一種集成式多功能微納樣品制備裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種集成式多功能微納樣品制備裝置，包括反應(yīng)釜，反應(yīng)釜由釜體、釜蓋和夾套組成；釜蓋上設(shè)有若干個(gè)接口；釜體底部設(shè)有下料口；夾套是一個(gè)套在釜體外的密封空間容器；本裝置是以反應(yīng)釜為核心，輔以溫控、攪拌、超聲、真空控制、減壓蒸餾、惰性氣體保護(hù)、超濾提純濃縮等諸多功能于一體的集成式微納制樣裝置，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)物料的各種處理。本發(fā)明的裝置克服了現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)室乳化方法中存在的無法連續(xù)操作、影響因素難以控制、產(chǎn)量少、得率低等缺陷，可根據(jù)需要智能化設(shè)定參數(shù)，實(shí)現(xiàn)連續(xù)乳化，并可對(duì)乳化后的乳液進(jìn)行針對(duì)性的除雜和濃縮等，最終得到符合要求的終樣品如納米粒、脂質(zhì)體和膠束等。
【專利說明】一種集成式多功能微納樣品制備裝置
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種微納樣品的制備裝置，具體地說，涉及一種多功能微納樣品制備裝置。
【背景技術(shù)】
[0003]納米技術(shù)在疾病診斷、治療和預(yù)防等方面已經(jīng)顯示出極大的優(yōu)勢(shì)，其中納米藥物方面的相關(guān)研究已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向之一。和傳統(tǒng)分子藥物相比，納米藥物的最大優(yōu)點(diǎn)在于:(I)利用納米顆粒的小尺寸效應(yīng)，藥物容易進(jìn)入細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)聞療效；(2)納米藥物的比表面積較大，可鏈接或載帶的功能基團(tuán)或活性中心多，更有利于實(shí)現(xiàn)治療與療效跟蹤同步化；(3)納米載藥材料的性能優(yōu)越，便于生物降解或吸收；(4)納米結(jié)構(gòu)特性(如多孔、中空、多層等)，易于藥物緩釋控制等。因此，將藥物制成納米級(jí)可突破傳統(tǒng)藥物的缺陷，顯示出良好的應(yīng)用前景，國內(nèi)外對(duì)納米藥物的研究也開展得如火如荼。
[0004]目前納米藥物的研究主要集中在納米藥物載體的開發(fā)和對(duì)藥物進(jìn)行納米改性兩大方面。作為納米藥物的研究方向之一，納米藥物載體主要研究新型載體材料對(duì)藥物的包載，即將藥物分子包裹在納米載體之中或吸附在其表面，通過靶向分子與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，在細(xì)胞攝取作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)安全有效的靶向藥物輸送和基因治療，利用納米藥物載體本身所具有的靶向性、緩控釋、提高難溶性藥物的溶解率和吸收率等優(yōu)點(diǎn)，改善藥物性質(zhì)，提高藥物療效和降低毒副作用。正因?yàn)榧{米藥物載體所具備的這些優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外已有載藥納米粒研發(fā)成功并上市銷售，且取得了很好的臨床效果，但國內(nèi)外尚沒有建立完善的納米藥物的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，使得納米醫(yī)藥在開發(fā)的過程中仍面臨著許多問題。尤其在載藥納米粒的規(guī)?；苽浞矫妫瑖鴥?nèi)相關(guān)樣品的制備方法仍然停留在實(shí)驗(yàn)室制備的階段，難以實(shí)現(xiàn)有效的、穩(wěn)定的放大生產(chǎn)。制備載藥納米粒較常用的方法是溶劑揮發(fā)法，是將聚合物載體溶解在有機(jī)溶劑中，再將藥物溶解或分散在聚合物載體的有機(jī)溶劑中作為油相；以含有表面活性劑的溶液作為水相，將油相注入水相，經(jīng)高壓乳勻或超聲后形成穩(wěn)定的水包油(Ο/ff)型乳液。隨后連續(xù)攪拌，并在一定溫度和壓力條件下?lián)]發(fā)去除有機(jī)溶劑，得0/W納米混懸液，將納米混懸液進(jìn)行離心，多次水洗去除表面活性劑之后濃縮，得不含有機(jī)溶劑和表面活性劑的納米混懸液。從上述制備過程可以看出，在經(jīng)過水-油兩相的混合、攪拌、超聲、乳化、減壓蒸餾、離心、水洗、濃縮等諸多步驟之后，才能得到納米粒。而在現(xiàn)有條件下，每步操作之間都需使用不同的儀器單獨(dú)進(jìn)行，操作均需人工控制，使得每步操作之間都存在樣品損失，誤差較大，且制備效率低下，耗時(shí)較長。
[0005]中國專利200310115295.9提供了一種乳劑制備裝置，該裝置具有攪拌機(jī)、真空泵、主副反應(yīng)釜、循環(huán)加熱裝置、自動(dòng)送料裝置及循環(huán)供水處理裝置；主反應(yīng)釜主要進(jìn)行攪拌，副反應(yīng)釜?jiǎng)t進(jìn)行超聲，主反應(yīng)釜內(nèi)攪拌后的物料輸送至副反應(yīng)釜繼續(xù)超聲乳化。該裝置主要制備乳劑，攪拌與超聲分開進(jìn)行，無法同步完成，且無法實(shí)現(xiàn)真空或惰性氣體保護(hù)、減壓蒸餾去除有機(jī)溶劑以及提純分離、超濾、濃縮等功能，難以制備出粒徑單一可控的載藥納米粒。而本專利設(shè)計(jì)出一種多功能智能可控的集成式微納制樣裝置。該裝置集成了溫控、攪拌、超聲、真空控制、減壓蒸餾、惰性氣體保護(hù)、超濾提純濃縮等諸多功能，相應(yīng)的各模塊均可數(shù)字控制，使得物料按照規(guī)定程序進(jìn)行反應(yīng)或乳化，過程連續(xù)，產(chǎn)率高，損失小，可以提高納米微粒的制備和分離效率，其不僅可用于制備步驟相對(duì)復(fù)雜的載藥納米粒和脂質(zhì)體等藥物新劑型，還可制備載藥微球、微/納米乳或無機(jī)/有機(jī)微納米顆粒等，可廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、日用化工、農(nóng)業(yè)等行業(yè)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種多功能微納樣品制備裝置。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種多功能微納樣品制備裝置，包括反應(yīng)釜，反應(yīng)釜由釜體、釜蓋和夾套組成；釜蓋上設(shè)有若干個(gè)接口 ；釜體底部設(shè)有下料口 ；夾套是一個(gè)套在釜體外的密封空間容器；
釜體外設(shè)有進(jìn)樣系統(tǒng)，進(jìn)樣系統(tǒng)包括多通道進(jìn)樣口、蠕動(dòng)泵和進(jìn)樣瓶，多通道進(jìn)樣口設(shè)于釜蓋上，多通道進(jìn)樣口通過軟管與蠕動(dòng)泵連接，蠕動(dòng)泵再連接進(jìn)樣瓶；
釜蓋上設(shè)有攪拌器，所述攪拌器的攪拌槳通過釜蓋的接口插入反應(yīng)釜的釜體內(nèi)對(duì)物料進(jìn)行攪拌作用；
釜蓋上設(shè)有超聲波破碎儀，所述超聲波破碎儀包括探頭和超聲主機(jī)，探頭通過釜蓋的接口插入反應(yīng)釜的釜體內(nèi)對(duì)物料進(jìn)行超聲處理，超聲主機(jī)設(shè)于釜體外，對(duì)探頭進(jìn)行控制；
釜體外設(shè)有溫度控制器，溫度控制器設(shè)有外接溫度探頭和內(nèi)置感應(yīng)探頭，外接溫度探頭通過釜蓋的接口插入釜體探測(cè)物料溫度；內(nèi)置感應(yīng)探頭連接夾套，用于探測(cè)夾套內(nèi)的硅油溫度；
釜體外設(shè)有循環(huán)水冷凝回流裝置，所述循環(huán)水冷凝回流裝置包括蛇形冷凝柱與冷凝器，蛇形冷凝柱底部插入釜蓋的接口處，與反應(yīng)釜相連；冷凝器用于控制蛇形冷凝柱內(nèi)的冷凝液溫度；
釜體外設(shè)有溶劑回收系統(tǒng)，溶劑回收系統(tǒng)包括真空管和溶劑回收瓶，溶劑回收瓶通過真空管連接蛇形冷凝柱；
釜體外設(shè)有真空控制泵，真空控制泵與反應(yīng)釜連接；
釜體外設(shè)有超濾系統(tǒng)，超濾系統(tǒng)連接反應(yīng)釜的下料口。
[0008]在上述多功能微納樣品制備裝置中，夾套的作用是為反應(yīng)的操作溫度提供保障，釜蓋配有5個(gè)接口，可作為各裝備對(duì)釜內(nèi)物料進(jìn)行處理的連接通道。5個(gè)接口均為法蘭接口，帶快放夾，帶凹槽和O型密封圈密封，各接口均配有堵頭，可根據(jù)實(shí)際需要連接配件或堵上接口。
[0009]反應(yīng)釜為雙層夾套玻璃反應(yīng)釜，可容納的最大反應(yīng)體積為5L，可提供物料超聲、攪拌、回流、抽真空、蒸餾、惰性氣體保護(hù)等功能的場(chǎng)所。
[0010]上述多功能微納樣品制備裝置，乳化初期釜內(nèi)溫度為(T10°C，在抽真空揮發(fā)溶劑時(shí)溫度為2(T50°C，真空度為5(T800mbar。
[0011]釜蓋上的多通道進(jìn)樣口可以進(jìn)行多通道進(jìn)樣，進(jìn)樣由蠕動(dòng)泵進(jìn)行控制。所述真空控制泵為一個(gè)可控制真空的進(jìn)氣口的真空膈膜泵。所述蛇形冷凝柱可冷凝從反應(yīng)釜內(nèi)蒸餾的溶劑氣體。所述溶劑回收系統(tǒng)可回收被冷凝柱液化的溶劑氣體。所述超濾系統(tǒng)可以濃縮、洗濾(脫鹽及緩沖液置換)以及利用尺寸大小分離樣品；
上述的反應(yīng)釜釜體各連接處采用螺紋加磨口的雙級(jí)密封，可實(shí)現(xiàn)較高的真空度；背面采用兩根不銹鋼管與溫控系統(tǒng)相連，可分別注入和釋放夾套內(nèi)的硅油。
[0012]上述的進(jìn)樣系統(tǒng)為蠕動(dòng)泵進(jìn)樣，蠕動(dòng)泵的流量為(T50ml/min，蠕動(dòng)泵的軟管可與反應(yīng)釜提供的多通道接口相連，最多可同時(shí)實(shí)現(xiàn)3種不同物料同時(shí)進(jìn)料。
[0013]上述攪拌器的攪拌漿為漿式攪拌漿，其攪拌速度為5(T2000rpm。
[0014]上述超聲破碎儀的處理體積為25(T5000ml ;超聲破碎儀的探頭斜插入反應(yīng)釜內(nèi)，與豎直的攪拌桿呈15?45°，相隔3?10cm。
[0015]上述的溫控系統(tǒng)既可控制反應(yīng)釜內(nèi)的物料溫度，也可控制夾套內(nèi)的硅油溫度，硅油型號(hào)可根據(jù)反應(yīng)所需的溫度進(jìn)行選擇，其可接受的溫度范圍在-4(T160°C。
[0016]上述的真空控制泵與冷凝柱和溶劑回收瓶的管路首尾相連，形成回路，當(dāng)密閉反應(yīng)釜釜蓋的全部接口后，可使用真空控制泵控制反應(yīng)釜內(nèi)的真空度。
[0017]上述循環(huán)水冷凝回流裝置與溫度控制器和真空控制泵等均連通，使各功能有機(jī)銜接；冷凝柱共有5個(gè)接口，其中頂部2個(gè)接口，下部有3個(gè)接口，頂部2個(gè)接口用真空管分別與溶劑回收瓶和真空控制泵相連，冷凝柱下部的3個(gè)接口從高到低依次是:進(jìn)水口、真空控制泵接口和溶劑回收口 ；其中進(jìn)水口以軟管與冷凝器相連，冷凝液可通過軟管進(jìn)入冷凝柱，冷凝器控制冷凝液的溫度達(dá)到冷凝作用，真空控制泵接口以軟管與真空控制泵相連，溶劑回收口則用聚四氟乙烯管與溶劑回收瓶相連，回收從反應(yīng)釜內(nèi)蒸餾出的氣體。
[0018]上述的超濾系統(tǒng)與反應(yīng)釜底部的出料口相連，超濾系統(tǒng)的主要配件為蠕動(dòng)泵、壓力泵和膜包等，在超濾系統(tǒng)的壓力泵控制下，樣品采用切向流過濾的方式通過不同分子量的膜包，對(duì)制好的初級(jí)品進(jìn)行濃縮和除雜，樣品的處理體積為50(T5000ml，濃縮后的樣品體積為 I (Tl 00ml。
[0019]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
本發(fā)明的裝置是以反應(yīng)釜為核心，輔以溫控、攪拌、超聲、真空控制、減壓蒸餾、惰性氣體保護(hù)、超濾提純濃縮等諸多功能于一體的集成式微納制樣裝置，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)物料的各種處理。本發(fā)明的裝置克服了現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)室乳化方法中存在的無法連續(xù)操作、影響因素難以控制、產(chǎn)量少、得率低等缺陷，可根據(jù)需要智能化設(shè)定參數(shù)，實(shí)現(xiàn)連續(xù)乳化，并可對(duì)乳化后的乳液進(jìn)行針對(duì)性的除雜和濃縮等，最終得到符合要求的終樣品如納米粒、脂質(zhì)體和膠束等。
[0020]本裝置結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，智能可控，節(jié)能省時(shí)，能極大的提高制備效率，不僅可用于制備載藥納米粒，還可廣泛的應(yīng)用于制備各種微納樣品。
[0021]
【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]圖1為多功能微納樣品制備裝置的結(jié)構(gòu)示意圖；
圖2為多功能微納樣品制備裝置的反應(yīng)釜的結(jié)構(gòu)示意圖；
圖3為多功能微納樣品制備裝置制備的聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)微球的粒徑分布圖； 圖4為多功能微納樣品制備裝置制備的PLGA納米粒的粒徑分布圖。【具體實(shí)施方式】
[0023]以下根據(jù)附圖對(duì)本發(fā)明所述的多功能集成式微納制樣裝置進(jìn)行進(jìn)一步的說明。
[0024]如圖1和2所示，一種多功能微納樣品制備裝置，包括反應(yīng)釜1，反應(yīng)釜I由釜體
11、釜蓋12和夾套13組成；釜蓋12上設(shè)有若干個(gè)接口 ；釜體11底部設(shè)有下料口 14 ;夾套13是一個(gè)套在釜體11外的密封空間容器；釜體11外設(shè)有進(jìn)樣系統(tǒng)2，進(jìn)樣系統(tǒng)包括多通道進(jìn)樣口 21、蠕動(dòng)泵22和進(jìn)樣瓶23，多通道進(jìn)樣口 21設(shè)于釜蓋12上，多通道進(jìn)樣口 21通過軟管與蠕動(dòng)泵22連接，蠕動(dòng)泵22再連接進(jìn)樣瓶23 ;釜蓋12上設(shè)有攪拌器3，所述攪拌器3的攪拌槳31通過釜蓋12的接口插入反應(yīng)釜的釜體11內(nèi)對(duì)物料進(jìn)行攪拌作用；釜蓋12上設(shè)有超聲波破碎儀4，所述超聲波破碎儀4包括探頭41和超聲主機(jī)42，探頭41通過釜蓋12的接口插入反應(yīng)釜的釜體11內(nèi)對(duì)物料進(jìn)行超聲處理，超聲主機(jī)42設(shè)于釜體11外，對(duì)探頭41進(jìn)行控制；釜體11外設(shè)有溫度控制器5，溫度控制器5設(shè)有外接溫度探頭51和內(nèi)置感應(yīng)探頭52，外接溫度探頭51通過釜蓋12的接口插入釜體探測(cè)物料溫度；內(nèi)置感應(yīng)探頭52連接夾套13，用于探測(cè)夾套13內(nèi)的硅油溫度；釜體11外設(shè)有循環(huán)水冷凝回流裝置6，所述循環(huán)水冷凝回流裝置6包括蛇形冷凝柱61與冷凝器62，蛇形冷凝柱61底部插入釜蓋12的接口處，與反應(yīng)釜相連；冷凝器62用于控制蛇形冷凝柱61內(nèi)的冷凝液溫度；釜體11外設(shè)有溶劑回收系統(tǒng)7，溶劑回收系統(tǒng)7包括真空管71和溶劑回收瓶72，溶劑回收瓶72通過真空管71連接蛇形冷凝柱61 ;釜體11外設(shè)有真空控制泵8，真空控制泵8與反應(yīng)釜I連接；釜體11外設(shè)有超濾系統(tǒng)9，超濾系統(tǒng)9連接反應(yīng)釜I的下料口 14。
[0025]實(shí)施例1:制備納米混懸液
反應(yīng)釜I是物料反應(yīng)的場(chǎng)所，物料可為油相和水相，水相為含有表面活性劑的溶液，油相為溶有聚合物載體和藥物的有機(jī)相。使用時(shí)，通過釜體I的接口加入大量的水相，水量沒過外接溫度探頭51和超聲探頭41。隨后打開溫度控制器5，當(dāng)程序溫度達(dá)到預(yù)設(shè)點(diǎn)后，打開攪拌器3攪拌物料，另外使用蠕動(dòng)泵22向釜內(nèi)滴加油相，滴加的同時(shí)打開超聲破碎儀4的主機(jī)42對(duì)物料進(jìn)行乳化，得初級(jí)藥物納米乳；再次調(diào)節(jié)溫度控制器5的溫度，并打開循環(huán)水冷凝回流裝置6，使得冷凝液充滿蛇形冷凝柱61，待反應(yīng)釜I內(nèi)溫度和冷凝器溫度均達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后，打開真空控制泵8，逐漸抽真空，攪拌揮發(fā)去除初級(jí)納米乳液中的有機(jī)溶劑，使得乳滴固化成納米粒，揮發(fā)的有機(jī)溶劑收集至溶劑回收瓶72內(nèi)，此時(shí)反應(yīng)釜I內(nèi)的得到液體為納米藥物混懸液；調(diào)節(jié)真空控制泵8至大氣壓，擰松反應(yīng)釜I的下料口 14，使得納米藥物混懸液流至超濾系統(tǒng)9內(nèi)，去除樣品中的表面活性劑，且可將樣品體積濃縮至l(Tl00ml，最終得到納米藥物混懸液。
[0026]在以上加工過程中，超聲探頭的振幅在15?40%之間，攪拌器的攪拌速度在乳化初期為50rpm，釜內(nèi)溫度為0°C;在抽真空揮發(fā)溶劑時(shí)的攪拌速度為200rpm，溫度為20°C，揮發(fā)時(shí)間為2小時(shí)，真空度為60mbar，樣品濃縮后的體積為10ml。
[0027]在制備納米混懸液時(shí)，反應(yīng)釜I的釜蓋12上設(shè)置了 5個(gè)接口，分別對(duì)應(yīng)不同的功能配置。制備納米乳時(shí)，夾套13內(nèi)的硅油為物料提供溫度保障，夾套13與溫度控制器5相連，外接溫度探頭51與溫度控制器5也相連，從而使得物料的環(huán)境溫度與物料本身的溫度都可被溫度控制器5實(shí)時(shí)監(jiān)控；釜蓋12的另一個(gè)接口為多通道進(jìn)樣口 11，與蠕動(dòng)泵22的軟管相連，可控制進(jìn)樣速度和進(jìn)樣時(shí)間；攪拌器3置于反應(yīng)釜I正中攪拌乳液；超聲探頭41斜插入釜中，傾斜角度為15°?45°，使得納米乳制備時(shí)，攪拌和超聲得以同步進(jìn)行，進(jìn)而得到初級(jí)納米乳；得到初級(jí)納米乳之后需要去除乳液中的有機(jī)溶劑，設(shè)置溫度控制器5調(diào)節(jié)物料溫度，并打開循環(huán)水冷凝回流裝置6設(shè)置蛇形冷凝柱61的冷凝液溫度，冷凝器62與蛇形冷凝柱61以軟管相連，蛇形冷凝柱61豎直插入反應(yīng)釜I中，冷凝液則由循環(huán)水冷凝回流裝置6通過軟管注入蛇形冷凝柱61中，去除初級(jí)納米乳中有機(jī)溶劑的方式為減壓蒸餾，反應(yīng)釜I的真空度由真空控制泵8控制，封上反應(yīng)釜蓋12后，打開真空控制泵8即可抽出反應(yīng)釜I內(nèi)的空氣，有機(jī)溶劑得以揮發(fā)，有機(jī)溶劑揮發(fā)后，載藥的聚合物載體固化，納米乳滴固化得到納米粒，初級(jí)納米乳形成納米混懸液。隨后對(duì)得到的納米混懸液進(jìn)行除雜和濃縮，調(diào)節(jié)真空控制泵8至正常大氣壓，打開下料口 14，納米混懸液則流至超濾系統(tǒng)9，在超濾系統(tǒng)9的壓力泵控制下，載藥納米混懸液流經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的膜包時(shí)，納米粒被截留，而表面活性劑以及未被聚合物載體包封的藥物分子則被去除，反復(fù)多次操作后，得到的終樣品為載藥高分子納米粒的混懸液。整個(gè)載藥納米粒的制備過程從乳化到最后的濃縮，步驟連貫，損失少，大大提高了制樣效率，解決了常規(guī)方法制備納米粒所存在的操作無法連續(xù)，產(chǎn)率低下，耗時(shí)長，雜質(zhì)多等諸多不足。
[0028]實(shí)施例2:制備脂質(zhì)體
在制備脂質(zhì)體時(shí)，反應(yīng)釜I是物料反應(yīng)的場(chǎng)所，物料可為油相和水相，水相為溶有藥物的水溶液，油相為溶有磷脂與膽固醇等類脂的乙醇液。首先通過釜體I的接口加入大量的水相，加入的體積應(yīng)沒過外接溫度探頭51和超聲探頭41。隨后打開溫度控制器5，當(dāng)程序溫度達(dá)到預(yù)設(shè)點(diǎn)后，打開攪拌器3攪拌物料，另外使用蠕動(dòng)泵22向釜內(nèi)滴加油相，變攪拌邊滴加，滴加完畢后打開超聲破碎儀的主機(jī)42對(duì)物料進(jìn)行超聲，得脂質(zhì)體的初級(jí)樣品；再次調(diào)節(jié)溫度控制器5的溫度，并打開循環(huán)水冷凝回流裝置6，使得冷凝液充滿蛇形冷凝柱61，待反應(yīng)釜I內(nèi)溫度和冷凝器溫度均達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后，打開真空控制泵8，逐漸抽真空，攪拌揮發(fā)去除脂質(zhì)體的有機(jī)溶劑，揮發(fā)的有機(jī)溶劑收集至溶劑回收瓶72內(nèi)，此時(shí)反應(yīng)釜I內(nèi)的得到液體為脂質(zhì)體；調(diào)節(jié)真空控制泵8至大氣壓，擰松反應(yīng)釜I的下料口 14，使得脂質(zhì)體流至超濾系統(tǒng)9內(nèi)，且可將樣品體積濃縮至l(Tl00ml，最終得到純化后的脂質(zhì)體。
[0029]在以上加工過程中，超聲探頭的振幅在15?40%之間，攪拌器的攪拌速度在乳化初期為200rpm，釜內(nèi)溫度為10°C;在抽真空揮發(fā)溶劑時(shí)的攪拌速度為600rpm，溫度為30°C，揮發(fā)時(shí)間為3小時(shí)，真空度為lOOmbar，樣品濃縮后的體積為50ml。
[0030]根據(jù)圖示I可以看出，在制備脂質(zhì)體時(shí)，反應(yīng)釜I的釜蓋12上設(shè)置了 5個(gè)接口，分別對(duì)應(yīng)不同的功能配置。制備脂質(zhì)體時(shí)，夾套13內(nèi)的硅油為物料提供溫度保障，夾套13與溫度控制器5相連，外接溫度探頭51與溫度控制器5也相連，從而使得物料的環(huán)境溫度與物料本身的溫度都可被溫度控制器5實(shí)時(shí)監(jiān)控；釜蓋12的另一個(gè)接口為多通道進(jìn)樣接口 11，與蠕動(dòng)泵22的軟管相連，可控制進(jìn)樣速度和進(jìn)樣時(shí)間；攪拌器3置于釜蓋12正中攪拌乳液；超聲探頭41斜插入釜中，傾斜角度為15°?45°，使得脂質(zhì)體制備時(shí)，攪拌和超聲得以同步進(jìn)行，進(jìn)而得到脂質(zhì)體；得到脂質(zhì)體之后需要去除乳液中的有機(jī)溶劑，此時(shí)設(shè)置溫度控制器5調(diào)節(jié)物料溫度，并打開循環(huán)水冷凝回流裝置6設(shè)置蛇形冷凝柱內(nèi)61的冷凝液溫度，蛇形冷凝柱61豎直插入反應(yīng)釜I中，冷凝液則由循環(huán)水冷凝回流裝置6通過軟管注入蛇形冷凝柱61中；去除脂質(zhì)體中有機(jī)溶劑的方式為減壓蒸餾，反應(yīng)釜I的真空度由真空控制泵8控制，封上反應(yīng)釜蓋12后，打開真空控制泵8即可抽出反應(yīng)釜I內(nèi)的空氣，有機(jī)溶劑得以揮發(fā)，有機(jī)溶劑揮發(fā)后，得到不含乙醇的脂質(zhì)體。隨后對(duì)得到的納米混懸液進(jìn)行除雜和濃縮，調(diào)節(jié)真空控制泵8至正常大氣壓，打開下料口 14，脂質(zhì)體則流至超濾系統(tǒng)9，在超濾系統(tǒng)9的壓力泵控制下，載藥脂質(zhì)體流經(jīng)膜包時(shí)，脂質(zhì)體被截留，而脂質(zhì)體中未被磷脂包載的游離藥物分子則被去除，得到的終樣品為純化后的載藥脂質(zhì)體。整個(gè)載藥脂質(zhì)體的制備過程從乳化到最后的濃縮，步驟連貫，損失少，大大提高了制樣效率，解決了常規(guī)方法制備脂質(zhì)體所存在的操作無法連續(xù)，產(chǎn)率低下，耗時(shí)長等諸多不足。
[0031]
實(shí)施例3:制備PLGA微球
取1500ml 0.8%的PVA溶液，注入反應(yīng)釜I內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度控制器5的溫度至4°C，打開攪拌器3，待溫度降至4°C后，使用蠕動(dòng)泵22滴加油相至反應(yīng)釜I內(nèi)，蠕動(dòng)泵22的流速為65rpm,油相為40ml含800mg PLGA的二氯甲烷。滴加油相時(shí)，需邊攪拌邊超聲，攪拌速度為150rpm，超聲振幅為15%，超聲時(shí)間2min，超10s，停10s。超聲完畢后，樣品也滴加完畢，形成0/W乳液。隨后調(diào)節(jié)溫度控制器5的溫度至35°C，調(diào)節(jié)循環(huán)水冷凝回流裝置6的溫度至4°C，待反應(yīng)釜I內(nèi)物料溫度與冷凝柱61中冷凝液的溫度均達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后，調(diào)節(jié)攪拌速度至IOOrpm,封上反應(yīng)爸I,打開真空控制泵8抽真空,漸漸降低真空度至300mbar,減壓蒸懼3h去除二氯甲烷，乳滴固化成球，反應(yīng)釜I內(nèi)物料形成PLGA微球混懸液。再次調(diào)節(jié)真空控制泵8，使反應(yīng)釜I內(nèi)壓強(qiáng)恢復(fù)至大氣壓，打開下料口 14，PLGA微球混懸流至超濾系統(tǒng)9，在超濾系統(tǒng)9內(nèi)的壓力泵作用下，PLGA微球混懸液經(jīng)過膜包，PLGA微球被截留，PVA和未被PLGA包載的小分子藥物則被去除，得到約50ml PLGA微球混懸液，對(duì)得到的微球進(jìn)行粒徑檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的多功能集成式微鈉樣品制備裝置制備的PLGA微球的平均粒徑為1014nm (如圖3)。整個(gè)載藥微球的制備過程從乳化到最后的濃縮，步驟連貫，損失少，大大提高了制樣效率，解決了常規(guī)方法制備微球所存在的操作無法連續(xù)，產(chǎn)率低下，耗時(shí)長，雜質(zhì)多等諸多不足。
[0032]實(shí)施例4:制備PLGA納米粒
取1500ml 0.8%的PVA溶液，注入反應(yīng)釜I內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度控制器5的溫度至4°C，打開攪拌器3，待溫度降至4°C后，使用蠕動(dòng)泵22滴加油相至反應(yīng)釜I內(nèi)，蠕動(dòng)泵22的流速為50rpm,油相為40ml含800mg PLGA的二氯甲烷。滴加油相時(shí)，需邊攪拌邊超聲，攪拌速度為300rpm，超聲振幅為38%，超聲時(shí)間5min，超10s，停10s。超聲完畢后，樣品也滴加完畢，形成0/W乳液。隨后調(diào)節(jié)溫度控制器5的溫度至35°C，調(diào)節(jié)循環(huán)水冷凝回流裝置6的溫度至4°C，待反應(yīng)釜I內(nèi)物料溫度與冷凝柱61中冷凝液的溫度均達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后，調(diào)節(jié)攪拌速度至400rpm,封上反應(yīng)爸I,打開真空控制泵8抽真空,漸漸降低真空度至300mbar,減壓蒸懼3h去除二氯甲烷，乳滴固化成球，反應(yīng)釜I內(nèi)物料形成PLGA納米混懸液。再次調(diào)節(jié)真空控制泵8，使反應(yīng)釜I內(nèi)壓強(qiáng)恢復(fù)至大氣壓，打開下料口 14，PLGA納米混懸流至超濾系統(tǒng)9，在超濾系統(tǒng)9內(nèi)的壓力泵作用下，PLGA納米混懸液經(jīng)過膜包，PLGA納米粒被截留，PVA和未被PLGA包載的小分子藥物則被去除，得到約50ml PLGA納米混懸液，對(duì)得到的納米粒進(jìn)行粒徑檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的多功能集成式微鈉樣品制備裝置制備的PLGA納米粒的平均粒徑為345.Snm (如圖4)。整個(gè)載藥納米粒的制備過程從乳化到最后的濃縮，步驟連貫，損失少，大大提高了制樣效率，解決了常規(guī)方法制備納米粒所存在的操作無法連續(xù)，產(chǎn)率低下，耗時(shí)長，雜質(zhì)多等諸多不足。
【權(quán)利要求】
1.一種多功能微納樣品制備裝置，其特征在于包括反應(yīng)釜，反應(yīng) 釜由釜體、釜蓋和夾套組成；釜蓋上設(shè)有若干個(gè)接口 ；釜體底部設(shè)有下料口 ；夾套是一個(gè)套在釜體外的密封空間容器； 釜體外設(shè)有進(jìn)樣系統(tǒng)，進(jìn)樣系統(tǒng)包括多通道進(jìn)樣口、蠕動(dòng)泵和進(jìn)樣瓶，多通道進(jìn)樣口設(shè)于釜蓋上，多通道進(jìn)樣口通過軟管與蠕動(dòng)泵連接，蠕動(dòng)泵再連接進(jìn)樣瓶； 釜蓋上設(shè)有攪拌器，所述攪拌器的攪拌槳通過釜蓋的接口插入反應(yīng)釜的釜體內(nèi)對(duì)物料進(jìn)行攪拌作用； 釜蓋上設(shè)有超聲波破碎儀，所述超聲波破碎儀包括探頭和超聲主機(jī)，探頭通過釜蓋的接口插入反應(yīng)釜的釜體內(nèi)對(duì)物料進(jìn)行超聲處理，超聲主機(jī)設(shè)于釜體外，對(duì)探頭進(jìn)行控制； 釜體外設(shè)有溫度控制器，溫度控制器設(shè)有外接溫度探頭和內(nèi)置感應(yīng)探頭，外接溫度探頭通過釜蓋的接口插入釜體探測(cè)物料溫度；內(nèi)置感應(yīng)探頭連接夾套，用于探測(cè)夾套內(nèi)的硅油溫度； 釜體外設(shè)有循環(huán)水冷凝回流裝置，所述循環(huán)水冷凝回流裝置包括蛇形冷凝柱與冷凝器，蛇形冷凝柱底部插入釜蓋的接口處，與反應(yīng)釜相連；冷凝器用于控制蛇形冷凝柱內(nèi)的冷凝液溫度； 釜體外設(shè)有溶劑回收系統(tǒng)，溶劑回收系統(tǒng)包括真空管和溶劑回收瓶，溶劑回收瓶通過真空管連接蛇形冷凝柱； 釜體外設(shè)有真空控制泵，真空控制泵與反應(yīng)釜連接； 釜體外設(shè)有超濾系統(tǒng)，超濾系統(tǒng)連接反應(yīng)釜的下料口。
2.如權(quán)利要求1所述的多功能微納樣品制備裝置，其特征在于，所述釜蓋上設(shè)有五個(gè)接口，均為法蘭接口。
3.如權(quán)利要求1所述的多功能微納樣品制備裝置，其特征在于，所述蠕動(dòng)泵的流量為(T50ml/min ;攪拌器的攪拌衆(zhòng)為衆(zhòng)式攪拌衆(zhòng),其攪拌速度為5(T2000rpm。
4.如權(quán)利要求1所述的多功能微納樣品制備裝置，其特征在于，所述超聲破碎儀的處理體積為25(T5000ml ;超聲破碎儀的探頭斜插入反應(yīng)釜內(nèi)，與豎直的攪拌桿呈15?45°，相隔3?10cm。
5.如權(quán)利要求1所述的多功能微納樣品制備裝置，其特征在于，所述真空控制泵與冷凝柱和溶劑回收瓶的管路首尾相連，形成回路。
6.如權(quán)利要求1所述的多功能微納樣品制備裝置，其特征在于，所述循環(huán)水冷凝回流裝置與溫度控制器和真空控制泵連通；冷凝柱共有5個(gè)接口，其中頂部2個(gè)接口，下部有3個(gè)接口，頂部2個(gè)接口用真空管分別與溶劑回收瓶和真空控制泵相連，冷凝柱下部的3個(gè)接口從高到低依次是:進(jìn)水口、真空控制泵接口和溶劑回收口 ；其中進(jìn)水口以軟管與冷凝器相連，冷凝液可通過軟管進(jìn)入冷凝柱，冷凝器控制冷凝液的溫度達(dá)到冷凝作用，真空控制泵接口以軟管與真空控制泵相連，溶劑回收口則用聚四氟乙烯管與溶劑回收瓶相連，回收從反應(yīng)爸內(nèi)蒸懼出的氣體。
7.如權(quán)利要求1所述的多功能微納樣品制備裝置，其特征在于，乳化初期釜內(nèi)溫度為(TlO°C，在抽真空揮發(fā)溶劑時(shí)溫度為2(T50°C，真空度為5(T800mbar。
【文檔編號(hào)】G01N1/28GK103528870SQ201310540178
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月5日
【發(fā)明者】蔣慶, 劉杰, 羅新根, 舒雅俊, 楊哲 申請(qǐng)人:中山大學(xué)