納米膠囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種膠囊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物緩釋微納米膠囊的制備技術(shù)主要有以下三種:一種方法是采用樹狀大分子或者是超支化大分子來構(gòu)建微膠囊，其模板粒子的制備成本非常昂貴；另一種方法是大分子直接在油水兩相界面通過自組裝成膜或界面聚合而形成微膠囊；例如脂質(zhì)體分子在低濃度下聚集形成雙層球形閉合結(jié)構(gòu)即囊泡，或兩親嵌段共聚物在含水溶液中自組裝形成囊泡結(jié)構(gòu)。雖然界面聚合方法制備步驟簡單，但是存在制備條件苛刻，得到膠囊的粒徑較大和囊壁不夠牢固等缺點(diǎn)使得其在活體內(nèi)進(jìn)行藥物緩釋的應(yīng)用研究受到了限制；還有一種方法是層層自組裝(LbL)技術(shù)，1997年由 G.Decher 等人(Decher.Nano assemblies: Toward LayeredPolymeric Multicomposites.Science，1997，277:1232 ?1237)發(fā)現(xiàn)帶有正負(fù)電荷的高分子鏈(聚電解質(zhì))由于靜電力作用可以相互交替組裝在表面帶電荷的平板上，這個(gè)技術(shù)被稱為靜電自組裝(LbL)，這種方法應(yīng)用在微球表面，然后將模板粒子除去，就得到了聚電解質(zhì)微膠囊。該方法具有制備過程簡單、組裝在粒子表面的聚電解質(zhì)層數(shù)可調(diào)，并且構(gòu)成微膠囊壁的聚電解質(zhì)可以進(jìn)行功能改性等特點(diǎn)，是目前研究最廣泛的一種制備微膠囊的方法。
[0003]膠囊化技術(shù)在生物技術(shù)、藥物、催化劑和環(huán)境領(lǐng)域，特別是在藥物緩釋領(lǐng)域顯示出了巨大的應(yīng)用前景。單一的自組裝方法所制備的微膠囊存在的弊端是在其制備或應(yīng)用過程中囊壁容易受到氧化、還原或水解等條件的影響而發(fā)生破裂，導(dǎo)致其穩(wěn)定性較差；對(duì)此研究者發(fā)現(xiàn)將自組裝成膜后的大分子之間進(jìn)行一定程度的交聯(lián)或成鍵可以改善微膠囊的穩(wěn)定性，例如化學(xué)鍵、氫鍵、熱交聯(lián)、光交聯(lián)等。其中光交聯(lián)法具有簡單高效的優(yōu)勢(shì)，是實(shí)現(xiàn)膠囊壁功能化的一種有效途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)上述的技術(shù)現(xiàn)狀而提供一種具有溫敏和pH敏感的雙響應(yīng)性納米膠囊的制備方法。
[0005]本發(fā)明所要解決的又一個(gè)技術(shù)問題是提供一種操作簡單和膠囊粒徑小的納米膠囊的制備方法。
[0006]本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為:一種納米膠囊的制備方法，其特征在于包括下列步驟:
[0007]①水、表面活性劑、助表面活性劑和油相在10°C?80°C下攪拌反應(yīng)2分鐘?5小時(shí)得到穩(wěn)定的透明微乳液；所述表面活性劑為曲拉通或吐溫spanSO，所述的助表面活性劑為正己醇或者正丁醇，所述的油相為環(huán)己烷或者甲苯，所述表面活性劑、助表面活性劑、油相的體積比例為1:1:4?1:5:10 ；
[0008]②加入正硅酸乙酯和25%的氨水，正硅酸乙酯與氨水的體積比例范圍為1:1?1:100，30°(:?60°(:下發(fā)生水解反應(yīng)0.1?12小時(shí)后加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)，聚丙烯酸(PAA)和光引發(fā)劑二乙氧基苯乙酮(DEAP)，三種單體體積比例范圍為1:1:0.1?1: 1: 1，反應(yīng)0.1?12小時(shí)得到微納米球；步驟①和步驟②的溶液的體積比為2?10。
[0009]③將微納米球在紫外光照射下引發(fā)交聯(lián)反應(yīng)；
[0010]④在pH值為I?4的氫氟酸或pH值為9?10的氫氧化鈉除去二氧化娃粒子，得到納米膠囊。
[0011 ] 作為優(yōu)選，步驟③中紫外光照射滿足功率在40?80瓦，照射時(shí)間為I?30分鐘。
[0012]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:采用反相微乳液法制備模板，膠囊粒徑??；同時(shí)以N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和聚丙烯酸(PAA)為囊壁材料，具有pH值和溫度雙響應(yīng)性；另外整體制備條件溫和，原材料價(jià)格便宜易得，便于推廣和應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0013]以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0014]實(shí)施例1，將7毫升環(huán)己烷中加入1.5毫升曲拉通、1.5毫升正己醇，在30°C下劇烈攪拌加入0.1毫升去離子水，攪拌10分鐘后得到均一透明的微乳液。
[0015]將0.1毫升正硅酸乙酯滴加到微乳液中，攪拌10分鐘后滴加0.1毫升25%的氨水，在30°C下反應(yīng)I小時(shí)后加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)，聚丙烯酸(PAA)和光引發(fā)劑二乙氧基苯乙酮(DEAP)，各0.lml，反應(yīng)I小時(shí)。
[0016]利用紫外光照射(功率在40?80瓦)，照射時(shí)間為I?30分鐘，引發(fā)聚合反應(yīng)，形成核殼結(jié)構(gòu)。
[0017]將得到的核?殼結(jié)構(gòu)膠體粒子加入到過量的pH = 2的氫氟酸溶液中，放置在振蕩器中使二氧化硅模板粒子溶解，洗滌后得到納米膠囊，膠囊尺寸約10納米左右。
[0018]實(shí)施例2，將7毫升甲苯中加入1.5毫升曲拉通、1.5毫升正己醇，在30°C下劇烈攪拌加入0.1毫升去離子水，攪拌10分鐘后得到均一透明的微乳液。
[0019]將0.1毫升正硅酸乙酯滴加到微乳液中，攪拌10分鐘后滴加0.1毫升25%的氨水，在30°C下反應(yīng)I小時(shí)后加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)，聚丙烯酸(PAA)和光引發(fā)劑二乙氧基苯乙酮(DEAP)各0.1ml，反應(yīng)I小時(shí)。
[0020]利用紫外光照射(功率在40?80瓦)，照射時(shí)間為I?30分鐘，引發(fā)聚合反應(yīng)，形成核殼結(jié)構(gòu)。
[0021 ] 將得到的核?殼結(jié)構(gòu)膠體粒子加入到過量的pH = 2的氫氟酸溶液中，放置在振蕩器中使二氧化硅模板粒子溶解，洗滌后得到納米膠囊，膠囊尺寸約10納米左右。
[0022]實(shí)施例3，將7毫升環(huán)己烷中加入1.5毫升吐溫span80、l.5毫升正己醇，在30°C下劇烈攪拌加入0.1毫升去離子水，攪拌10分鐘后得到均一透明的微乳液。
[0023]將0.1毫升正硅酸乙酯滴加到微乳液中，攪拌10分鐘后滴加0.1毫升25%的氨水，在30°C下反應(yīng)I小時(shí)后加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)，聚丙烯酸(PAA)和光引發(fā)劑二乙氧基苯乙酮(DEAP)各0.1毫升，反應(yīng)I小時(shí)。
[0024]利用紫外光照射(功率在40?80瓦)，照射時(shí)間為I?30分鐘，引發(fā)聚合反應(yīng)，
形成核殼結(jié)構(gòu)。
[0025]將得到的核?殼結(jié)構(gòu)膠體粒子加入到過量的pH = 2的氫氟酸溶液中，放置在振蕩器中使二氧化硅模板粒子溶解，洗滌后得到納米膠囊，膠囊尺寸約10納米左右。
[0026]實(shí)施例4，7毫升甲苯中加入1.5毫升吐溫span80、1.5毫升正己醇，在30°C下劇烈攪拌加入0.1毫升去離子水，攪拌10分鐘后得到均一透明的微乳液。
[0027]將0.1毫升正硅酸乙酯滴加到微乳液中，攪拌10分鐘后滴加0.1毫升25%的氨水，在30°C下反應(yīng)I小時(shí)后加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)，聚丙烯酸(PAA)和光引發(fā)劑二乙氧基苯乙酮(DEAP)各0.1毫升，反應(yīng)I小時(shí)。
[0028]利用紫外光照射(功率在40?80瓦)，照射時(shí)間為I?30分鐘，引發(fā)交聯(lián)反應(yīng)，形成核殼結(jié)構(gòu)。
[0029]將得到的核?殼結(jié)構(gòu)膠體粒子加入到過量的pH = 2的氫氟酸溶液中，放置在振蕩器中使二氧化硅模板粒子溶解，洗滌后得到納米膠囊，膠囊尺寸約10納米左右
[0030]實(shí)施例5，將7毫升環(huán)己烷中加入1.5毫升曲拉通、1.5毫升正己醇，在30°C下劇烈攪拌加入0.2毫升去離子水，攪拌10分鐘后得到均一透明的微乳液。
[0031]將0.2毫升正硅酸乙酯滴加到微乳液中，攪拌20分鐘后滴加0.2毫升25%的氨水，在30°C下反應(yīng)I小時(shí)后加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)0.1毫升，聚丙烯酸(PAA)0.1毫升，光引發(fā)劑二乙氧基苯乙酮(DEAP)0.03毫升，反應(yīng)I小時(shí)。
[0032]利用紫外光照射(功率在40?80瓦)，照射時(shí)間為I?30分鐘，引發(fā)聚合反應(yīng)，形成核殼結(jié)構(gòu)。
[0033]將得到的核?殼結(jié)構(gòu)膠體粒子加入到過量的pH = 9的氫氧化鈉溶液中，放置在振蕩器中使二氧化硅模板粒子溶解，洗滌后得到納米膠囊，膠囊尺寸約10納米左右。
[0034]實(shí)施例6，將7毫升環(huán)己烷中加入1.5毫升曲拉通、1.5毫升正己醇，在30°C下劇烈攪拌加入0.3毫升去離子水，攪拌10分鐘后得到均一透明的微乳液。
[0035]將0.3毫升正硅酸乙酯滴加到微乳液中，攪拌30分鐘后滴加0.3毫升25%的氨水，在30°C下反應(yīng)I小時(shí)后加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)0.1毫升，聚丙烯酸(PAA)0.1毫升和光引發(fā)劑二乙氧基苯乙酮(DEAP)0.05毫升，反應(yīng)I小時(shí)。
[0036]利用紫外光照射(功率在40?80瓦)，照射時(shí)間為I?30分鐘，引發(fā)聚合反應(yīng)，形成核殼結(jié)構(gòu)。
[0037]將得到的核?殼結(jié)構(gòu)膠體粒子加入到過量的pH = 9的氫氧化鈉溶液中，放置在振蕩器中使二氧化硅模板粒子溶解，洗滌后得到納米膠囊，膠囊尺寸約10納米左右。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種納米膠囊的制備方法，其特征在于包括下列步驟: ①水、表面活性劑、助表面活性劑和油相在10°C?80°C下攪拌反應(yīng)2分鐘?5小時(shí)得到穩(wěn)定的透明微乳液；所述表面活性劑為曲拉通或吐溫spanSO，所述的助表面活性劑為正己醇或者正丁醇，所述的油相為環(huán)己烷或者甲苯，所述表面活性劑、助表面活性劑、油相的體積比例為1: 1:4?1:5:10 ； ②加入正硅酸乙酯和25%的氨水，正硅酸乙酯與氨水的體積比例范圍為1:1?1:100，30°C?60°C下發(fā)生水解反應(yīng)0.1?12小時(shí)后加入N-異丙基丙烯酰胺，聚丙烯酸和光引發(fā)劑二乙氧基苯乙酮，三種單體體積比例范圍為1:1: 0.1?1: 1: 1，反應(yīng)0.1?12小時(shí)得到微納米球；步驟①和步驟②的溶液的體積比為2?10.③將微納米球在紫外光照射下引發(fā)聚合反應(yīng)； ④在pH值為I?4的氫氟酸或pH值為9?10的氫氧化鈉除去二氧化硅粒子，得到納米膠囊。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米膠囊的制備方法，其特征在于步驟③中紫外光照射滿足功率在40?80瓦，照射時(shí)間為I?30分鐘。
【專利摘要】一種納米膠囊的制備方法，其特征在于包括下列步驟：①水、表面活性劑、助表面活性劑和油相在10℃～80℃下攪拌反應(yīng)2分鐘～5小時(shí)得到穩(wěn)定的透明微乳液；②加入正硅酸乙酯和的氨水，水解反應(yīng)0.1～12小時(shí)后加入N-異丙基丙烯酰胺，聚丙烯酸和光引發(fā)劑二乙氧基苯乙酮，反應(yīng)0.1～12小時(shí)得到微納米球；③將微納米球在紫外光照射下引發(fā)功能基團(tuán)發(fā)生聚合反應(yīng)；④除去二氧化硅粒子，得到納米膠囊。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：采用反相微乳液法制備模板，膠囊粒徑?。煌瑫r(shí)以N-聚異丙基丙烯酰胺和聚丙烯酸為囊壁材料，具有pH值和溫度雙響應(yīng)性。
【IPC分類】B01J13/02, A61K9/51, A61K47/32
【公開號(hào)】CN105195069
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510707257
【發(fā)明人】金誼, 陳斌, 王江波, 王志強(qiáng)
【申請(qǐng)人】寧波工程學(xué)院
【公開日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2015年10月27日