第9族過渡金屬催化劑及其使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明通常設(shè)及適用于點(diǎn)擊反應(yīng)和設(shè)及W二氧化碳作為底物的反應(yīng)的有機(jī)金屬 催化劑。更具體地，適用于疊氮-烘控環(huán)加成的催化劑化合物，其合成及其使用方法。W及適 于轉(zhuǎn)化二氧化碳W生成環(huán)狀或聚碳酸醋和簇酸的催化劑化合物。本發(fā)明在催化、有機(jī)合成、 高分子化學(xué)、工業(yè)和精細(xì)化學(xué)品化學(xué)等領(lǐng)域有用。
【背景技術(shù)】
[0002] 末端烘控與有機(jī)疊氮化物的偶極環(huán)加成反應(yīng)(稱為化isgen反應(yīng))無疑是生成Ξ挫 的最直接的合成方法。銅（I)催化的有機(jī)疊氮化物和末端烘控的反應(yīng)的發(fā)展，在溫和條件下 區(qū)域選擇性地提供了 1,4-二取代的1，2,3-Ξ挫1，運(yùn)代表了在Ξ挫化學(xué)方面的決定性的進(jìn) 步，并且成為最實(shí)際和有用的"點(diǎn)擊"反應(yīng)2。該反應(yīng)在多種多樣的含Ξ挫的分子的制備中是 有效的。已發(fā)現(xiàn)1，2,3-Ξ挫在藥物和農(nóng)用化學(xué)品方面具有廣泛應(yīng)用 4。金屬催化的疊氮化物 化物和末端烘控的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步引發(fā)了 1，2,3-Ξ挫在生物偶聯(lián)1、藥 物發(fā)現(xiàn)5、材料科學(xué)6和組合化學(xué)7方面的應(yīng)用。此外，大量含有1，2,3-Ξ挫的化合物已顯示出 廣譜的生物活性;運(yùn)些化合物具有抗菌 8、除草、殺真菌9、抗過敏W和抗HIV性質(zhì)11。最近，1，2， 3-Ξ挫也已被用作在基于過渡金屬的催化體系中的催化劑和配體。對運(yùn)些雜環(huán)化合物的快 速增長的需求使得有必要開發(fā)用于制備一系列1，2,3-Ξ挫衍生物的有效方法。
[0003] 設(shè)及末端或內(nèi)部烘控的基本的熱反應(yīng)被人們所知已超過一個世紀(jì)（據(jù)我們所知， 第一種1，2,3-Ξ挫是Α.Michael在1893年從疊氮苯和乙烘二酸二乙醋合成的）1 2,并且已在 上世紀(jì)50年代至70年代被Rolf化isgen及其同事進(jìn)行了最為徹底的研究u'M。由于兩種反 應(yīng)組分的高勢能含量，該反應(yīng)是極為熱力學(xué)上有利的化0 = -45至-5化cal/mol)，但是具有 相對高的動力學(xué)能量位壘(對于疊氮甲燒和丙烘大約26kcal/mol)i5,使得未活化的反應(yīng)物 在室溫下反應(yīng)非常慢。然而，通過使用金屬催化劑例如銅（I)催化劑is'u，疊氮化物與末端烘 控的反應(yīng)大大加快了，并展示出幾種使該催化反應(yīng)不同于其他塊連接反應(yīng)的特征。
[0004] 1.反應(yīng)沒有明顯受到與疊氮化物與烘控反應(yīng)中屯、相連的基團(tuán)的空間位阻和電子 性質(zhì)的影響。例如，具有一級、二級或Ξ級基團(tuán)；缺電子或富電子基團(tuán)；脂肪取代基、芳香取 代基或雜芳基取代基的疊氮化物通常與多種取代的末端烘控的很好地反應(yīng)。
[000引2.該反應(yīng)不受水和大多數(shù)有機(jī)和無機(jī)官能團(tuán)影響；因此，幾乎消除了保護(hù)基團(tuán)化 學(xué)的需要。未催化的疊氮化物與烘控的熱環(huán)加成通常需要長時間加熱，并導(dǎo)致產(chǎn)生1,4-和 1,5-二取代的位置異構(gòu)體的混合物。相反，銅催化的疊氮烘控環(huán)化(AAC)在室溫下只生成了 1,4-二取代的1，2,3-Ξ挫，其收率良好。
[0006] 3.金屬催化過程的速率大約是非催化版本的107倍5,運(yùn)使反應(yīng)在0至25°C的溫度 范圍內(nèi)方便快速。此外，配體加速的催化效應(yīng)1S也很明顯，運(yùn)導(dǎo)致反應(yīng)速率進(jìn)一步提高。
[0007] 4.來自于反應(yīng)的1，2，3-Ξ挫單元有幾個優(yōu)點(diǎn)：（i)高的化學(xué)穩(wěn)定性(通常情況下， 對嚴(yán)苛的水解、氧化和還原條件、甚至在高溫條件下是惰性的強(qiáng)偶極矩巧.2-5.6D)， (iii)芳香特性，和（iv)良好的氨鍵接受能力w'w。因此，其可W有效地W幾種方式與生物分 子相互作用，并在某些情況下作為酷胺鍵的替代。
[000引許多不同的銅（I)源可用于該反應(yīng)。銅（I)鹽(化C1、Cul、化化、CuOAc)和配合物(例 如[Cu(C曲CN)4]PF6is、化t0)3P · CuI2i、[Cu(PPh3)3]化22'23)可被直接使用。后者在有機(jī)溶劑 中尤其有效，其中亞銅鹽的溶解度有限。但是，化(I)在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，可相對容易地 被氧化為催化惰性的Cu(IlKCu 27Cu+對的標(biāo)準(zhǔn)電勢是159mV，但是可隨著溶劑和金屬的配 體環(huán)境有很大的變化?；?II)本身是一種氧化劑，可介導(dǎo)上述氧化烘控偶聯(lián)反應(yīng)，從而降低 環(huán)加成反應(yīng)的效率，導(dǎo)致生成不想要的副產(chǎn)物。因此，直接使用銅(I)催化劑時(不論單獨(dú)還 是與胺配體結(jié)合），為了避免運(yùn)些麻煩，需要排除氧氣。作為無氧條件的替代，可與銅（II)鹽 (例如五水合硫酸銅（II)或醋酸銅結(jié)合使用犧牲性還原劑(例如抗壞血酸鹽）。催化 量的Cu(I)也可W通過Cu(II)和Cu(0)的反歧化（com-p;ropo;rtionation)被引入到反應(yīng)中， 從而進(jìn)一步簡化了實(shí)驗過程。
[0009]容易獲得、對空氣穩(wěn)定24的銅納米簇W及氧化銅/氧化亞銅納米顆粒25已經(jīng)顯示出 了良好的催化活性，盡管該方法需要較長的反應(yīng)時間。
[0010]在CuAAC公開后不久被發(fā)現(xiàn)的配體s[(l-芐基-1護(hù)1，2,3-;挫-4-基）甲基]胺 (TBTA)26顯著地加快了化AAC反應(yīng)，并且使銅催化劑的+1氧化態(tài)穩(wěn)定。然而，該催化劑體系在 空氣中非常容易氧化，電解操作對于實(shí)現(xiàn)生物結(jié)合(bio-conjugation)任務(wù)的良好性能是 必需的"。
[0011] 雖然已經(jīng)有幾種用于CuAAC的催化劑體系，但是在多數(shù)情況中，它們需要共催化劑 的存在，例如輔助配體、堿(大部分情況下是胺類）W及還原劑或氧化劑(運(yùn)取決于所使用的 化源），W便增強(qiáng)它們的催化活性。在大多數(shù)情況下，必須采用高Cu載荷，W確保高的催化性 能。使用CuS〇4源和還原劑合成膚的典型方案已顯示出低效率，并且由Cu(I)源和輔助配體 構(gòu)成的該體系對空氣敏感和/或需要復(fù)雜操作。
[0012] 本發(fā)明的催化劑也可用于合成環(huán)狀的和聚碳酸醋產(chǎn)物。利用C〇2作為碳原料的合 成方法目前在科學(xué)界引起了極大興趣28,因為運(yùn)些可能會為當(dāng)前源自基于化石燃料的資 源 29的多種有機(jī)結(jié)構(gòu)提供可行的替代路線。
[0013] 充分利用原子的C〇2與環(huán)氧化物的（環(huán))加成的催化產(chǎn)生了有用的環(huán)狀或聚碳酸醋 產(chǎn)物W(方案1)，其正在獲得推動力，因為包含運(yùn)些碳酸醋的多種工業(yè)祀標(biāo)正在被研發(fā) 28a-d。
[0014]
[0015] 方案1.從環(huán)氧化物和C〇2合成有機(jī)碳酸醋
[0016] 用于該反應(yīng)的許多不同的二元/雙官能團(tuán)催化劑體系已被報道結(jié)合了路易斯酸和 對于環(huán)氧化物的開環(huán)所必需的親核試劑31。
[0017] 迄今為止，大部分報道的催化劑體系都需要相對較高的催化劑載荷，從而限制了 其工業(yè)應(yīng)用的潛力。
[0018] 先前，Minakata報道了一種朝著更多官能的艦化(不飽和的）環(huán)狀碳酸醋的便利途 徑，其很好地利用了在溫和條件下通過次艦酸鹽源來捕獲碳酸衍生物 32。遺憾的是，該方法 不允許引入其他官能團(tuán)，并且也不能解決有空間位阻的二取代的碳酸醋(方案1，R和R/)和 氧雜環(huán)下燒的合成。因此，至今，開發(fā)一種能夠結(jié)合不尋常的反應(yīng)性(高TOF)和廣的底物范 圍和高的官能團(tuán)耐受性的催化劑體系仍然是一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。
[0019] 最近，DarensboiKTg報道了侶基催化劑33，Ncxrth等人還報道了一種在環(huán)境條件下具 有活性的雙金屬A1催化劑，雖然由于催化劑載荷，沒有達(dá)到所要求的高T0F，只有末端環(huán)氧 化物證明是適合的底物 34。
[0020] 仍然非常迫切需要開發(fā)創(chuàng)新的催化劑，尤其是考慮到工業(yè)適用性。
[0021] 本發(fā)明的催化劑也可W用于使用合成C〇2合成簇酸。簇酸是藥物化學(xué)中W及精細(xì) 化學(xué)合成35'36中最重要的化合物類型之一。雖然對于簇酸的制備有許多成熟的方案，但是使 用二氧化碳作為親電試劑的碳親核體的直接簇化是最有吸引力和直接的方法 35'36。穩(wěn)定的C 一 C鍵的形成對于固定C〇2是想要的，迄今仍是最具挑戰(zhàn)性的方面。通常，運(yùn)種類型的反應(yīng)被 0)2對金屬-碳鍵的嵌入所促進(jìn)35^ 37。運(yùn)些方法的廣泛使用受到作為前驅(qū)體的合成有機(jī)金屬 試劑和受限的底物范圍所限制。
[0022]
[0023] 在過去的幾十年中，幾種有趣的體系已被報道用于金屬介導(dǎo)的烘控38、累積二締控 (曰1161163) 39、亞締基(3化76]16)^與(：〇2的還原簇化^形成簇酸或醋。然而，對于金屬轉(zhuǎn)移過 程來說，那些體系大部分都需要化學(xué)計量的過渡金屬作為反應(yīng)物或過量的有機(jī)金屬試劑。 實(shí)現(xiàn)從0)2催化合成簇酸的一種可替代的可能性是通過直接C-H鍵活化和簇化。最近， Zhang報道了銅-和銅-N-雜環(huán)卡賓共催化的通過C一Η鍵活化和末端烘控的簇化的C〇2到簇 酸的轉(zhuǎn)化41。他們提出銅中屯、用堿活化了末端烘控，W形成銅乙烘化物中間體，而游離的卡 賓活化C〇2W形成NHC簇化物。游離卡賓的存在使該催化體系對雜質(zhì)、官能團(tuán)和濕氣非常敏 感。
[0024] 因此，非常需要開發(fā)用于在溫和條件下使用C〇2的高效催化劑體系，尤其是對于實(shí) 際應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0025] 本發(fā)明介紹了水溶性配合物用于疊氮烘控環(huán)加成(優(yōu)選在水介質(zhì)中）的應(yīng)用，不需 要外部堿或額外的配體，并且使用低催化劑載荷，其目的是使用內(nèi)部或末端烘控W及乙烘 氣來與有機(jī)疊氮化物合成Ξ挫。本發(fā)明并不限于有機(jī)疊氮化物，因為有可能通過使用運(yùn)些 催化劑在有水條件下用原位生成HN3(從無機(jī)疊氮化物)來合成4-和4,5-取代的Ξ挫。此外， 運(yùn)些催化劑的效率也被其在擬膚化學(xué)中的優(yōu)越性能證明了。本發(fā)明還設(shè)及容易應(yīng)用的催化 劑合成及其在不同點(diǎn)擊方法中的應(yīng)用。
[0026] 本發(fā)明的有機(jī)金屬催化劑化合物可通過使第9族金屬前體化合物與具有兩個離子 基團(tuán)的雙給電子配體或與具有一個離子基團(tuán)的雙給電子配體接觸來制備。
[0027]
[002引 其中，
[0029] Μ是第9族過渡金屬
[0030] X優(yōu)選為陰離子型配體。
[0031 ] L表示給電子體
[0032] Li和L2表示相同或不同的配體，優(yōu)選為給電子體。
[0033] g1和G2表示離子基團(tuán)。
[0034] A-是陰離子，優(yōu)選為非配位的
[0035] 在另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)上述結(jié)構(gòu)的新型有機(jī)金屬化合物。
[0036] 在額外的一方面，本發(fā)明提供了一種實(shí)施催化環(huán)加成反應(yīng)的方法，包括使至少一 種烘控和疊氮化合物與本發(fā)明的"點(diǎn)擊催化劑接觸。
[0037] 對"取代基"的提及包含單個取代基W及兩個或多個取代基，等等。
[0038] 在本發(fā)明的上下文中，上下文提及的全部內(nèi)容，定義、參數(shù)或說明的一般或優(yōu)選的 范圍彼此之間或在各自的范圍與優(yōu)選范圍之間，可W任意方式組合。
[0039] 在本發(fā)明的上下文中，設(shè)及不同類型的點(diǎn)擊催化劑時，術(shù)語"取代的"意思是氨原 子或被特定基團(tuán)或原子取代的原子，并且不超出顯示的原子的價態(tài)，并且該取代導(dǎo)致穩(wěn)定 的化合物。
【附圖說明】
[0040] 圖1描述了用于苯乙烘和芐基疊氮化物之間的點(diǎn)擊反應(yīng)的雙(NHC)-Cu催化劑的對 比。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 術(shù)語和定義
[0042] 1.除非另有說明，本發(fā)明并不局限于特定的反應(yīng)物、取代基、催化劑、反應(yīng)條件等 等，運(yùn)可能會變化。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所使用的術(shù)語僅僅是為了描述【具體實(shí)施方式】，而 不是意在進(jìn)行限定。
[0043] 2.在本說明書和所附的權(quán)利要求書中，將提到大量術(shù)語，其應(yīng)當(dāng)被定義為具有如 下含義：
[0044] 3.本發(fā)明所用的術(shù)語"烷基"指直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的飽和控基基團(tuán)，雖然不一 定必須但通常含有1至約24個碳原子，優(yōu)選1至約12個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正下基、異下基、叔下基、辛基、癸基等，W及環(huán)烷基基團(tuán)例如環(huán)戊基、環(huán)己基等。通常情 況下，盡管不一定必須地，運(yùn)里的烷基基團(tuán)含有1至約12個碳原子。術(shù)語乂如6燒堂'意指1至 6個碳原子的烷基基團(tuán)，特定術(shù)語"環(huán)烷基"意指環(huán)狀的烷基基團(tuán)，通常具有3-8個碳原子。
[0045] 4.本發(fā)明所用的術(shù)語"取代的烷基"指被一個或多個取代基取代的烷基，術(shù)語"含 雜原子的烷基"和"雜烷基"指至少一個碳原子被雜原子替代的烷基。若非另有說明，術(shù)語 "烷基"包括直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的、未取代的、取代的和/或含雜原子的烷基。
[0046] 5.本發(fā)明所用的術(shù)語"亞烷基"指雙官能的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基基團(tuán)，其 中"烷基"如上所定義。
[0047] 6.本發(fā)明所用的術(shù)語"締基"指直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的包含至少一個雙鍵的2至 約24個碳原子的控基基團(tuán)，例如乙締基、正丙締基、異丙締基、正下締基、異下締基、辛締基、 癸締基、四癸締基、六癸締基、二十二締基(eicosenyl)等等。本發(fā)明優(yōu)選的締基基團(tuán)包含2 至約12個碳原子。術(shù)語"環(huán)締基"意指環(huán)狀的締基基團(tuán)，優(yōu)選具有5-8個碳原子。術(shù)語"取代的 締基"指被一個或多個取代基取代的締基，術(shù)語"含雜原子的締基"和"雜締基"指至少一個 碳原子被雜原子替代的締基。若非另有說明，術(shù)語"締基"包括直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的、未取 代的、取代的和/或含雜原子的締基。
[0048] 7.本發(fā)明所用的術(shù)語"亞締基"指雙官能的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的締基基團(tuán)，其 中"締基"如上所定義。
[0049] 8.本發(fā)明所用的術(shù)語"烘基"指直鏈的或支鏈的包含至少一個皇鍵的2至約24個碳 原子碳氨基團(tuán)，例如乙烘基、正丙烘基等等。運(yùn)里優(yōu)選的烘基基團(tuán)包含2至約12和碳原子。術(shù) 語"取代的烘基"指被一個或多個取代基基團(tuán)取代的烘基，術(shù)語"含雜原子的烘基"和"雜烘 基"指至少一個碳原子被雜原子取代的烘基。若無其他說明，術(shù)語"烘基"分別包括直鏈的、 支鏈的、未取代的、取代的和/或含雜原子的烘基。
[0050] 9.本發(fā)明所用的術(shù)語"烷氧基"意指通過單的末端酸鍵連接的烷基基團(tuán)；即，"燒氧 基"基團(tuán)可被表示為-0-烷基，其中烷基如上所定義。類似地，"締氧基"指通過單的、末端酸 鍵連接的締基基團(tuán)，"烘氧基"指通過單的、末端酸鍵連接的烘基基團(tuán)。
[0051] 10.本發(fā)明所用的術(shù)語"芳基"，除非另有說明，是指包含一個芳香環(huán)或稠合的、直 接相連的或間接相連(運(yùn)樣使得不同的芳香環(huán)與共同的基團(tuán)例如