專(zhuān)利名稱(chēng)：貝伐單抗組合療法用于治療胰腺癌的血漿生物標(biāo)志物的制作方法
貝伐單抗組合療法用于治療胰腺癌的血漿生物標(biāo)志物本發(fā)明提供通過(guò)將貝伐單抗(bevacizumab) ( Avastin )添加至化療方案,用于
改進(jìn)患有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的化療方案的治療效果的方法，其通過(guò)相對(duì)于診斷有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的對(duì)照水平，測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平，特別是血漿表達(dá)水平來(lái)進(jìn)行。特別是，本發(fā)明提供改進(jìn)治療效果的方法，其中治療效果為患者的總體存活和/或無(wú)進(jìn)展存活。本發(fā)明進(jìn)一歩提供用于評(píng)估患者對(duì)與化療方案組合的貝伐單抗(Avastin )的敏感性或響應(yīng)性的方法，其通過(guò)相對(duì)于診斷有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中的對(duì)照水平，測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平，特別是血漿表達(dá)水平來(lái)進(jìn)行。因而，本發(fā)明涉及鑒定和選擇胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌中與對(duì)與化療方案，諸如吉西他濱(gemcitabine)-厄洛替尼(erlotinib) (GE)療法組合的血管發(fā)生抑制劑,例如貝伐單抗(Avastin )的敏感性或響應(yīng)性有關(guān)的生物標(biāo)志物。在這方面，本發(fā)明涉及相對(duì)于診斷有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中建立的對(duì)照，VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的血漿特異性表達(dá)概況用于鑒定對(duì)將血管發(fā)生抑制劑，例如貝伐單抗(Avastin )添加至標(biāo)準(zhǔn)化療敏感或響應(yīng)的患者的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過(guò)將血管發(fā)生抑制劑，例如貝伐單抗(Avastin )添加至標(biāo)準(zhǔn)化療，例如吉西他濱-厄洛替尼(GE)療法，用于改進(jìn)患有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的治療效果，特別是總體存活和/或無(wú)進(jìn)展存活的方法，其通過(guò)相對(duì)于診斷有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中的對(duì)照，測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項(xiàng)或多項(xiàng)的血漿特異性表達(dá)水平來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)ー步提供用于鑒定
依照本發(fā)明的方法確定和定義的對(duì)血管發(fā)生抑制劑，特別是貝伐單抗(Avastin )敏感或響應(yīng)的患者的試劑盒和組合物。血管發(fā)生是癌癥形成所必需的，不僅調(diào)節(jié)原發(fā)性腫瘤尺寸和生長(zhǎng)，而且影響侵入性和轉(zhuǎn)移性潛力。因而，作為定向抗癌療法的潛在靶，已經(jīng)調(diào)查了介導(dǎo)血管發(fā)生過(guò)程的機(jī)制。在血管發(fā)生調(diào)控劑研究的早期，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)傳導(dǎo)途徑優(yōu)先調(diào)節(jié)多種癌癥類(lèi)型中的血管發(fā)生活性。這種因子經(jīng)由VEGF受體2 (VEGFR-2)，即介導(dǎo)血管發(fā)生的主要VEGF信號(hào)傳導(dǎo)受體發(fā)信號(hào)。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種治療劑在多個(gè)點(diǎn)調(diào)控這種途徑。這些療法包括例如貝伐單抗、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)和瓦他拉尼(Vatalanib)0雖然血管發(fā)生抑制劑在臨床中的使用已經(jīng)顯示出成功，但是并非所有患者都響應(yīng)或未能完全響應(yīng)血管發(fā)生抑制劑療法。不知道此類(lèi)不完全響應(yīng)背后的機(jī)制。因此，越來(lái)越需要鑒定對(duì)抗血管發(fā)生癌癥療法敏感或響應(yīng)的患者亞組。雖然知道多種血管發(fā)生抑制劑，但是最突出的血管發(fā)生抑制劑是貝伐單抗(Avastin )。貝伐單抗是ー種特異性結(jié)合并阻斷VEGF (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)的生物學(xué)效應(yīng)的重組人源化單克隆IgGl抗體。VEGF是腫瘤血管發(fā)生(腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移(即腫瘤擴(kuò)散至身體其它部分)所需要的ー個(gè)必要過(guò)程)的ー種關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)物。Avastin 在歐洲批準(zhǔn)用于治療晚期階段的四類(lèi)常見(jiàn)癌癥:結(jié)腸直腸癌，乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和腎癌，它們每年總共引起超過(guò)250萬(wàn)例死亡。在美國(guó)，Avastin 是第一種得到FDA批準(zhǔn)的抗血管發(fā)生療法，而且它現(xiàn)在批準(zhǔn)用于治療五類(lèi)腫瘤:結(jié)腸直腸癌，非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，腦(成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和腎(腎細(xì)胞癌)。至今已經(jīng)用Avastin治療超過(guò)50萬(wàn)患者,而且有超過(guò)450項(xiàng)臨床試驗(yàn)的一個(gè)綜合臨床程序項(xiàng)目正在調(diào)查Avastin在不同情況(例如晩期或早期疾病)中治療多種癌癥類(lèi)型(包括結(jié)腸直腸、乳腺、非小細(xì)胞肺、腦、胃、卵巣和前列腺)中的更多用途。重要的是，Avastin 已經(jīng)顯示出作為共同治療劑有希望，在與廣泛的化療和其它抗癌療法組合時(shí)展現(xiàn)功效。已經(jīng)發(fā)表了 III期研究，證明將貝伐單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療方案組合的有益效果(參見(jiàn)例如 Saltz 等，2008，J.Clin.0ncol.,26:2013-2019 ；Yang 等，2008，Clin.CancerRes.，14:5893-5899 ；Hurwitz 等，2004，N.Engl.J.Med.，350:2335_2342)。然而，正如在血管發(fā)生抑制劑的先前研究中，這些III期研究中的一些已經(jīng)顯示了一部分患者對(duì)將貝伐單抗(Avastin⑧)添加至他們的化療方案經(jīng)歷不完全響應(yīng)。因而，需要確定那些對(duì)包括血管發(fā)生抑制劑，特別是貝伐單抗(Avastin )的組合療法響應(yīng)或有可能響應(yīng)的患者的方法。如此，本發(fā)明下面的技術(shù)問(wèn)題是提供用于鑒定患有或傾向于患上胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌，可能受益于將血管發(fā)生抑制劑，特別是貝伐單抗(Avastin )添加至化療療法,例如吉西他濱-厄洛替尼(GE)療法的患者的方法和手段。該技術(shù)問(wèn)題通過(guò)提供權(quán)利要求書(shū)中表征的實(shí)施方案得到解決。因此，本發(fā)明提供ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至所述化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的化療方案的治療效果的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的化療方案的治療效果的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)患者樣品中測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA或VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA或VEGFR2的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA或VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA或VEGFR2的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA或VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA或VEGFR2的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA或VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA或VEGFR2的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA或PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA或PLGF的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA或PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA或PLGF的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA或PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA或PLGF的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，
其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA或PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA或PLGF的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明提供ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。 該胰腺癌可以是轉(zhuǎn)移性胰腺癌。因而，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。該胰腺癌可以是轉(zhuǎn)移性胰腺癌。因此，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明提供ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。
該胰腺癌可以是轉(zhuǎn)移性胰腺癌。因而，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。該胰腺癌可以是轉(zhuǎn)移性胰腺癌。本發(fā)明，因此，涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明提供ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA和VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA和VEGFR2的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。因而，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA和VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA和VEGFR2的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。因此，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA和VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA和VEGFR2的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA和VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA和VEGFR2的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明提供ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA和VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA和VEGFR2的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。因而，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA和VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA和VEGFR2的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。因此，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA和VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA和VEGFR2的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA和VEGFR2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA和VEGFR2的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明提供ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的組合對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。因而，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并
(c)對(duì)VEGFA和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。因此，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的組合對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。因而，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的總體存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明提供ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的組合對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。因而，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。因此，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)測(cè)定患者樣品中VEGFA和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(b)對(duì)VEGFA和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的組合對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。因而，本發(fā)明涉及ー種通過(guò)將貝伐單抗添加至化療方案，用于改進(jìn)患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的無(wú)進(jìn)展存活的方法，所述方法包括:(a)自所述患者獲得樣品；(b)測(cè)定VEGFA和PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并(c)對(duì)VEGFA和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭，其中該化療方案包含吉西他濱-厄洛替尼療法。
本發(fā)明提供ー種用于鑒定對(duì)將貝伐單抗治療添加至化療方案響應(yīng)或敏感的患者的體外方法，所述方法包括測(cè)定來(lái)自患者患有、懷疑患有或傾向于患上胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，由此VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于患有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌升高指示患者對(duì)將貝伐單抗添加至所述化療方案的敏感性。該化療方案可以包含吉西他濱-厄洛替尼療法。因而，本發(fā)明涉及ー種用于鑒定對(duì)將貝伐單抗治療添加至化療方案響應(yīng)或敏感的患者的體外方法，所述方法包括:(a)自患有、懷疑患有或傾向于患上胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者獲得樣品；并(b)測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；由此VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于患有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌升高指示患者對(duì)將貝伐單抗添加至所述化療方案的敏感性。該化療方案可以包含吉西他濱-厄洛替尼療法。本發(fā)明提供ー種用于鑒定對(duì)將貝伐單抗治療添加至化療方案響應(yīng)或敏感的患者的體外方法，所述方法包括測(cè)定來(lái)自患有、懷疑患有或傾向于患上轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，由此VEGFA和VEGFR2或VEGFA和PLGF或VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平相對(duì)于在患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照組合表達(dá)水平升高指示患者對(duì)將貝伐單抗添加至所述化療方案的敏感性。該化療方案可以包含吉西他濱-厄洛替尼療法。因而，本發(fā)明解決所鑒別的技術(shù)問(wèn)題，其在于令人驚訝地顯示了相對(duì)于在診斷有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照水平，給定患者中VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項(xiàng)或多項(xiàng)的血漿特異性表達(dá)水平與那些施用與化療方案組合的血管發(fā)生抑制劑的患者中的治療效果有關(guān)的。具體而言，令人驚訝地將VEGFA、VEGFR2和/或PLGF的蛋白質(zhì)表達(dá)水平中的變化鑒定為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者響應(yīng)將貝伐單抗(Avastin )添加至吉西他濱-厄洛替尼化療方案的總體存活和/或無(wú)進(jìn)展存活改善的標(biāo)志物/預(yù)測(cè)物。對(duì)將貝伐單抗(Avastin )添加至化療方案展現(xiàn)響應(yīng)或敏感性的患者鑒定為VEGFA、VEGFR2和PLGF中
ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平相對(duì)于自診斷有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者獲得的樣品中建立的對(duì)照表達(dá)水平升高。術(shù)語(yǔ)“標(biāo)志物”和“預(yù)測(cè)物”可互換使用，而且指VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平，如本文中描述的。本發(fā)明還涵蓋“標(biāo)志物”和“預(yù)測(cè)物”的用途，術(shù)語(yǔ)“標(biāo)志物”和“預(yù)測(cè)物”指VEGFA、VEGFR2和PLGF的血漿表達(dá)水平，即本發(fā)明還涵蓋VEGFA、VEGFR2和PLGF的血漿表達(dá)水平中任何兩項(xiàng)或更多項(xiàng)的組合的用途。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，“VEGFA”指血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白A，以SEQ ID N0:1例示，在圖 8 中顯示(Swiss Prot 登錄號(hào) P15692，Gene ID (NCBI):7422)。術(shù)語(yǔ)“VEGFA” 涵蓋具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的蛋白質(zhì)及其同源物和同等型。術(shù)語(yǔ)“VEGFA”還涵蓋VEGFA的已知的同等型，例如剪接同等型，例如VEGF111、VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF2tl6，及其變體、同源物和同等型，包括纖溶酶切割VEGF165生成的110個(gè)氨基酸的人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如記載于 Ferrara, Mol.Biol.Cell21:687 (2010) ；Leung 等，Science246:1306(1989);及Houck等Mol.Endocrin.5:1806 (1991)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，“VEGFAIgVEGF121和/或VEGF11(I。在本發(fā)明的ー個(gè)具體實(shí)施方案中，“VEGFA”指VEGFm。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)“VEGFA”還涵蓋與氨基酸序列SEQ ID NO:1，或與其變體和/或同源物的氨基酸序列，以及該序列的片段具有至少85%、至少90%或至少95%同源性的蛋白質(zhì)，前提是變體蛋白質(zhì)(包括同等型)、同源物蛋白質(zhì)和/或片段受到ー種或多種VEGFA特異性抗體識(shí)別，諸如抗體克隆3C5和26503，它們分別可得自Bender RELIATech和R&D Systems，和A4.6.1,如記載于 Kim 等，Growth Factors7 (1):53-64 (1992)。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，VEGF或VEGF-A的術(shù)語(yǔ)“同等型”(isoform)指剪接同等型和通過(guò)酶促切割(例如纖溶酶)生成的形式二者。在一個(gè)實(shí)施方案中，“VEGFA”指未修飾的VEGF。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，“未修飾”VEGF涉及VEGF、它的同等型和它的切割產(chǎn)物的未修飾氨基酸序列。例如，未修飾的VEGF可以合成生成，或優(yōu)選在原核表達(dá)系統(tǒng)，例如大腸桿菌中重組生成。例如，未修飾的VEGF不攜帯翻譯后修飾，像糖基化。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)“未修飾VEGF-A”還涵蓋其變體和/或同源物，以及VEGF-A的片段，前提是變體蛋白質(zhì)(包括同等型)、同源物蛋白質(zhì)和/或片段受到未修飾VEGF-A特異性抗體識(shí)別，諸如抗體克隆3C5，它可得自RELIATech GmbH,WolfenoiitteI, Germany。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，“VEGFR2”指血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2，以SEQ ID NO:2例示，在圖 9 中顯示(Swiss Prot 登錄號(hào) P35968，Gene ID (NCBI):3791)。術(shù)語(yǔ)“VEGFR2”涵蓋具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的蛋白質(zhì)及其同源物和同等型。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)“VEGFR2”還涵蓋與氨基酸序列SEQ ID NO:2，或與其變體和/或同源物的氨基酸序列，以及該序列的片段具有至少85%、至少90%或至少95%同源性的蛋白質(zhì)，前提是變體蛋白質(zhì)(包括同等型)、同源物蛋白質(zhì)和/或片段受到ー種或多種VEGFR2特異性抗體識(shí)別，諸如抗體克隆89115 和 89109，它們可得自 R&D Systems。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，“PLGF”指胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，以SEQ ID NO:3例示，在

圖10中顯示(Swiss Prot登錄號(hào)P49763，Gene ID (NCBI):5228)。術(shù)語(yǔ)“PLGF”涵蓋具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的蛋白質(zhì)及其同源物和同等型。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)“PLGF”還涵蓋與氨基酸序列SEQ ID NO:3，或與其變體和/或同源物的氨基酸序列，以及該序列的片段具有至少85%、至少90%或至少95%同源性的蛋白質(zhì)，前提是變體蛋白質(zhì)(包括同等型)、同源物蛋白質(zhì)和/或片段受到ー種或多種PLGF特異性抗體識(shí)別，諸如抗體克隆2D6D5和6A11D2，它們可得自 Roche Diagnostics GmbH。因而，本發(fā)明涵蓋測(cè)定蛋白質(zhì)，包括但不限于如本文中描述的氨基酸序列的表達(dá)水平。在此語(yǔ)境中，本發(fā)明涵蓋檢測(cè)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的同源物、變體和同等型；所述同等型或變體可例如包含等位變體或剪接變體。還涵蓋檢測(cè)與如本文中描述的VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)或其片段同源，例如與氨基酸序列SEQ ID NO =USEQID NO:2 或 SEQ ID NO:3 或其片段具有至少 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性的蛋白質(zhì)。或者/另外，本發(fā)明涵蓋檢測(cè)由與編碼SEQ ID NO=USEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3或其片段、變體或同等型的核酸序列至少60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的核酸序列或其片段編碼的蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。在此語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)“變體”表示VEGFA、VEGFR2和/或PLGF氨基酸序列或編碼所述氨基酸序列的核酸序列因突變，例如刪除、添加、替代、插入等而不同于由SEQ ID NO:USEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3鑒別的和/或在上文所述Swiss Prot登錄號(hào)下可得的獨(dú)特序列。另外，術(shù)語(yǔ)“同源物”指與一種或多種SEQ ID NO:USEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所示多肽或其片段具有至少60%、更優(yōu)選至少80%和最優(yōu)選至少90%序列同一‘丨生的分子。為了測(cè)定ー種氨基酸或核酸序列與如本文中描述的氨基酸或核酸序列是否具有某種程度的同一性，技術(shù)人員可使用本領(lǐng)域公知的手段和方法，例如比對(duì)，或是手工或是通過(guò)使用本領(lǐng)域已知的或本文中描述的計(jì)算機(jī)程序。依照本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“相同”或“百分比同一性”在兩種或更多種氨基酸或核酸序列的語(yǔ)境中指如使用本領(lǐng)域已知的序列比較算法或通過(guò)手工比對(duì)和目視檢查測(cè)量的，在比較窗口上或在指定區(qū)域上為最大對(duì)應(yīng)進(jìn)行比較和比對(duì)時(shí)，兩種或更多種序列或亞序列相同，或規(guī)定百分比的氨基酸殘基或核苷酸相同(例如與例如SEQ ID NO:USEQ ID NO:2或SEQ IDNO:3氨基酸序列具有60%或65%同一性、優(yōu)選70-95%同一性、更優(yōu)選至少95%同一性)。認(rèn)為具有例如60%至95%或更大序列同一性的序列是基本相同的。此類(lèi)定義也適用于測(cè)試序列的互補(bǔ)物。優(yōu)選地，所描述的同一性在長(zhǎng)度為至少約15至25個(gè)氨基酸或核苷酸的區(qū)域上、更優(yōu)選在長(zhǎng)度為約50至100個(gè)氨基酸或核苷酸的區(qū)域上存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道如何測(cè)定序列之間的百分比同一‘丨生，例如使用諸如那些基于CLUSTALW計(jì)算機(jī)程序(Thompson,Nucl.Acids Res.2 (1994)，4673-4680)或 FASTDB (Brutlag,Comp.App.Biosc1.6 (1990)，237-245)的算法，如本領(lǐng)域已知的。雖然FASTDB算法通常不考慮序列中的內(nèi)部不匹配刪除或添加，即缺ロ，但是在它的計(jì)算中，這可以手工修正以避免過(guò)高估算％同一性。然而，CLUSTALW在它的同一性計(jì)算中確實(shí)考慮序列缺ロ。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可得到BLAST(基本局部算法搜索工具)和BLAST2.0算法(Altschul，1997，Nucl.Acids Res.25:3389-3402 ；Altschul,1993J.Mol.Evol.36:290-300 ；Altschul, 1990, J.Mol.Biol.215:403_410)。作為缺省，用于核酸序列的 BLASTN程序使用詞長(zhǎng)(W) 11、預(yù)期(E ) 10、M=5、N=4和雙鏈比較。對(duì)于氨基酸序列，作為缺省，BLASTP程序使用詞長(zhǎng)(W) 3 和預(yù)期(E) 10。BL0SUM62 評(píng)分矩陣(Henikoff (1989)PNAS89:10915)使用比對(duì)(b) 50、預(yù)期(E) 10、M=5、N=4和雙鏈比較。如上文討論的，BLAST算法生成氨基酸和核苷酸序列二者的比對(duì)以測(cè)定序列相似性。由于比對(duì)的局部性質(zhì)，BLAST在測(cè)定精確匹配中或在鑒定相似序列中尤其有用。BLAST算法輸出的基礎(chǔ)單元是高評(píng)分區(qū)段對(duì)(HSP)。HSP由任意但相等長(zhǎng)度的兩個(gè)序列片段組成，它們的比對(duì)是局部最大的且它們的比對(duì)得分達(dá)到或超出由使用者設(shè)置的閾或截留得分。BLAST辦法尋找查詢序列和數(shù)據(jù)庫(kù)序列之間的HSP以評(píng)估找到的任何匹配的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，而且只報(bào)告那些滿足使用者選擇的顯著性閾的匹配。參數(shù)E為報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)序列匹配建立統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的閾。E解讀為HSP (或ー組HSP)在整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的范圍內(nèi)的機(jī)會(huì)發(fā)生的期望頻率的上界。在程序輸出中報(bào)告其匹配滿足E的任何數(shù)據(jù)庫(kù)序列?？梢杂檬褂肂LAST的類(lèi)似計(jì)算機(jī)技術(shù)來(lái)搜索蛋白質(zhì)或核酸數(shù)據(jù)庫(kù)諸如GenBank或EMBL中的相同或相關(guān)分子。這種分析比多種基于膜的雜交快得多。另外，可以修改計(jì)算機(jī)搜索的靈敏度來(lái)確定任何特定匹配是否歸類(lèi)為精確或相似。搜索的基礎(chǔ)是ー個(gè)乘積得分，其定義如下:
權(quán)利要求
1.ー種通過(guò)將貝伐單抗(bevacizumab)添加至化療方案,用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的所述化療方案的治療效果的方法，所述方法包括: (a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并 (b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。
2.ー種用于鑒定對(duì)將貝伐單抗治療添加至化療方案響應(yīng)或敏感的患者的體外方法，所述方法包括測(cè)定來(lái)自懷疑患有或傾向于患上胰腺癌的患者的樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，由此VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于患有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高指示患者對(duì)將貝伐單抗添加至所述化療方案的敏感性。
3.貝伐單抗用于改進(jìn)患有胰腺癌的患者的化療方案治療效果的用途，包括下述步驟: (a)測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平；并 (b)對(duì)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平相對(duì)于在診斷有胰腺癌的患者中測(cè)定的對(duì)照表達(dá)水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單杭。
4.一種預(yù)測(cè)懷疑患有、患有或傾向于患上胰腺癌的患者對(duì)將貝伐單抗添加至化療方案的響應(yīng)或敏感性的體外方法，包括測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平。
5.特異性探針用于制備用于預(yù)測(cè)患有、懷疑患有或傾向于患上胰腺癌的患者對(duì)將貝伐單抗添加至化療方案的響應(yīng)或敏感性的診斷組合物的用途，包括測(cè)定患者樣品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平，其中所述探針能夠檢測(cè)VEGFA、VEGFR2和PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)。
6.權(quán)利要求5的用途，其中該探針為結(jié)合分子，像抗體。
7.權(quán)利要求1至3任ー項(xiàng)的方法或用途，其中該治療效果為無(wú)進(jìn)展存活。
8.權(quán)利要求1至3任ー項(xiàng)的方法或用途，其中該治療效果為總體存活。
9.權(quán)利要求4至7任ー項(xiàng)的方法或用途，其中測(cè)定的蛋白質(zhì)表達(dá)水平為VEGFA或PLGF的。
10.權(quán)利要求4至6和8任ー項(xiàng)的方法或用途，其中測(cè)定的蛋白質(zhì)表達(dá)水平為VEGFA或VEGFR2 的。
11.權(quán)利要求1至8任ー項(xiàng)的方法或用途，其中測(cè)定的蛋白質(zhì)表達(dá)水平為VEGFA和VEGFR2的組合表達(dá)水平。
12.權(quán)利要求1至8任ー項(xiàng)的方法或用途，其中測(cè)定的蛋白質(zhì)表達(dá)水平為VEGFA和PLGF的組合表達(dá)水平。
13.權(quán)利要求1至8任ー項(xiàng)的方法或用途，其中測(cè)定的蛋白質(zhì)表達(dá)水平為VEGFA、VEGFR2和PLGF的組合表達(dá)水平。
14.權(quán)利要求1至13任ー項(xiàng)的方法或用途，其中所述表達(dá)水平通過(guò)免疫測(cè)定法方法來(lái)檢測(cè)。
15.權(quán)利要求14的方法或用途，其中所述免疫測(cè)定法方法為ELISA。
16.權(quán)利要求1至15任ー項(xiàng)的方法或用途，其中所述患者樣品為血液樣品。
17.權(quán)利要求1至16任ー項(xiàng)的方法或用途，其中所述患者樣品為血漿樣品。
18.權(quán)利要求1至17任ー項(xiàng)的方法或用途，其中該胰腺癌為轉(zhuǎn)移性胰腺癌。
19.權(quán)利要求18的方法或用途，其中所述化療方案包含吉西他濱(gemcitabine)和厄洛替尼(erlotinib)。
20.權(quán)利要求1至19任ー項(xiàng)的方法或用途，其中所述患者正在用ー種或多種抗癌療法共同治療。
21.權(quán)利要求20的方法或用途，其中所述抗癌療法為放射療法。
22.權(quán)利要求1至21任ー項(xiàng)的方法或用途，其中所述樣品是在新輔助藥物或輔助療法之前獲得的。
23.權(quán)利要求1至21任ー項(xiàng)的方法或用途，其中所述樣品是在新輔助藥物或輔助療法之后獲得的。
24.—種 可用于進(jìn)行權(quán)利要求1至23任ー項(xiàng)的方法的試劑盒，包含能夠測(cè)定VEGFA、VEGFR2和/或PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平的多肽。
25.多肽用于在權(quán)利要求1至23任ー項(xiàng)中測(cè)定VEGFA、VEGFR2和/或PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平的用途。
26.權(quán)利要求24的試劑盒或權(quán)利要求25的用途，包含能夠測(cè)定VEGFA、VEGFR2和/或PLGF中ー項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平的多肽，其中所述多肽適合在免疫測(cè)定法方法中使用和/或?yàn)閷?duì)VEGFA、VEGFR2或PLGF特異性的抗體。
全文摘要
本發(fā)明提供通過(guò)將貝伐單抗(bevacizumab)添加至化療方案，用于改進(jìn)患有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的化療方案的治療效果的方法，其通過(guò)相對(duì)于診斷有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的對(duì)照水平，測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平，特別是血漿表達(dá)水平來(lái)進(jìn)行。特別是，本發(fā)明提供改進(jìn)治療效果的方法，其中治療效果為患者的總體存活和/或無(wú)進(jìn)展存活。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于評(píng)估患者對(duì)與化療方案組合的貝伐單抗的敏感性或響應(yīng)性的方法，其通過(guò)相對(duì)于診斷有胰腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中的對(duì)照水平，測(cè)定VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項(xiàng)或多項(xiàng)的表達(dá)水平，特別是血漿表達(dá)水平來(lái)進(jìn)行。
文檔編號(hào)G01N33/574GK103140761SQ201180044879
公開(kāi)日2013年6月5日 申請(qǐng)日期2011年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月19日
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