專利名稱：光纖化學傳感器探頭的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及利用光纖化學傳感器進行液體或氣體物質(zhì)特性測定的探頭，是一種光纖化學傳感器探頭，特別應用于對固體藥物制劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，還可應用于對血液中成分的測定。
背景技術：
“固體藥物制劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度測定”是全世界藥品鑒定必需的項目。藥物溶出度測定在提高藥物制劑的質(zhì)量和發(fā)展新的劑型研究等方面，必不可少。溶出度方法的應用，首先是常規(guī)藥品質(zhì)量控制；其次，工藝改變或制劑中試放大后的質(zhì)量考評；第三，新規(guī)格免做生物等效性試驗的依據(jù)；此外，對于控制藥物制劑質(zhì)量處方設計與篩選，推算給藥劑量和療程上，在探索新劑量，研究高效、速效、緩釋延效劑型等方面，都起著非常重要的作用。藥廠、藥檢所、臨床醫(yī)院、藥物研究和藥學教育單位都需要開展此項工作。但是至今我國絕大部分單位仍然是手工取樣分析操作，不僅操作繁雜并且得到的數(shù)據(jù)不完整。
由于溶出度測定在藥物分析中的重要性及繁重的工作量。70年代國外開始，‘溶出度自動測定儀’成為多家大儀器公司研發(fā)的重點之一，如有美國Beckman、Hanson、Vandeikamp等公司的產(chǎn)品。
目前廣泛使用的自動溶出度分析儀，其包括自動取樣器或多道蠕動泵、溶出裝置、檢測儀器(可見-紫外分光光度計、電化學檢測器或高效液相色譜儀)及計算機等。例如天津大學精密儀器廠“ADUV8藥物溶出自動分析檢測系統(tǒng)”，其實現(xiàn)了水浴恒溫控制、轉(zhuǎn)速可控，軟件能提示樣品溶出、釋放試驗，還能自動計算、打印溶出曲線及試驗參數(shù)。一般的自動溶出度監(jiān)測儀通過“多管蠕動泵”將試杯中試液分別泵入UV-Vis分光光度計或HPLC檢測，減少了人工取樣的繁雜工作量和操作帶來的誤差。但是，其未實現(xiàn)在位實時監(jiān)測，并存在濾器易發(fā)生堵塞、微量藥物吸附、易產(chǎn)生氣泡及測定后清洗工作量大等問題。
二
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種光纖化學傳感器探頭，其應用到液體或氣體物質(zhì)特性測定，為解決上述存在的問題作了必要的準備。
本發(fā)明的技術方案之一是通過以下措施來實現(xiàn)的一種光纖化學傳感器探頭，其包括套層、光纖和敏感膜，光纖的檢測端安裝有敏感膜。其光纖的長度為25cm至250cm、直徑為10.0μm至2500μm。其適用于作微型的光纖化學傳感器探頭。
本發(fā)明的技術方案之二是通過以下措施來實現(xiàn)的一種光纖化學傳感器探頭，其包括套管、光纖和反光鏡，光纖的檢測端安裝在套管的內(nèi)端部，在套管的外端部安裝有反光鏡，在套管的中部有不少于一個的進樣口。其光纖的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm。由于其光程(即反光鏡與光纖檢測端之間的距離)是特定的，因此其適用于作特定固體藥物制劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定；即不同的固體藥物制劑在需要進行溶出度或釋放度的測定時，其光程是不一樣的；因而不同光程的本發(fā)明光纖化學傳感器探頭適用于不同的固體藥物制劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，因此，該光纖化學傳感器探頭適用于作特定型的光纖化學傳感器探頭。
本發(fā)明的技術方案之三是通過以下措施來實現(xiàn)的一種光纖化學傳感器探頭，其包括套管、光纖和反光鏡，光纖的檢測端安裝在套管的內(nèi)端部，在套管的外端部通過螺紋方式或插入方式安裝有調(diào)節(jié)光程桿，在調(diào)節(jié)光程桿的內(nèi)端部安裝有反光鏡，在套管的中部有不少于一個的進樣口。其光纖的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm。由于其光程(即反光鏡與光纖檢測端之間的距離)是可調(diào)節(jié)的，因此其適用于對不同固體藥物制劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，因而其可作為通用型的光纖化學傳感器探頭，并可采用紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/熒光/拉曼光譜輻射等光源。
在上述反光鏡外側(cè)可鍍有紫外反射膜。
在上述光纖的檢測端可安裝有光纖聚焦鏡。
上述光纖可采用Y型光纖或分叉型光纖或不分叉型光纖或單模光纖或多模光纖。
本發(fā)明可用于液體或氣體物質(zhì)特性測定的在位實時監(jiān)測，特別應用于對固體藥物制劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，可制成適用于微型的光纖化學傳感器探頭，也可制成適用于作特定固體藥物制劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度測定的特定型的光纖化學傳感器探頭，還可制成通用型的光纖化學傳感器探頭，并可采用紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/熒光/拉曼光譜輻射等光源，并且避免了溶出度或釋放度的測定中堵塞、微量藥物吸附、易產(chǎn)生氣泡及測定后清洗工作量大等問題的發(fā)生。
四

附圖1為本發(fā)明實施例1的主視剖視結構示意圖；附圖2為本發(fā)明實施例2的主視剖視結構示意圖；附圖3為本發(fā)明實施例3的主視剖視結構示意圖；附圖4為本發(fā)明實施例4的主視結構示意圖，附圖5為附圖4的側(cè)視剖視結構示意圖；附圖6為本發(fā)明實施例5的主視結構示意圖；附圖中的編碼分別為1為套層，2為光纖，3為敏感膜，4為光纖的檢測端，5為套管，6為反光鏡，7為套管的內(nèi)端部，8為套管的外端部，9為反光鏡的內(nèi)側(cè)，10為套管的中部，11為進樣口，12為調(diào)節(jié)光程桿，13為調(diào)節(jié)光程桿的內(nèi)端部，14為紫外反射膜，15為光纖聚焦鏡。
五具體實施例方式本發(fā)明不受下述實施例的限制，可根據(jù)本發(fā)明的技術方案與實際情況來確定具體的實施方式。
下面結合實施例及附圖對本發(fā)明作進一步描述
實施例1，如附圖1所示，該光纖化學傳感器探頭包括套層1、光纖2和敏感膜3，光纖的檢測端4安裝有敏感膜3，其光纖2的長度為25cm至250cm、直徑為10.0μm至2500μm，可根據(jù)實際需要來確定具體的長度和直徑，其適用于作微型的光纖化學傳感器探頭。
實施例2，如附圖2所示，該光纖化學傳感器探頭包括套管5、光纖2和反光鏡6，光纖的檢測端4安裝在套管5的內(nèi)端部7，在套管5的外端部8安裝有反光鏡6，在套管5的中部10有一個的進樣口11，其光纖2的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm，也同樣根據(jù)實際需要來確定具體的長度和直徑；如附圖2所示，根據(jù)對不同的固體藥物制劑進行溶出度或釋放度的測定，制造出不同光程的光纖化學傳感器探頭，特別適用于對特定固體藥物制劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，適用于制成特定型的光纖化學傳感器探頭。
實施例3，如附圖2和3所示，實施例3與實施例2的不同之處在于在套管5的中部10有二個的進樣口11。
實施例4，如附圖2、3、4和5所示，實施例4與實施例2的不同之處在于在套管5的中部10有一個大的側(cè)面開口的進樣口11。
實施例5，如附圖5和6所示，實施例5與實施例4的不同之處在于在套管5的外端部8通過螺紋方式或插入方式安裝有調(diào)節(jié)光程桿12，在調(diào)節(jié)光程桿12的內(nèi)端部13安裝有反光鏡6，在套管5的中部10有一個大的側(cè)開口的進樣口11。通過調(diào)節(jié)光程桿12可調(diào)節(jié)其光程(即反光鏡與光纖檢測端之間的距離)，從而適用于對不同固體藥物制劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，因而其可作為通用型的光纖化學傳感器探頭，可采用紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/熒光/拉曼光譜輻射等光源。
為了進一步提高檢測性能，如附圖6所示，在反光鏡6的內(nèi)側(cè)可安裝有敏感膜3；為了適用于紫外光的檢測，在反光鏡6外側(cè)可鍍有紫外反射膜14；為了適用于較弱的光源，在光纖的檢測端4可安裝有光纖聚焦鏡15。為了增加適應性，光纖可采用Y型光纖或分叉型光纖或不分叉型光纖或單模光纖或多模光纖。
以上技術特征構成了的本發(fā)明的最佳實施例，其具有較強的適應性和最佳實施效果，可根據(jù)實際需要增減非必要的技術特征。
本發(fā)明中的敏感膜可分別采用以下三類公開的方法得到。
①“分子探針+聚合物+增塑劑”溶劑揮發(fā)法制成均勻敏感膜；其公開的文獻為[1]Seitz，WR.，等.基于固定指示劑的光纖化學傳感器。分析化學，CRC Crit Rev，1988；19135-139.(Seitz，WR.，et al，Chemical Sensors based on immobilized indicatorsand fiber optic，Anal.Chem.，CRC Crit Rev，1988；19135-139.)[2]W.Rudolt Seitz.光纖化學傳感器聚合物指示劑底物。生物傳感器技術.(W.RudoltSeitz. Polymeric Indicator Substrates for Fiber Optic Chemicai Sensors.Biosensor Technology.)[3]Kuit Seiler，Kemin Wang，Matthias Kuratli and Wilhelm Simon；一種基于可逆化學識別過程的乙醇選擇性光纖傳感膜。分析化學學報，1991；244151-1601.(Kuit Seiler，Kemin Wang，Matthias Kuratli and Wilhelm Simon；Development of an ethanol-selectiveoptode membrane based on a reversible chemical recognition process.Anal.Chim.Acta，1991；244151-1601.)[4]Otto S.Wolfbeis.化學傳感用指示劑染料。光纖化學傳感器，1997，453-107.(Otto S.Wolfbeis.Chemical sensing using indicator dyes.Optical fiber sensor.1997，453-107.)②“溶膠-凝膠”法制敏感膜(在敏感膜表面分布有網(wǎng)孔，排除固形物干擾)，其公開的文獻為[5]Rainer Klein，Edgar Voges.光學集成的氨傳感器.荷蘭分析化學雜志，(1994)349394-398.(Rainer Klein，Edgar Voges. Integrated-optic ammonia sensor.FreseniusJ Anal.Chem.(1994)349394-398.)[6]David J.Blyth，Sarah J.Poynter and David A.Russell，用溶膠凝膠法固定光敏蛋白的鈣生物傳感器。分析家，1996，12，vol.121(1975-1978).(David J.Blyth，SarahJ.Poynter and David A.Russell，Calcium Biosensing with a Sol-gel Immobilized Photoprotein.Analyst，December 1996，vol.121(1975-1978).)[7]R.C.Hughes，S.V.Patel，M.W.Jenkins，T.J.Boyle，T.J.Gardner and C.J.Brinker，基于溶膠凝膠多孔薄膜化學催化傳感器。(R.C.Hughes，S.V.Patel，M.W.Jenkins，T.J.Boyle，T.J.Gardner and C.J.Brinker，Thin film Porous Membranes Based on Sol-gelChemi stry for Catalytic Sensors.)[8]溶膠凝膠膜技術制備硫酸鹽陰離子化學微傳感器(Sulfate Anion-Sensing ChemicalMicrosensors Prepared by the Sol-gel Membrane Technology.)[9]O.Lev，M.Tsionsky，L. Rabinovich，et al.有機修飾的溶膠凝膠傳感器。分析化學，1995，Vol.67(1)22A-30A.(O.Lev，M.Tsionsky，L.Rabinovich，et al.Organicallymodified Sol-Gel Sensors.Analytical Chemistry，1995，Vol.67(1)22A-30A.)[10]Dave B.C.，Dunn B.，Valentine J.S.et al.溶膠凝膠包埋法制備生物傳感器。分析化學，1994，66(22)1120A-1127A.(Dave B.C.，Dunn B.，Valentine J.S.et al.Sol-Gelencapsulation methods for biosensors.Anal.Chem.[J]，1994，66(22)1120A-1127A.)[11]Kwang E.Chung，Esther H.Lan，Michael S.Davidson.玻璃包埋肌血球素測定水中溶解氧。分析化學，1995(67)1505-1509.(Kwang E.Chung，Esther H.Lan，MichaelS.Davidson.Measurement of dissolved oxygen in water using glass-encapsulatedMyoglobin.Anal.Chem.1995(67)1505-1509.)[12]Upvan Narang，Paras n.Prasad，and Frank V.Bright.基于溶膠凝膠衍生化的葡萄糖生物傳感器。分析化學，1994(66)3139-3144.(Upvan Narang，Paras n.Prasad，andFrank V.Bright.Glucose biosensor based on Sol-Gel-derived platform.Anal.Chem.1994(66)3139-3144.)[13]Faida A.El-Essi，Ali Z.Abu Zuhri，Suleiman I.Al-Khalil，et al.用溶膠凝膠固定山葵過氧化酶光譜法測定酶催化產(chǎn)生的過氧化氫。Talanta，1997(44)2051-2058.(Faida A.El-Essi，Ali Z.Abu Zuhri，Suleiman I.Al-Khalil，et al.Spectrophometricdetermination of enzymatically generated hydrogen peroxide using Sol-gel immobilizedhorseradish peroxidase.Talanta，1997(44)2051-2058.)[14]L.M.Ellerby，C.R.Nishida，S.A.Yamanka，et.al.溶膠凝膠法制備包埋蛋白的透明多孔硅玻璃。科學[J]，1992，2251113-1115.(L.M.Ellerby，C.R.Nishida，S.A.Yamanka，et.al.Encapsulation of protein in transparent porous silicate glassesprepared by the sol-gel method.Science[J]，1992，2251113-1115.)③共價鍵合法制備敏感膜，其公開的文獻為[15]評價抗體固定技術的光纖熒光傳感法。分析化學學報，229(1990)169-176.(Evaluation of antibody immobilization techniques for fiber optic-basedfluoroimmunosensing.Analytica Chimica Acta，229(1990)169-176.)[16]固定酶的光纖生物傳感器。生物傳感技術。(Fiber Optic-Based BiosensorsUtilizing Immobilized Enzyms.Biosensor Technology.)[17]Susan L.R.Barker，Yunde Zhao and Michael A.Marletta；基于染料標記的可溶性鳥嘌呤環(huán)化酶亞鐵血紅素應用于細胞的高靈敏和高選擇性光纖一氧化氮生物傳感器。分析化學，1999，71，2071-2075.(Susan L.R.Barker，Yunde Zhao and Michael A.Marletta；Cellular applications of a sensitive and selective fiber-optic Nitric Oxide biosensorbased on a dye-labeled heme domain of soluble guanylate cyclase.Anal.Chem.1999，71，2071-2075.)[18]Julia Cordek，Xinwen Wang and Weihong Tan；光纖探頭直接固定谷氨酸鹽脫氫酶用于超靈敏測定谷氨酸鹽。分析化學，1999，71，1529-1533.(Julia Cordek，Xinwen Wangand Weihong Tan；Direct immobilization of Glutamate dehydrogenase on optical fiberprobes for ultrasensitive glutamate detection.Anal.Chem.1999，71，1529-1533.)[19]Zhongping Chen，D.L.Kaplan and H.Gao；分子集成多層酶用于發(fā)展一種基于化學發(fā)光的光纖生物傳感器。材料科學與工程，C4(1996)155-159.(Zhongping Chen，D.L.Kaplan and H.Gao；Molecular assembly of multiplayer enzymetoward the developmentof a chemiluminescence-based fiber optic biosensor.Material Science and Engineering.C4(1996)155-159.)[20]Frank Kleinjung，Krank F.Bier and Axel Warsinke；光纖生物氣體傳感器用于專一性測定毫微摩爾DNA寡聚物。分析化學學報，350(1997)51-58.(Frank Kleinjung，KrankF.Bier and Axel Warsinke；Fibre-optic genosensor for specific determination offemtomolar DNA oligomer.Analytical Chimica Acta 350(1997)51-58.)[21]M.A.Karymov，A.A.Kruchinin and Yu.A.Tarantov；光纖波導表面直接固定DNA用于測定分子的生物傳感器。傳感器和執(zhí)行器B29(1995)324-327.(M.A.Karymov，A.A.Kruchinin and Yu.A.Tarantov；Fixation of DNA directly on optical waveguide surfacesfor molecular probe biosensor development.Sensors and actuators B 29(1995)324-327.)以上三種方法制備的敏感膜分別適用于液體或氣體中各種化學成分的監(jiān)測。
本發(fā)明的工作原理本發(fā)明依據(jù)不同分析對象，分別適用于測定“紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/熒光/拉曼輻射光譜”的在位過程監(jiān)測。
一、紫外/可見/近紅外吸收或反射光譜輻射的測量光信號由光纖反饋至檢測器或分光光度計，輸出信號符合以下數(shù)學表達式A=logI0It=-logT=abC=K.C.L]]>a or KE1％、E1‰orε/λmax、1cm。Cg/100ml、g/L or mol/L二、熒光/磷光及拉曼光譜的輻射測量光譜信號由光纖反饋至紫外/可見/近紅外分光光度計或熒光分光光度計或檢測器，信號輸出符合以下數(shù)學表達式I(F、P or R)＝Φ0×I0×ε×L×CI(F)熒光強度、I(P)磷光強度、I(R)拉曼光強度、Φ常數(shù)項、I0入射光強、ε吸光系數(shù)、L光路、C分析物濃度。
光譜信號由光纖反饋至檢測器或熒光/磷光/拉曼光譜儀，得到熒光、磷光或拉曼光譜。
三、熒光多元猝滅光譜輻射的測量在光纖端部裝置敏感膜，有精密可調(diào)的距離，形成微量吸收池。分析物在此空間吸收來自光源的輻射(第一內(nèi)過濾IFE1)，減弱到達敏感膜(試劑相)的激發(fā)光，使膜發(fā)射的熒光減弱。當分析物的紫外可見光UV-VIS光譜與敏感膜的熒光光譜發(fā)生重疊時，還將吸收敏感膜的熒光(第二內(nèi)過濾，IFE2)，同時發(fā)生共振能量轉(zhuǎn)移(FTE)或動力學猝滅。數(shù)學表達式F0F=11+KQτ0[Q]×11+KS[Q]×(1-11+([Q]1/2[Q])2)×1-10ϵex[Q]b2.303ϵex[Q]b×1-10-ϵem[Q]b2.303ϵem[Q]b]]>第一項為動力學猝滅；第二項為靜態(tài)猝滅；第三項為共振能量轉(zhuǎn)移；第四項為第一內(nèi)過濾；第五項為第二內(nèi)過濾；F0與F分別為猝滅劑Q加入前和加入后所測得的熒光強度，[Q]為廣義猝滅劑濃度，τ0為熒光衰減壽命，KQ為動力學猝滅常數(shù)，KS靜態(tài)猝滅常數(shù)，Eex猝滅劑對激發(fā)光的摩爾吸光系數(shù)，Eem猝滅劑對發(fā)射光的摩爾吸光系數(shù)，b為光線通過粗滅劑的有效光程。上式經(jīng)多元線性模型計算，得到兩個簡化數(shù)學表達式F0/F＝Kpq[Q]+C或log(F0/F)＝Kpq[Q]+CF0/F為空白與分析物存在時的熒光強度，Kpq稱表觀猝滅常數(shù)，表征響應的靈敏度。C為截距。由于多因素的相容和相加，提高了測定靈敏度。響應基于物理光學原理，測定過程中不發(fā)生化學反應，因此具有良好的可逆性和長壽命。
權利要求
1.一種光纖化學傳感器探頭，其特征在于包括套層、光纖和敏感膜，光纖的檢測端安裝有敏感膜。
2.根據(jù)權利要求1所述的光纖化學傳感器探頭，其特征在于光纖的長度為25cm至250cm、直徑為10.0μm至2500μm。
3.一種光纖化學傳感器探頭，其特征在于包括套管、光纖和反光鏡，光纖的檢測端安裝在套管的內(nèi)端部，在套管的外端部安裝有反光鏡，在套管的中部有不少于一個的進樣口。
4.根據(jù)權利要求3所述的光纖化學傳感器探頭，其特征在于光纖的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm。
5.一種光纖化學傳感器探頭，其特征在于包括套管、光纖和反光鏡，光纖的檢測端安裝在套管的內(nèi)端部，在套管的外端部通過螺紋方式或插入方式安裝有調(diào)節(jié)光程桿，在調(diào)節(jié)光程桿的內(nèi)端部安裝有反光鏡，在套管的中部有不少于一個的進樣口。
6.根據(jù)權利要求5所述的光纖化學傳感器探頭，其特征在于光纖的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm。
7.根據(jù)權利要求1或2或3或4或5或6所述的光纖化學傳感器探頭，其特征在于反光鏡的內(nèi)側(cè)安裝有敏感膜；或/和，反光鏡外側(cè)鍍有紫外反射膜；或/和，光纖的檢測端安裝有光纖聚焦鏡。
8.根據(jù)權利要求1或2或3或4或5或6所述的光纖化學傳感器探頭，其特征在于光纖采用Y型光纖或分叉型光纖或不分叉型光纖或單模光纖或多模光纖。
9.根據(jù)權利要求7所述的光纖化學傳感器探頭，其特征在于光纖采用Y型光纖或分叉型光纖或不分叉型光纖或單模光纖或多模光纖。
全文摘要
一種光纖化學傳感器探頭，其包括套層、光纖和敏感膜，光纖的檢測端安裝有敏感膜；或者，其包括套管、光纖和反光鏡，在套管外端部安裝有反光鏡，在套管中部有不少于一個的進樣口；或者，其包括套管、光纖和反光鏡，在套管外端部通過螺紋方式或插入方式安裝有調(diào)節(jié)光程桿，在調(diào)節(jié)光程桿內(nèi)端部安裝有反光鏡。本發(fā)明可用于液體或氣體物質(zhì)特性測定的在位實時監(jiān)測，特別應用于對固體藥物制劑溶出度或釋放度的測定，還可應用于對血液成分的測定，可制成微型，也可制成特定型，還可制成通用型，并可采用紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/熒光/拉曼光譜輻射等光源。
文檔編號G01N21/75GK1558214SQ20041000175
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月22日 優(yōu)先權日2004年1月22日
發(fā)明者熊海江, 李新霞, 陳堅, 劉歡 申請人:新疆富科思生物技術發(fā)展有限公司