專利名稱：噁唑衍生物的生產(chǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)5-氰基-4-低級烷基-噁唑的一種新方法。這些噁唑形成一組重要的物質(zhì)。其中，例如5-氰基-4-甲基-噁唑是一種在合成吡哆索(維生素B6)中有價值的中間體。
已經(jīng)描述過幾種通過5-氨甲酰-4-甲基-噁唑的脫水反應制備5-氰基-4-甲基-噁唑的生產(chǎn)方法。其中，這種脫水作用是在例如五氧化二磷的存在下進行的[見Helv.Chim.Acta 43，1522-1530(1960)]。然而，這種方法的缺點是產(chǎn)品的產(chǎn)率低，這可能是由于在這種反應中非常容易發(fā)生的碳化作用，以及形成磷酸鹽副產(chǎn)品，后者被認為是一種有麻煩的廢物產(chǎn)品。
對這種方法的一種改進是通過5-氨甲酰-4-甲基-噁唑與五氧化二磷在作為溶劑的喹啉的存在下進行反應[美國專利(USP)3 222 374]。不過，這個方法也有缺點，由于喹啉的毒性，其令人討厭的氣味以及其熱不穩(wěn)定性。此外，喹啉是比較貴的溶劑。喹啉的再生、五氧化二磷按化學計算量的需用量、五氧化二磷(磷酸鹽)副產(chǎn)品的昂貴處理(working-up)以及它們以適合環(huán)保的方式的處置都意味著進一步的麻煩。
用于生產(chǎn)5-氰基-4-甲基-噁唑的另一個已知的方法包括將5-氨甲酰-4-甲基-噁唑與一種低級鏈烷烴羧酸酐反應并將反應混合物或從其中分離的4-甲基-5-(N-低級鏈烷酰-氨甲酰)噁唑進行熱解[歐洲專利申請(EP)10 6971。然而最后的熱解步驟有某些缺點，尤其是與反應器材料發(fā)生的腐蝕問題，和形成難于回收的副產(chǎn)品。再有，實施熱解必須的高溫亦是一個缺點。
在USP 4 026 901中描述的方法包括，在一種固體載體上的五氧化二磷存在下，將5-氨甲酰-4-甲基-噁唑加熱至高溫催化脫水。這種方法的缺點在于控制5-氨甲酰-4-甲基-噁唑，尤其是首先考慮的升華問題，和同時低揮發(fā)性原料的固體劑量，以及還要以適合環(huán)保的方式處置磷酸鹽副產(chǎn)品。
此外，在USP 4 772 718中描述了4-甲基-噁唑-5-羧酸乙酯一步法轉(zhuǎn)化為5-氰基-4-甲基-噁唑。在這個方法中，相應的噁唑酯是在氣相、在氨和氧化鋯或氧化鉿催化劑存在下轉(zhuǎn)化為5-氰基-4-甲基-噁唑。但其缺點是使用比較貴的催化劑以及—為了獲得最佳反應控制—維持非常精確的反應條件，尤其麻煩的是高反應溫度。工業(yè)成本相應地加高。
在EP 492 233中描述的將5-氨甲酰-4-甲基-噁唑氣相脫水為5-氰基-4-甲基-噁唑的缺點是，這種轉(zhuǎn)化必須在400℃～500℃的反應溫度下和高壓—即約50～300kPa—下進行。這又牽扯到高的工業(yè)成本。
本發(fā)明的目的是提供一種通過將5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑脫水生產(chǎn)5-氰基-4-低級烷基-噁唑的方法，這種方法沒有先前已知的相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的缺點，并且采用這種方法5-氰基-4-低級烷基-噁唑在短的反應時間內(nèi)、在溫和的反應條件下以高產(chǎn)率獲得。本發(fā)明的方法包括在胺和有機溶劑存在下用四氯化硅進行脫水反應。根據(jù)本發(fā)明所用的這種四氯化硅脫水劑成本比較低而在脫水過程中產(chǎn)生的二氧化硅不產(chǎn)生環(huán)保問題。此外，所用的堿(胺)和溶劑的良好回收率也是優(yōu)點。
術(shù)語“低級烷基”在本發(fā)明的范圍內(nèi)是指帶有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基或己基。優(yōu)選直鏈烷基，尤其是甲基和乙基，首選甲基。
脂族胺和含氮的雜芳族化合物都是適用的胺。特別適用的脂族胺是叔脂族胺，尤其是帶有1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的三烷基胺。這類烷基的例子是甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基和癸基。在這些三烷基胺中，烷基可以相同或不同。這類三烷基胺的例子，同時也是優(yōu)選的三烷基胺，是三乙胺、二異丙基乙胺和三(n-丁基)胺。
含氮雜芳族化合物主要是在其環(huán)里至少含一個氮原子的雜環(huán)化合物。例子是吡啶和諸如甲基吡啶和喹啉之類的吡啶衍生物。
適用于本發(fā)明的方法的有機溶劑主要是脂族醚和環(huán)醚，例如乙醚和叔丁基甲基醚，或分別是四氫呋喃和二噁烷；脂族腈，例如乙腈；芳烴，例如甲苯；以及N-甲基吡咯烷酮。優(yōu)選叔丁基甲基醚或乙腈作為溶劑使用。
關(guān)于脫水反應，是簡便地將5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑與四氯化硅脫水劑在室溫或至多約65℃，優(yōu)選在約25℃～約60℃，特別是在約45℃～約55℃的溫度下進行反應。
本發(fā)明的方法是簡便地通過把四氯化硅滴加到良好攪拌的、在溶劑中的5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑和胺的溶液或懸浮液里進行的。與四氯化硅的反應簡便地使用四氯化硅∶5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑摩爾比為約0.6∶1至約3∶1，優(yōu)選約0.7∶1至約0.75∶1實施。胺∶5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑的摩爾比是從約2.1∶1到約3.5∶1，優(yōu)選從約2.7∶1到約2.9∶1。與5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑(噁唑)的用量相比，其合適的用量在每摩爾噁唑約500～約900ml，優(yōu)選每摩爾噁唑約550～約650ml，這取決于所使用的溶劑。更具體講，為了盡可能排除氧氣，建議在一種惰性氣氛下，例如氬氣或氮氣，進行這種脫水反應。在這樣的方法中，脫水反應通常在約4～10小時內(nèi)，優(yōu)選在約5～7小時內(nèi)結(jié)束。
為了分離5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑的操作可以采用在有機化學里使用的常規(guī)工藝進行，例如采用蒸餾法。
如上所述，本發(fā)明的方法的一個優(yōu)點在于在脫水過程中產(chǎn)生的二氧化硅、在反應完成之后溶劑和胺能夠回收和循環(huán)。再有，5-氰基-4-低級烷基-噁唑的產(chǎn)率高。
以下的實施例具體說明本發(fā)明的方法。
實施例1由5-氨甲酰-4-甲基-噁唑脫水成5-氰基-4-甲基-噁唑的一般方法將2.52g(20mmol)5-氨甲酰-4-甲基-噁唑(OXA)在氬氣氛下置于350ml的裝有攪拌器、冷卻夾套、溫度計、50ml滴液漏斗(沒有壓力平衡)和Dimroth冷凝器的四頸磺化燒瓶里。然后加入60～80ml溶劑和60mmol作為堿的一種胺。此后，在使燒瓶內(nèi)部溫度不超過45℃充分攪拌同時往 懸浮液里滴加22-60mmol作為脫水劑的四氯化硅(SiCl4)。滴加進行約15分鐘。然后將這批料加熱至60℃，顏色從淺紅色變成深黑棕色。
每一種情形的5-氰基-4-甲基-噁唑(OXN)產(chǎn)率用氣相色譜儀(GC)測定，而每一種情形的含量測定使用一種內(nèi)標物進行。a)使用不同的溶劑這些實驗在60℃用6.07g(60mmol)三乙胺作為堿和4.4g(26mmol)SiCl4作為脫水劑(SiCl4∶OXA摩爾比＝1.3∶1)進行。反應時間分別是2、4或5小時。在以60或80ml的量使用的各種溶劑中的反應結(jié)果匯集在下表1里。OXN的產(chǎn)率用GC測定。
表1
這些結(jié)果表明乙腈或N-甲基吡咯烷酮特別適于OXA脫水成為OXN。
b)使用不同的堿這些實驗在60℃用60ml乙腈作為溶劑和4.4g(26mmol)SiCl4作為脫水劑(SiCl4∶OXA摩爾比＝1.3∶1)進行。反應時間在3.5～5.5小時的區(qū)域內(nèi)。以60mmol的量使用不同的堿，例如6.07g三乙胺或11.1g三(正丁基)胺實驗的測定結(jié)果匯集在下表2里。OXN的產(chǎn)率用GC測定。
表2
這些結(jié)果表明使用上述脂族和芳族叔胺獲得了OXN的好產(chǎn)率。c)使用不同的摩爾比這些實驗在60℃用80ml四氫呋喃作為溶劑和6.07g(60mmol)三乙胺作為堿進行，反應時間是5或16小時。使用不同的SiCl4∶OXA摩爾比和每次使用2.25g(20mmol)的OXA的實驗結(jié)果匯集在下表3里。OXN的產(chǎn)率用GC測定。
表3
這些結(jié)果表明，對于OXA的脫水反應，需要過量的SiCl4，這是由于溶劑(在此種情形中是四氫呋喃)的影響。
實施例2這些實驗以相同于在實施例1所述的方法進行，但從63.1g(0.5mol)OXA開始，并使用不同量的三(正丁基)胺堿、乙腈溶劑和SiCl4脫水劑。再有，反應時間是變化的。所有的反應都在55℃進行。實驗的結(jié)果匯集在下表4中。OXN的產(chǎn)率用GC測定。堿和SiCl4相關(guān)的量的詳情以基于所使用的OXA的當量給出。
表4
*SiCl4的量按0.7和0.035當量份加入。
實施例3將63.1g(0.5mol，干燥過的，最高含水量0.2％)的OXA在氮氣氛下置于2升的裝有攪拌器、溫度計、100ml滴液漏斗(沒有壓力平衡)、用于惰性氣化的三通閥和Dimroth冷凝器的四頸圓底燒瓶里。其后加入285ml(222.9g，5.43mol)的乙腈和350.2ml(272.1g，1.47mol)的三(正丁基)胺。生成的懸浮液在25℃攪拌5分鐘并隨后在1小時內(nèi)從漏斗以四頸瓶內(nèi)部溫升不超過45℃的方式滴加40ml(59.3g，0.35mol)SiCl4。在加入SiCl4之后，物料變成淺紅色。然后將反應混合物用油浴加熱至55℃，在此期間四頸瓶的內(nèi)容物的顏色變成黑色。采用GC和加入的內(nèi)標物(C11-鏈烷)直接從該批物料里測定OXN的形成。
在2.5小時的反應期之后開始建立79％的OXN和15％的OXA的平衡(預期總量的約6％沒有記錄)。為了提高OXN的產(chǎn)率，在10分鐘內(nèi)將另外的2.2ml(3.25g，19.6mmol)未稀釋SiCl4滴加到物料中，從而SiCl4的總量此時是62.55g(0.369mol，即0.738當量SiCl4，以OXA為基礎(chǔ)計)。在5.5小時的總反應時間之后，建立了約89.4％的OXN和4.4％的OXA的平衡(約6.2％沒有記錄)。在6.5小時的總反應時間之后，將反應溶液冷卻至25℃并如下文所述那樣操作滴加4.21ml (0.234mol)去離子水同時攪拌，反應溶液的溫度上升至約45℃。15分鐘后將混合物冷卻至25℃。卸下Dimroth冷凝器并用一個蒸餾橋(distilation bridge)替換漏斗，閃蒸全部可蒸餾物質(zhì)(乙腈溶液、OXN、三(正丁基)胺堿和任何少量的鹽酸化三(正丁基)胺)。
蒸餾的總量是291.1g(理論值272g，由223g乙腈和49g的OXN得到)。
為了處理并分離鹽酸化三(正丁基)-胺，在油浴溫度90℃、在15分鐘內(nèi)、在不攪拌的條件下，將237.3ml的28％氫氧化鈉溶液(2.202molNaOH，基于SiCl4的量計)滴加到蒸餾殘余物中。在約60分鐘之后形成清澈的溶液。將四頸燒瓶的內(nèi)容物冷卻至25℃然后轉(zhuǎn)移到2l的分離漏斗里，用60ml去離子水進行漂洗。在分離漏斗中迅速發(fā)生相分離。得到228g清澈的紅-棕色產(chǎn)品—粗三(正丁基)-胺。每次用60ml叔丁基甲基醚反萃取水相，反萃取三次。醚相被合并并在油浴40℃、在減壓下(約400mbar)濃縮。得到約1g的粗三(正丁基)-胺。
通過將pH值調(diào)整到6.3，二氧化硅作為固體沉淀下來，是幾乎無色的沉淀物。然后，采用過濾法分離這一沉淀并干燥至重量不變。
權(quán)利要求
1.通過將5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑脫水生產(chǎn)5-氰基-4-低級烷基-噁唑的方法，其包括在一種胺和一種有機溶存在下用用四氯化硅進行脫水反應。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中存在于原料中和終產(chǎn)品里的低級烷基是甲基或乙基，優(yōu)選甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中的胺是一種脂族胺或含氮雜芳香族化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的脂族胺是三烷基胺，它的每一個烷基帶有1～10個碳原子，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺和三(正丁基)胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的含氮雜芳香族化合物是吡啶或吡啶衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一權(quán)利要求的方法，其中作為有機溶劑使用的是一種脂族醚或環(huán)醚、脂族腈、芳香烴或N-甲基吡咯烷酮，優(yōu)選叔丁基甲基醚或乙腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一權(quán)利要求的方法，其中脫水反應是在室溫～約65℃，優(yōu)選在約25℃～約60℃，特別優(yōu)選是在約45℃～55℃的溫度下進行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一權(quán)利要求的方法，其中四氯化硅∶5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑摩爾比為約0.6∶1～約3∶1，優(yōu)選約0.7∶1至約0.75∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一權(quán)利要求的方法，其中胺∶5-氨甲酰-4-低級烷基-噁唑的摩爾比為約2.1∶1至約3.5∶1，優(yōu)選約2.7∶1至約2.9∶1。
全文摘要
通過將5－氨甲酰－4－低級烷基－噁唑脫水生產(chǎn)5－氰基－4－低級烷基－噁唑的方法,這種方法包括在一種胺和一種有機溶存在下用四氯化硅進行脫水反應。適用的胺是脂族胺,尤其是叔脂族胺,例如三烷基胺,或含氮雜芳香族化合物,例如吡啶或吡啶衍生物。適于作為有機溶劑使用的是一種脂族醚或環(huán)醚、脂族腈、芳香烴或N－甲基吡咯烷酮,優(yōu)選叔丁基甲基醚。例如采用本發(fā)明的方法,將5－氨甲酰－4－甲基－噁唑脫水反應成5－氰基－4－甲基－噁唑,后者是一種在合成吡哆索中有價值的中間體。
文檔編號B01J31/02GK1193016SQ98106918
公開日1998年9月16日 申請日期1998年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月13日
發(fā)明者K·伯林格, W·邦拉思, H·波玲 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司