相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2014年9月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)62/044,877的權(quán)益，將其通過(guò)引用整體并入本文。

關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究或研發(fā)的聲明

不適用。

本公開(kāi)通常涉及納米材料在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的用途，以及更具體地，其涉及基于基于石墨烯材料以及其它二維材料的血液透析膜和血液過(guò)濾膜。

發(fā)明背景

血液透析是當(dāng)今醫(yī)療設(shè)施所提供的最常見(jiàn)的治療之一，并且此類治療的市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng)。2013年全球透析市場(chǎng)的價(jià)值為616.0億美元，并且伴隨著終末期腎臟疾病(esrd)的患者數(shù)目增加以及全球糖尿病和高血壓發(fā)病率上升，預(yù)期其在接下來(lái)五年中以6.2％的復(fù)合年增長(zhǎng)率(cagr)增長(zhǎng)。此外，透析設(shè)施的數(shù)目在成熟市場(chǎng)以及新興市場(chǎng)中的增加、為支持新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)增加的私人投資和風(fēng)險(xiǎn)基金導(dǎo)致全球市場(chǎng)的增長(zhǎng)。對(duì)透析中心降低的保險(xiǎn)支付、高治療費(fèi)用以及對(duì)腎臟相關(guān)疾病及其治療方式的低意識(shí)是持續(xù)抑制市場(chǎng)增長(zhǎng)的因素。

血液過(guò)濾通常用于顯示出急性腎損傷的患者。在血液過(guò)濾中，通過(guò)經(jīng)血液過(guò)濾膜對(duì)流移出水和相對(duì)低分子量的組分(高至20-30kda)。在患者中替代水和電解質(zhì)?？蓪⒀哼^(guò)濾與血液透析組合。

圖1顯示了常規(guī)血液透析系統(tǒng)和技術(shù)的說(shuō)明示意圖。在示例的系統(tǒng)中，通過(guò)泵(3)的作用，血液從患者經(jīng)合適的導(dǎo)管(11)進(jìn)入透析器單元(5)，所述透析器單元包含合適的過(guò)濾器(2)，通常為中空纖維過(guò)濾器，以從血液選擇性移出毒性物質(zhì)。新鮮的透析液利用泵(7)，經(jīng)合適的導(dǎo)管(14)進(jìn)入透析器，并且使用過(guò)的透析液經(jīng)合適的導(dǎo)管(12)流出透析器單元。任選地提供透析液來(lái)源(22)和污物桶(21)。凈化的血液經(jīng)合適的導(dǎo)管(13)，通過(guò)空氣檢測(cè)器和阱(trap)(9)返回至患者。在進(jìn)入透析器的流動(dòng)壓中，監(jiān)測(cè)靜脈壓和動(dòng)脈壓(分別為4、6和8)。經(jīng)閥或相關(guān)流體計(jì)量裝置(18和19)，視需要，通過(guò)鹽水導(dǎo)管(15)提供鹽水來(lái)源(16)和肝素(17)，以防止凝血。圖2顯示了常規(guī)血液透析膜(30)的放大示意圖，所述膜具有所選尺寸的孔(32)以允許離子(33)、小分子(34)通過(guò)，并阻止較大的大分子(35)通過(guò)。常規(guī)的膜的厚度(t)范圍為50微米。當(dāng)前狀態(tài)的解決方案或透析器是在硬塑殼中的中空纖維膜(30)裝置。血液流經(jīng)纖維的內(nèi)腔，以及透析液流經(jīng)纖維外部的透析器。纖維通常由多孔材料，如三乙酸纖維素、聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酯聚合物合金、乙烯乙烯醇共聚物或聚丙烯腈制成。纖維具有允許小分子從血液擴(kuò)散至透析液的微孔結(jié)構(gòu)。擴(kuò)散速率可以表示為分子的透析器清除率。在多種血液和透析液流速條件下，多種分子的清除可以以不同的速率發(fā)生。各種各樣的透析器配置允許醫(yī)師適當(dāng)?shù)叵薅ㄑ和肝鲋委?，以滿足患者的需求。圍繞該過(guò)濾技術(shù)建立了全系統(tǒng)，以向患者提供當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理。然而，性能受透析器膜的滲透性、選擇性和粗糙度的限制。

鑒于以上，改善的血液透析膜和血液過(guò)濾膜以及方法在本領(lǐng)域?qū)⒕哂邢喈?dāng)大的益處。具體地，具有增加的滲透性和選擇性的血液透析膜以及血液過(guò)濾膜將特別有利。本公開(kāi)滿足前述需求，同時(shí)也提供了相關(guān)優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明概述

本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容描述了包含置于多孔支撐結(jié)構(gòu)上的有孔二維材料的膜，其用于血液透析和血液過(guò)濾應(yīng)用。此類二維材料選擇性地穿孔，以提供一種或多種組分從血液的選擇性移出。二維材料包括，例如基于石墨烯的材料。

一方面，本公開(kāi)描述了血液透析膜和系統(tǒng)，其中將有孔的基于石墨烯的材料以及其它有孔二維材料用作常規(guī)血液透析系統(tǒng)中聚合物膜的替代物。諸如基于石墨烯的材料和石墨烯的有孔二維材料可以具有與用于常規(guī)膜中的孔大小類似量級(jí)的孔大小，同時(shí)由于石墨烯薄而提供強(qiáng)得多的滲透性。此外，二維材料如基于石墨烯的材料的孔或穿孔可以具有選擇性的大小、被選擇性官能化或者以其它方式操作以調(diào)整血液透析分離過(guò)程的選擇性。

本公開(kāi)還描述了血液透析方法，其中將血液暴露于由諸如基于石墨烯的材料的有孔二維材料形成的血液透析膜，并且在與有孔石墨烯接觸時(shí)，至少一種組分被從血液中移出。在實(shí)施方案中，移出的至少一種組分是尿素，其移出程度的測(cè)量可被用于評(píng)估給定的血液透析方法移出低分子量的毒性物質(zhì)的有效性，所述低分子量的毒性物質(zhì)例如導(dǎo)致疾病的低分子量的毒性物質(zhì)。在實(shí)施方案中，移出至少一種不期望組分，如導(dǎo)致尿毒癥或其它疾病的低分子量的毒性物質(zhì)或者較低分子量(例如小于約35kda)的蛋白，而未移出對(duì)給定的患者而言有害的水平的白蛋白。在實(shí)施方案中，至少移出尿素，而未移出有害水平的白蛋白。

前述相當(dāng)廣泛地概述了本公開(kāi)的特征，以可以更好的理解下述詳細(xì)描述。下文將描述本公開(kāi)的其它特征和優(yōu)勢(shì)。根據(jù)下述描述，這些和其它優(yōu)勢(shì)及特征將更加顯而易見(jiàn)。

附圖簡(jiǎn)要描述

為了更全面地理解本公開(kāi)及其優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在參考下述描述連同附圖描述本公開(kāi)的具體實(shí)施方案，其中：

圖1顯示了常規(guī)血液透析系統(tǒng)和技術(shù)的說(shuō)明示意圖；

圖2顯示了常規(guī)血液透析膜的放大示意圖。在該示意圖中，顯示透析膜具有所選尺寸的孔(例如約2.4nm的直徑)，其允許離子如na⁺，小分子如尿素通過(guò)，但不允許球狀大分子如血清白蛋白通過(guò)。常規(guī)的血液透析膜具有范圍為50微米的厚度(t)；

圖3顯示了徑跡蝕刻的聚碳酸酯支撐結(jié)構(gòu)上有孔的基于單層石墨烯的材料的說(shuō)明性的掃描電子顯微鏡(sem)圖片；

圖4a-e顯示了單層石墨烯(約0.3nm的公稱厚度)及其內(nèi)的孔的圖片。圖4a是具有約1nm的孔的單層石墨烯的掃描透射電子顯微鏡(stem)圖像。圖4b是顯示出尺寸為范圍約0.5至1nm的孔的基于cdv石墨烯的材料的顯微照片。圖4c是顯示出尺寸為范圍2.5至7nm的孔的基于cdv石墨烯的材料的顯微照片。圖4d是顯示出6.3nm的平均孔尺寸的基于cdv石墨烯的材料的顯微照片，并且其為約4％開(kāi)口，約1×10¹¹個(gè)孔/cm²。使用離子束照射來(lái)產(chǎn)生圖4a-d的cdv石墨烯中的穿孔。圖4e是基于cdv石墨烯的材料的顯微照片，其中使用聚焦離子束(fib)鉆孔引入孔，并且其中平均孔大小為20nm。

圖5顯示了包含基于石墨烯的膜(55)和雙室錯(cuò)流管(51)的說(shuō)明性血液透析系統(tǒng)。該圖還闡明了經(jīng)任選導(dǎo)管(65)實(shí)施的任選的多通血液透析配置，其中將使用過(guò)的透析液與新鮮透析液混合以減少水的使用。

圖6顯示了說(shuō)明性的血液過(guò)濾配置，其包含兩層或更多層(顯示了6層)基于石墨烯的膜(71a-71f)，各層膜具有不同的孔尺寸，例如其中平均孔尺寸從71a至71f增加。血液通過(guò)過(guò)濾器配置產(chǎn)生兩條或更多條流動(dòng)流(顯示了6條，72a-72f)，所述流動(dòng)流包含根據(jù)過(guò)濾器的孔尺寸進(jìn)行大小分離的組分。例如，當(dāng)平均孔尺寸從71a至71f增加時(shí)，流動(dòng)流從72a-72f將包含大小減小的組分。

詳細(xì)描述

本公開(kāi)涉及包含置于多孔支撐結(jié)構(gòu)上的有孔二維材料的膜，其用于血液透析和血液過(guò)濾應(yīng)用。此類二維材料選擇性地穿孔，以提供一種或多種組分從血液的選擇性移出。在具體實(shí)施方案中，此類二維材料選擇性地穿孔，以提供一種或多種選擇的不期望組分從血液的移出，同時(shí)保留血液中一種或多種選擇的期望組分。

本公開(kāi)部分涉及包含選擇性穿孔的石墨烯或者其它選擇性穿孔的二維材料的血液透析膜和血液透析系統(tǒng)。本公開(kāi)還部分涉及使用包含此類有孔石墨烯或其它此類有孔二維材料的血液透析系統(tǒng)進(jìn)行血液透析治療的方法。本文的方法包括血液透析錯(cuò)流配置。本文的方法包括單通法，其中使用過(guò)的透析液不再循環(huán)；和多通系統(tǒng)，其中將使用過(guò)的透析液與新鮮的透析液混合，并再使用。

本公開(kāi)部分涉及包含選擇性穿孔的石墨烯或其它選擇性穿孔的二維材料的血液過(guò)濾膜和血液過(guò)濾系統(tǒng)。本公開(kāi)還部分涉及使用包含此類有孔石墨烯或其它此類有孔二維材料的血液透析系統(tǒng)進(jìn)行血液透析的方法。

由于石墨烯良好的機(jī)械和電子性質(zhì)，其在多種應(yīng)用的用途中獲得了廣泛關(guān)注。石墨烯表示原子級(jí)薄層的碳(或少量碳層)，其中碳原子在有規(guī)律的晶格位置處作為間距小的原子存在。有規(guī)律的晶格位置在其中可以存在多種缺陷，所述缺陷可以自然發(fā)生或者被有意引入石墨烯基面。此類缺陷在本文也被等同地稱為“開(kāi)口”、“穿孔”或“孔”。術(shù)語(yǔ)“有孔石墨烯”在本文被用于表示其基面中存在缺陷的石墨烯片材，不管缺陷是天然存在的還是有意產(chǎn)生的。除了此類開(kāi)口，石墨烯和其它二維材料(例如，氧化石墨烯等)可以代表對(duì)許多物質(zhì)而言不可滲透的層。因此，如果不可滲透層中的開(kāi)口大小合適，則它們可被用于保留比有效孔徑大的實(shí)體。就這一點(diǎn)而言，開(kāi)發(fā)了許多技術(shù)用于在石墨烯和其它二維材料中引入多個(gè)穿孔，其中所述穿孔具有期望的大小、數(shù)目和所述穿孔周邊附近的化學(xué)性質(zhì)。開(kāi)口的化學(xué)修飾可以允許具有特定化學(xué)性質(zhì)的實(shí)體優(yōu)先保留或者也被丟棄。

最通常的，二維材料是原子級(jí)厚，具有單層亞納米厚度至數(shù)納米的厚度，并且其通常具有高表面積。二維材料包括金屬硫族化物(例如，過(guò)渡金屬二硫族化物)、過(guò)渡金屬氧化物、六方氮化硼、石墨烯、硅烯和鍺烯(參見(jiàn)：xu等人(2013)“graphene-liketwo-dimensionmaterials)chemicalreviews113:3766-3798)。石墨烯代表這樣的碳形式：碳原子駐留在稠合的六元環(huán)的單個(gè)原子級(jí)薄層或者數(shù)層片材內(nèi)(例如，約20層或更少)，形成延伸的sp2-雜化的碳平面晶格。在其多種形式中，石墨烯在多種應(yīng)用的用途中獲得了廣泛關(guān)注，這主要是由于其高電導(dǎo)率和熱導(dǎo)率數(shù)值的有利組合、良好的平面機(jī)械強(qiáng)度以及獨(dú)特的光學(xué)和電子性能。多種應(yīng)用也對(duì)具有數(shù)納米厚度或者更少厚度和延伸的平面晶格的其它二維材料感興趣。在實(shí)施方案中，二維材料具有0.3至1.2nm的厚度。在其它實(shí)施方案中，二維材料具有0.3至3nm的厚度。

在多個(gè)實(shí)施方案中，二維材料包含基于石墨烯的材料的片材。在實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料的片材是單層或多層石墨烯片材或者是包含多個(gè)互相連接的單層或多層石墨烯晶疇的片材。在實(shí)施方案中，多層石墨烯晶疇具有2至5層或者2至10層。在實(shí)施方案中，包含基于石墨烯的材料片材的層還包含位于基于石墨烯的材料片材表面的基于非石墨烯碳的材料。在實(shí)施方案中，基于非石墨烯碳的材料的量少于石墨烯的量。在實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料中石墨烯的量為60％至95％或者75％至100％。

用于形成本文所述的實(shí)施方案中的石墨烯或基于石墨烯的材料的技術(shù)被認(rèn)為不是特別限制的。例如，在一些實(shí)施方案中，可以使用cvd石墨烯或基于石墨烯的材料。在多個(gè)實(shí)施方案中，cvd石墨烯或基于石墨烯的材料可以釋放自其生長(zhǎng)基質(zhì)(例如，cu)并被轉(zhuǎn)移至聚合物背襯。在一些實(shí)施方案中，生長(zhǎng)基質(zhì)可在石墨烯沉積過(guò)程之前或之后起皺以產(chǎn)生具有高表面積的石墨烯或基于石墨烯的材料。在一些實(shí)施方案中，生長(zhǎng)基質(zhì)可以形成圓柱體，以形成石墨烯或基于石墨烯的材料的套管，從而減少必須密封以形成封閉體的縫合處的數(shù)目。

本申請(qǐng)的發(fā)明人意識(shí)到用于向基于石墨烯的材料和其它二維材料引入穿孔的許多技術(shù)產(chǎn)生具有與常規(guī)血液透析膜中存在的那些孔大小類似的孔大小的穿孔。因此，它們可被用于分離與用常規(guī)血液透析膜分離的那些雜質(zhì)具有相當(dāng)大小的雜質(zhì)。然而，如用下述公式所表示的，由于單層甚至多層石墨烯比常規(guī)血液透析膜薄的多，可以實(shí)現(xiàn)更高的傳輸速率。

因此，非常薄的石墨烯膜允許實(shí)現(xiàn)高得多的運(yùn)輸速率，其可以比常規(guī)血液透析膜快至少1000倍。在實(shí)施方案中，石墨烯膜可被用作常規(guī)血液透析膜的隨意替代物。

除了增加的運(yùn)輸速率，大小選擇性可以有利地允許透析期間發(fā)生并行代謝物損失的減少。此外，石墨烯膜的平滑度可以允許透析程序期間使用較低的抗凝劑負(fù)載，并且可以實(shí)現(xiàn)降低的凝血發(fā)生率。最后，作為前述的結(jié)果，可以實(shí)現(xiàn)具有降低的占地大小(footprintsize)和較低的電力需求的血液透析系統(tǒng)。最終可以導(dǎo)致降低的患者治療次數(shù)。這些因素中的任何因素可以增加血液透析中心的盈利率。

同樣地，除了被選擇產(chǎn)生具有期望的大小范圍的穿孔，用于向石墨烯或基于石墨烯的材料引入穿孔的技術(shù)也被認(rèn)為不是特別限制。穿孔具有如本文所述的大小，以提供對(duì)于給定應(yīng)用而言，物質(zhì)(原子、分子、蛋白、病毒、細(xì)胞等)期望的選擇滲透性。選擇滲透性涉及多孔材料或有孔二維材料允許一種或多種物質(zhì)比其它物質(zhì)更容易或者更快通過(guò)(或者運(yùn)輸)的傾向。選擇滲透性允許顯示出不同的通過(guò)或運(yùn)輸速率的物質(zhì)的分離。在二維材料中，選擇滲透性與開(kāi)口的尺寸或大小(例如，直徑)以及物質(zhì)的相對(duì)有效大小有關(guān)。二維材料(如基于石墨烯的材料)中的穿孔的選擇滲透性也可取決于穿孔的官能化(如果具有)和待分離的具體物質(zhì)?；旌衔镏袃煞N或更多種物質(zhì)的分離包括混合物通過(guò)有孔二維材料之后混合物中兩種或更多種物質(zhì)的比例(重量或摩爾比)的改變。

基于石墨烯的材料包括但不限于：?jiǎn)螌邮⒍鄬邮┗蛘呋ハ噙B接的單層或多層石墨烯晶疇及其組合。在實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料還包括通過(guò)堆疊單層或多層石墨烯片材形成的材料。在實(shí)施方案中，多層石墨烯包含2至20層，2至10層或者2至5層。在實(shí)施方案中，石墨烯是基于石墨烯的材料中的主要材料。例如，基于石墨烯的材料包含至少30％的石墨烯，或者至少40％的石墨烯，或者至少50％的石墨烯，或者至少60％的石墨烯，或者至少70％的石墨烯，或者至少80％的石墨烯，或者至少90％的石墨烯，或者至少95％的石墨烯。在實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料包含選自30％至95％、40％至80％、50％至70％、60％至95％或者75％至100％的范圍的石墨烯。

本文使用的“晶疇”指原子被統(tǒng)一安排進(jìn)晶體晶格的材料區(qū)域。晶疇在其邊界內(nèi)是統(tǒng)一的，但是不同于相鄰的區(qū)域。例如，單一的晶體材料具有單一的有序原子晶疇。在實(shí)施方案中，石墨烯晶疇中的至少一些是具有1至100nm或者10至100nm的晶疇大小的納米晶體。在實(shí)施方案中，石墨烯晶疇中的至少一些具有高于100nm至1微米或者200nm至800nm或者300nm至500nm的晶疇大小。通過(guò)各晶疇邊緣的晶體缺陷形成的“晶界”對(duì)相鄰的晶體晶格之間進(jìn)行了區(qū)分。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)繞與片材平面垂直的軸旋轉(zhuǎn)，第一晶體晶格相對(duì)于第二晶體晶格可以是旋轉(zhuǎn)的，以使兩個(gè)晶格的“晶體晶格方向”不同。

在實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料片材包含單層或多層石墨烯片材或其組合。在實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料片材是單層或多層石墨烯片材或其組合。在另一實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料片材是包含多個(gè)互相連接的單層或多層石墨烯晶疇的片材。在實(shí)施方案中，互相連接的晶疇共價(jià)鍵合在一起以形成片材。當(dāng)片材中的晶疇的晶體晶格方向不同時(shí)，所述片材是多晶的。

在實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料片材的厚度為0.34至10nm、0.34至5nm或者0.34至3nm。在實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料片材包含本征缺陷。本征缺陷是相對(duì)于選擇性引入基于石墨烯的材料片材或者石墨烯片材的穿孔，由基于石墨烯的材料的制備導(dǎo)致的那些缺陷。此類本征缺陷包括但不限于晶格異常、孔、撕裂、裂紋或者褶皺。晶格異?？梢园ǖ幌抻诔h(huán)之外的碳環(huán)(例如5、7或9元環(huán))、缺位、間隙缺陷(包括在晶格中摻入非碳原子)和晶界。

在實(shí)施方案中，包含基于石墨烯的材料片材的層還包含位于基于石墨烯的材料片材表面的基于非石墨烯碳的材料。在實(shí)施方案中，基于非石墨烯碳的材料不具有長(zhǎng)程有序性，并且可被分類為非晶型。在實(shí)施方案中，基于非石墨烯碳的材料還包含除碳和/或碳?xì)浠衔镏獾脑??？蓳饺敕鞘┨贾械姆翘荚匕ǖ幌抻跉洹⒀?、硅、銅以及鐵。在實(shí)施方案中，基于非石墨烯碳的材料包含碳?xì)浠衔?。在?shí)施方案中，碳是基于非石墨烯碳的材料中的主要材料。例如，基于非石墨烯碳的材料包含至少30％的碳，或者至少40％的碳，或者至少50％的碳，或者至少60％的碳，或者至少70％的碳，或者至少80％的碳，或者至少90％的碳，或者至少95％的碳。在實(shí)施方案中，基于非石墨烯碳的材料包含選自30％至95％，或者40％至80％，或者50％至70％的范圍的碳。

其中孔被有意產(chǎn)生的此類納米材料在本文將被稱為“有孔石墨烯”、“基于有孔石墨烯的材料”或者“有孔二維材料”。本公開(kāi)還部分涉及有孔石墨烯、基于有孔石墨烯的材料以及包含多個(gè)大小(或者大小范圍)適于給定的封閉體應(yīng)用的孔的其它有孔二維材料。孔的大小分布可能是狹窄的，例如限于1-10％大小的偏差或者1-20％大小的偏差。在實(shí)施方案中，選擇孔的性能尺寸用于本申請(qǐng)。對(duì)于圓孔，性能尺寸是孔的直徑。在與非圓孔相關(guān)的實(shí)施方案中，性能尺寸可被視為跨越孔的最大距離、跨越孔的最小距離、跨越孔的最大和最小距離的平均值或者基于孔的平面面積的當(dāng)量直徑。如本文所使用的，基于有孔石墨烯的材料包括其中已經(jīng)在孔邊緣摻入非碳原子的材料。

在多個(gè)實(shí)施方案中，二維材料包括石墨烯、二硫化鉬或氮化硼。在更具體的實(shí)施方案中，二維材料可以是石墨烯。根據(jù)本公開(kāi)的實(shí)施方案的石墨烯可以包括單層石墨烯、多層石墨烯或其任何組合。具有延伸的二維分子結(jié)構(gòu)的其它納米材料也可構(gòu)成本公開(kāi)的多個(gè)實(shí)施方案中的二維材料。例如，硫化鉬是代表性的具有二維分子結(jié)構(gòu)的硫族化物，并且其它多種硫族化物可構(gòu)成本公開(kāi)的實(shí)施方案中的二維材料。用于具體應(yīng)用的合適的二維材料的選擇可由多種因素確定，所述因素包括石墨烯或其它二維材料最終被用于的化學(xué)和物理環(huán)境。對(duì)于本發(fā)明中的應(yīng)用，用于制備封閉體的材料優(yōu)選是生物相容的，或者可以變?yōu)樯锵嗳莸摹?/p>

在石墨烯和其它二維材料中形成孔的過(guò)程在本文將被稱為“穿孔”，并且此類納米材料在本文將被稱為“有孔的”。在石墨烯片材中，通過(guò)片層中的各六碳原子環(huán)結(jié)構(gòu)形成間隙孔，并且該間隙孔跨越少于一納米。具體地，該間隙孔被認(rèn)為跨越其最長(zhǎng)尺寸約0.3納米(碳原子之間中心至中心的距離是約0.28nm，并且孔稍微小于該距離)。包含二維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的片材的穿孔通常指在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中形成大于間隙開(kāi)口的孔。

由于石墨烯和其它二維材料的原子級(jí)厚度，在分離或過(guò)濾過(guò)程期間實(shí)現(xiàn)高液體通過(guò)量是可能的，即使使用1-200nm、1-100nm、1-50nm或1-20nm范圍內(nèi)的孔。

可將化學(xué)技術(shù)用于在石墨烯和其它二維材料中產(chǎn)生孔。將石墨烯或其它二維材料暴露于臭氧或大氣壓等離子體(例如氧/氬或氮/氬等離子體)可以引起穿孔。諸如離子轟擊的其它技術(shù)也可被用于從二維材料的平面結(jié)構(gòu)中移出物質(zhì)，以產(chǎn)生孔。所有此類方法均可根據(jù)給定應(yīng)用期望的孔大小或者孔大小的范圍被用于制備本文使用的有孔二維材料。術(shù)語(yǔ)孔(hole)、孔(pore)、開(kāi)口以及穿孔在本文可互換使用。

在本公開(kāi)的多個(gè)實(shí)施方案中，基于石墨烯的材料或其它二維材料中產(chǎn)生的孔的大小的范圍可以為約0.3nm至約50nm。在更具體的實(shí)施方案中，孔大小的范圍可以是1nm至50nm。在更具體的實(shí)施方案中，孔大小的范圍可以是1nm至10nm。在更具體的實(shí)施方案中，孔大小的范圍可以是5nm至10nm。在更具體的實(shí)施方案中，孔大小的范圍可以是1nm至5nm。在更具體的實(shí)施方案中，孔大小的范圍可以是0.5nm至約2.5nm。在另一實(shí)施方案中，孔大小為0.3至0.5nm。在又一實(shí)施方案中，孔大小為0.5至10nm。在另一實(shí)施方案中，孔大小為5nm至20nm。在又一實(shí)施方案中，孔大小為0.7nm至1.2nm。在另一實(shí)施方案中，孔大小為10nmto50nm。

圖3顯示了徑跡蝕刻聚碳酸酯支撐結(jié)構(gòu)上的有孔單層石墨烯的說(shuō)明性sem圖片。在本公開(kāi)的多個(gè)實(shí)施方案中，此類配置可被用作血液透析膜。一般而言，與血液適當(dāng)?shù)厣锵嗳莸娜魏味嗫字谓Y(jié)構(gòu)均可被用作本文所述的膜的多個(gè)實(shí)施方案中的有孔石墨烯的支撐物。圖4a顯示了單層石墨烯及其內(nèi)的孔的高放大倍數(shù)的stem圖片。圖4b-4d是顯示出不同的孔尺寸范圍(或平均孔尺寸)和不同的孔密度的單層石墨烯的纖維照片。圖4b舉例說(shuō)明了用離子束(xe,500v加速電壓,(60nas＝3.75×10¹³個(gè)離子/cm²)，使用中和劑)穿孔，而用背景氣體(1×10^-4托的空氣)中止的基于cdv石墨烯的材料。圖4c舉例說(shuō)明了用離子束(xe500v,60nas注量(52naflux，持續(xù)1.14秒)，不使用中和劑)穿孔，而用背景氣體(1x10-4托的空氣)中止的基于cvd石墨烯的材料。圖4d舉例說(shuō)明了用離子束(高注量(2000nas＝1.25×10¹⁵個(gè)離子/cm²)，低能(20v加速電壓)xe離子)穿孔，但是中止的基于cdv石墨烯的材料。

本領(lǐng)域描述了對(duì)二維材料，包括基于石墨烯的材料和石墨烯進(jìn)行穿孔的方法，并且其包括離子照射、粒子轟擊、蝕刻方法和聚焦離子束鉆孔等。優(yōu)選允許形成具有所選大小(尺寸)的孔或穿孔的方法?？卓梢跃哂腥魏慰捎玫男螤?，并且可以是基本上圓的或者可以是瘦長(zhǎng)的，例如裂隙狀。術(shù)語(yǔ)孔大小和孔尺寸指孔的最寬尺寸，其取決于孔的形狀。圓孔的最寬尺寸是圓孔的直徑。在優(yōu)選實(shí)施方案中，透析膜和濾器中的孔尺寸的范圍為約1nm至約30nm，或者約1nm至約20nm，或者約1nm至約10nm，或者1nm至約7nm。在更具體的實(shí)施方案中，本文的膜和濾器中的孔尺寸的范圍高至7nm。

在實(shí)施方案中，本文的膜可用于過(guò)濾應(yīng)用，其中應(yīng)用高剪切以減少污染。

圖4e舉例說(shuō)明了利用聚焦離子束鉆孔形成的孔，其中平均孔尺寸是20nm。在本公開(kāi)的多個(gè)實(shí)施方案中，也可使用數(shù)層石墨烯(高至約20層石墨烯層)。石墨烯中的開(kāi)口的示例性尺寸的大小可以是約30nm或者更小，大小為20nm或更小，大小為10nm或更小，大小為7nm或更小，大小為5nm或更小，大小為約2nm或更小，或者大小為約1nm或更小。

根據(jù)本公開(kāi)，安裝于合適的生物相容性支撐物結(jié)構(gòu)上的有孔石墨烯膜可以以與當(dāng)今的聚合物血液透析膜類似的方式被配置于，例如雙室錯(cuò)流容器中。圖5顯示了在雙室錯(cuò)流容器中含有基于石墨烯的膜的示例性的血液透析系統(tǒng)。在該示例性配置(50)中，提供了基于石墨烯的材料的選擇性穿孔膜(55)的雙室錯(cuò)流容器(51)，所述雙室錯(cuò)流容器(51)具有用于提取液(例如透析液)流動(dòng)的第一室(52)和用于血液流動(dòng)的第二室(53)。顯示了平面或平的片材膜配置。將會(huì)理解，可以使用替代的膜配置，如螺旋纏繞式膜配置。在膜(55)中，有孔石墨烯材料負(fù)載于生物相容的多孔聚合物上。利用提供合適的防漏密封的常規(guī)方法在容器(51)內(nèi)適當(dāng)?shù)匕惭b并密封膜。例如，可以用合適的生物相容的墊片將膜安裝在兩個(gè)生物相容的配對(duì)框之間。可選地，可以使用生物相容的粘合劑安裝并密封膜。

一般而言，經(jīng)導(dǎo)管56進(jìn)入的被污染的血液移動(dòng)經(jīng)過(guò)石墨烯膜(55)的第一表面，其表面的控制運(yùn)輸通道(標(biāo)稱1個(gè)原子厚度，并通過(guò)穿孔的孔大小被定義)允許高流動(dòng)速率的污染物從血液非常有效的移出并穿過(guò)膜運(yùn)輸進(jìn)室(52)的另一邊，其中合適的提取液(如透析液)經(jīng)導(dǎo)管58進(jìn)入，溶解或夾帶污染物，并經(jīng)導(dǎo)管59將它們帶走處理。凈化的血液經(jīng)導(dǎo)管57流出系統(tǒng)，并且如圖1所示，其可以經(jīng)居間的空氣阱返回至患者?？梢砸灶愃频姆绞绞褂枚鄬佑锌资┎牧弦约捌渌S材料。利用泵(60)使透析液通過(guò)系統(tǒng)。可將血液泵(未顯示)用于(如圖1中所示)使血液通過(guò)室53。如圖1所示，可以監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的流動(dòng)壓?？梢蕴峁┬迈r透析液的容器(61)和廢棄透析液的容器(62)。

在相關(guān)的多路配置中，經(jīng)導(dǎo)管59流出的使用過(guò)的透析液可以全部或者部分經(jīng)導(dǎo)管65轉(zhuǎn)移，以與新鮮的透析液混合，用于通過(guò)系統(tǒng)再循環(huán)。透析液的再循環(huán)降低了所需透析液的體積。在實(shí)施方案中，在多路配置中，可以使用具有所選孔大小的如本文所述的膜過(guò)濾使用過(guò)的透析液，如經(jīng)導(dǎo)管59流出的透析液，以移出/降低使用過(guò)的透析液中非期望的污染物的水平。

在血液透析領(lǐng)域已知，使用具有最少的非期望組分的透析液可能是重要的。因此，采用包含選擇性有孔二維材料如石墨烯的本公開(kāi)的膜的過(guò)濾裝置也可被用于制備透析液，或者被用于在引入透析器之前預(yù)過(guò)濾透析液。

也可使用使通過(guò)石墨烯膜的轉(zhuǎn)換運(yùn)輸最優(yōu)化的可選射流裝置。具有一系列串聯(lián)過(guò)濾室的另一實(shí)施方案可以降低對(duì)具有擴(kuò)散活性的提取液的需求。

不管所利用的膜配置為何，作為增加的運(yùn)輸效率的直接結(jié)果，可以顯著減少患者的治療時(shí)間，由于石墨烯表面的中性和平滑度(使可以引發(fā)凝血續(xù)發(fā)事件的攪拌和攪動(dòng)最小化)，可以顯著降低當(dāng)前輸注的抗凝劑(如肝素)的水平，并且可以小心地控制輔助代謝物的移出速率，以使有益電解質(zhì)的消耗最小化同時(shí)移出非期望的污染物。本公開(kāi)的膜的使用具有降低治療期間可以導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)并且還可以導(dǎo)致急性內(nèi)透析性肺動(dòng)脈高壓、全身慢性低度炎癥和白細(xì)胞功能障礙的補(bǔ)體激活的潛能。

在一些實(shí)施方案中，可將石墨烯或其它二維材料官能化。具體地，可將石墨烯中的開(kāi)口的周邊官能化。用于使石墨烯官能化的合適的技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟悉的。此外，考慮到本公開(kāi)的益處和與本領(lǐng)域技術(shù)人員一致的理解，熟練的技工將能夠選擇用于產(chǎn)生與流體(如生物流體)中的實(shí)體的期望的相互作用的合適的官能性。例如，可將石墨烯中的開(kāi)口官能化，以使其鑒于具有類似大小的其它生物實(shí)體，優(yōu)先與蛋白或一類蛋白相互作用，從而允許發(fā)生基于化學(xué)性質(zhì)的分離。在一些實(shí)施方案中，用在生理學(xué)ph下帶正電荷(例如，攜帶一個(gè)或多個(gè)胺基)的化學(xué)物質(zhì)將給定的二維材料的孔官能化。在一些實(shí)施方案中，用在生理學(xué)ph下確實(shí)帶負(fù)電荷(例如，攜帶一個(gè)或多個(gè)羧基或磺酸根)的化學(xué)物質(zhì)將給定的二維材料的孔官能化。在一些實(shí)施方案中，用疏水的化學(xué)物質(zhì)將給定的二維材料的孔官能化，以及在其它實(shí)施方案中，用親水的化學(xué)物質(zhì)將給定的二維材料的孔官能化。

在一些實(shí)施方案中，可以用化學(xué)實(shí)體將石墨烯或其它二維材料官能化，以使官能化的孔優(yōu)先與特定類型的生物實(shí)體相互作用(例如，通過(guò)化學(xué)相互作用)。在一些或其它實(shí)施方案中，可將石墨烯或其它二維材料官能化，以使其與生物實(shí)體電相互作用(例如，通過(guò)優(yōu)先的靜電相互作用)。基于生物識(shí)別的選擇性相互作用也是可能的。

本文的膜包括負(fù)載于多孔基質(zhì)上的有孔二維材料。多孔材料優(yōu)選是生物相容的，并且在一些實(shí)施方案中，其優(yōu)選適用于人或動(dòng)物體中的移植。多孔基質(zhì)可以是聚合物、陶瓷或金屬。合適的材料包括聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)、聚酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯(ptfe)、聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚碳酸酯、聚醚醚酮聚合物、即peek^tm聚合物(商標(biāo)victrex、usa、inc.)以及特別地聚醚醚酮、聚氯乙烯(pvc)，以及它們的混合物、共聚物和嵌段共聚物等。此外，可以使用非聚合基質(zhì)，如si、sin、陽(yáng)極化處理的氧化鋁、多孔陶瓷或者燒結(jié)金屬。在具體實(shí)施方案中，基質(zhì)是生物相容的聚合物。在實(shí)施方案中，用于形成多孔或可透過(guò)的纖維層的合適的聚合物是生物相容的材料、生物惰性材料和/或醫(yī)用級(jí)材料。在具體實(shí)施方案中，基質(zhì)是徑跡蝕刻的聚合物。在具體實(shí)施方案中，基質(zhì)是徑跡蝕刻的聚碳酸酯。

在實(shí)施方案中，支撐物自身可以具有多孔結(jié)構(gòu)，其中所述孔大于二維材料的那些孔。在實(shí)施方案中，支撐物結(jié)構(gòu)完全是多孔的。在實(shí)施方案中，支撐物結(jié)構(gòu)至少部分是無(wú)孔的。

在本文的實(shí)施方案中，二維材料是基于石墨烯的材料。在本文的實(shí)施方案中，二維材料是石墨烯。

在本文的實(shí)施方案中，將膜的二維材料中的孔的至少一部分官能化。

在本文的實(shí)施方案中，二維材料的至少一部分是導(dǎo)電的，并且可將電壓施加于所述導(dǎo)電的二維材料的至少一部分。電壓可以是ac電壓或dc電壓?？梢詮哪ね獠康膩?lái)源施加電壓。在實(shí)施方案中，本文的膜還包含接插件和導(dǎo)線，以從外部來(lái)源向二維材料施加電壓。向本文的導(dǎo)電膜施加電荷可以另外促進(jìn)組分從血液、透析液和/或水中的選擇性或靶向性移出。此外，基于石墨烯的膜或其它二維膜的導(dǎo)電性可以允許發(fā)生來(lái)自外部來(lái)源的帶電。在示例性實(shí)施方案中，可向封閉體的導(dǎo)電二維材料施加ac電壓或dc電壓。基于石墨烯的材料和石墨烯的導(dǎo)電性可以向帶電分子提供額外的門控。帶電可以永久發(fā)生，或者僅持續(xù)影響門控的部分時(shí)間。帶電分子的定向門控不僅涉及通過(guò)孔(或者限制通過(guò)孔)，還可涉及石墨烯的表面以吸附或結(jié)合。

本文的膜也可用于血液過(guò)濾應(yīng)用。在此類應(yīng)用中，血液依次通過(guò)一層或多層膜，優(yōu)選兩層或更多層膜，以根據(jù)大小從血液選擇性移出組分。對(duì)于具有給定孔尺寸的膜，與孔相比具有足夠小的尺寸的組分將通過(guò)膜上的孔，而與孔相比具有足夠大的尺寸的組分不能通過(guò)膜上的孔。因此，可以通過(guò)使血液經(jīng)過(guò)具有所選的孔尺寸的一個(gè)或多個(gè)膜來(lái)完成所選血液組分的過(guò)濾。

示例性的過(guò)濾配置顯示于圖6中。在該配置中，血液依次通過(guò)多層膜，所述多層膜中的至少兩層具有不同的孔尺寸或孔密度。優(yōu)選地，所述多層膜中的至少兩層具有不同的孔尺寸。在舉例說(shuō)明的實(shí)施方案中，提供了六層膜(71a-71f)。優(yōu)選地，過(guò)濾配置中的各層膜具有不同的孔尺寸。在具體實(shí)施方案中，膜的孔尺寸大小沿血流方向減小。血液依次通過(guò)膜，產(chǎn)生含有通過(guò)大小分離的血液組分的流(顯示了72a-72f)?？梢詥为?dú)收集、單獨(dú)丟棄分離的流，或者可將流中的兩條或更多條組合用于任何合適的用途。

如以上所討論的，應(yīng)用血液透析和血液過(guò)濾，從而從血液移出毒性物質(zhì)如肌酸酐和尿素，通常以替代或補(bǔ)充腎臟的此類功能。本文使用的術(shù)語(yǔ)“移出”涵蓋透析或過(guò)濾之后組分水平的降低。應(yīng)當(dāng)注意，術(shù)語(yǔ)移出包括使血液中的毒性物質(zhì)的水平降低至無(wú)毒水平或者降低至見(jiàn)于具有正常腎臟功能的個(gè)體中的濃度范圍。如本領(lǐng)域所知的，在血液透析和血液過(guò)濾期間，移出某些組分或者使某些組分的濃度顯著低于具有正常腎臟功能的個(gè)體中的其正常濃度范圍是不可取的。一種此類組分是血清白蛋白，其過(guò)多移出對(duì)于個(gè)體而言可以是有害的。本領(lǐng)域熟知哪種血液組分應(yīng)被移出，以及哪種應(yīng)被保留，從而總體上實(shí)現(xiàn)血液中的組分的正常濃度水平之內(nèi)的組分水平。在一些情況下，在一次嘗試中連續(xù)進(jìn)行血液透析和血液過(guò)濾，以將血液中毒性物質(zhì)的水平維持在與具有正常腎臟功能的個(gè)體中的濃度相同的濃度。然而，在許多情況下，間歇(例如，按照一套計(jì)劃)進(jìn)行血液透析和血液過(guò)濾，以將血液中毒性物質(zhì)的水平降低至正常水平或者低于正常水平。在治療間隔時(shí)間，血液中毒性物質(zhì)的水平可以增加。

通過(guò)向二維材料片材或?qū)右刖哂兴x尺寸的孔而形成的本公開(kāi)的膜特別適于基于大小靶向性移出組分。如圖4a-4e中所示，引入具有不同尺寸的孔以允許此類靶向性移出的方法在本領(lǐng)域是可行的。例如，具有20nm的平均孔尺寸或孔大小的二維材料將允許水、離子以及大部分小分(分子量為500或更小)通過(guò)，并且也將允許多種蛋白通過(guò)。具有7nm的平均孔大小的二維材料將允許水、離子和大部分小分子(分子量為500或更小)通過(guò)，但不允許多種蛋白種類，如血清白蛋白通過(guò)。具有約1nm的平均孔大小的二維材料通常允許水和原子級(jí)離子通過(guò)，但是不允許多種分子組分通過(guò)。給定膜中孔尺寸的選擇允許從液體，如血液中靶向性移出組分。

盡管本文提供的公開(kāi)內(nèi)容主要涉及由石墨烯材料形成的血液透析膜和血液過(guò)濾膜，但是要認(rèn)識(shí)到，在可選實(shí)施方案中也可使用氧化石墨烯(go)和還原態(tài)氧化石墨烯(rgo)。將會(huì)理解，可以由二維材料的組合制備本文含有膜的過(guò)濾裝置以及膜。也可以使用其它有孔二維材料。除了體內(nèi)血液透析和血液過(guò)濾技術(shù)，也考慮離體透析和過(guò)濾技術(shù)。

本文還考慮使用公開(kāi)的膜對(duì)患者進(jìn)行治療的方法。以與使用常規(guī)的血液透析技術(shù)或血液過(guò)濾技術(shù)類似的方式，使用公開(kāi)的膜來(lái)進(jìn)行這些治療方法。簡(jiǎn)言之，所述方法涉及使來(lái)自患者的血液與基于石墨烯的血液透析膜或血液過(guò)濾膜(或者如圖6所示的膜配置)接觸，以從中移出一種或多種污染物。然后可以從透析液中移出通過(guò)血液透析從血液移出的污染物，或者可以視需要移出或收集通過(guò)過(guò)濾分離流移出的那些污染物。然后可將凈化的血液再循環(huán)至患者。在實(shí)施方案中，將本文的血液透析方法與本文的血液過(guò)濾方法組合。在實(shí)施方案中，將本文常規(guī)的血液透析方法與本文的血液過(guò)濾方法組合。本文的血液透析膜和血液過(guò)濾膜也可被用于植入裝置中，如本領(lǐng)域考慮的人工腎和人工生物腎。

本文的膜還可被用于腹膜透析和腎臟輔助裝置。當(dāng)正常的腎臟功能喪失或受損時(shí)，腹膜透析也被用于從血液中移出廢產(chǎn)物。當(dāng)透析液流入或者流出腹膜空間時(shí)，腹腔內(nèi)層(腹膜)的血管替代了腎臟的功能。本文的膜可被用于在腹膜透析中過(guò)濾透析液。腎臟輔助裝置包括用于血液透析和腹膜透析的可穿戴裝置或可植入裝置。本文的膜可被用于將此類裝置實(shí)施為透析膜和/或過(guò)濾裝置。某些腎臟輔助裝置(例如人工生物腎)包含用于實(shí)施某些代謝功能的生物細(xì)胞。例如，可植入的人工腎可以包含腎小管細(xì)胞生物盒，其模擬腎臟的代謝和水平衡功能。二維材料，特別是基于石墨烯的材料可被用作可選擇性透過(guò)的封閉體，以保留此類細(xì)胞并允許組分選擇性進(jìn)入封閉體以及從所述封閉體選擇性流出。此類封閉體可以，例如被用于含有生物盒的人工腎。此類封閉體描述于，例如提交的美國(guó)申請(qǐng)第14/656,190號(hào)中，將其通過(guò)引用整體并入本文，用于描述此類封閉體。

可以類似地進(jìn)行離體透析技術(shù)?？蓪?duì)生物流體，如血液進(jìn)行此類透析技術(shù)，或者對(duì)需要從中移出污染物的其它可透析的流體進(jìn)行此類透析技術(shù)。

盡管結(jié)合公開(kāi)的實(shí)施方案描述了本公開(kāi)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)容易地理解，這些僅是示例性的公開(kāi)內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本公開(kāi)的精神的情況下，可以進(jìn)行多種修改?？蓪?duì)本公開(kāi)內(nèi)容進(jìn)行修改以并入此前并未描述但是與本公開(kāi)的精神和范圍相稱的任何數(shù)目的變化、改變、替換或者等同的安排。此外，盡管描述了本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，但是應(yīng)當(dāng)理解，本公開(kāi)的方面可以僅包括所述實(shí)施方案中的一些。因此，本公開(kāi)內(nèi)容不被視為受前述描述的限制。

描述或示例的組分的各種配制或組合均可被用于實(shí)踐本發(fā)明，除非另外指明。特定名稱的化合物意圖是示例性的，如已知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)同一化合物進(jìn)行不同命名。當(dāng)本文例如以化學(xué)式或以化學(xué)名稱對(duì)化合物進(jìn)行描述以未指定該化合物的特定異構(gòu)體或?qū)τ丑w時(shí)，該描述意圖單獨(dú)或者以任何組合包括所述化合物的各異構(gòu)體和對(duì)映體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，除了那些特別示例的，方法、裝置元件、起始材料和合成方法可被用于本發(fā)明的實(shí)踐，而無(wú)需依靠過(guò)度實(shí)驗(yàn)。任何此類方法、裝置元件、起始材料和合成方法的所有本領(lǐng)域已知的功能性等同物均意圖包含于本發(fā)明中。每當(dāng)在說(shuō)明書(shū)中給出范圍，例如溫度范圍、時(shí)間范圍或者組分范圍時(shí)，給定范圍中包含的所有中間范圍和子范圍以及所有單個(gè)數(shù)值均意圖包含于本公開(kāi)中。當(dāng)本文使用馬庫(kù)什組或者其它分組時(shí)，組中的所有單個(gè)成員以及組的所有可能的組合和子組合均意圖單獨(dú)包含于本公開(kāi)中。

本文使用的“包括(comprising)”與“包含(including)”、“含有(containing)”或者“以……為特征”同義，并且是包容性的或者開(kāi)放式的，且不排除另外的、未描述的元素或方法步驟。本文使用的“由……組成”排除聲明的元素中未指定的任何元素、步驟或要素。本文使用的“基本由……組成”不排除未實(shí)質(zhì)性影響權(quán)利要求的基本特征和新特征的材料或步驟。本文關(guān)于術(shù)語(yǔ)“包括”的任何敘述，特別是在組合物的組分的描述或者在裝置的元件的描述中，被理解為涵蓋基本由所述組分或元件組成或者由所述組分或元件組成的那些組合物和方法?？稍诒疚奈淳唧w公開(kāi)的任何元素、限制不存在的情況下，實(shí)踐本文適當(dāng)示例性描述的發(fā)明。

使用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)作為描述而非限制使用，并且在此類術(shù)語(yǔ)和表達(dá)的使用中不意圖排除顯示和描述的特征的任何等同物或其部分，但是應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍內(nèi)，多種修改是可能的。因此，應(yīng)當(dāng)理解，盡管通過(guò)優(yōu)選的實(shí)施方案和任選的特征具體公開(kāi)了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用本文公開(kāi)的概念的修改和變化，并且此類修改和變化被認(rèn)為在如所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。

一般而言，本文使用的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有其在本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，所述含義可以通過(guò)參考標(biāo)準(zhǔn)文本、期刊文獻(xiàn)以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的內(nèi)容找到。提供前述定義以闡明其在本發(fā)明的上下文中的具體用途。

在此將貫穿本申請(qǐng)的所有參考文獻(xiàn)通過(guò)引用整體并入本文，如同通過(guò)引用將其單獨(dú)并入，其程度為各參考文獻(xiàn)至少部分不抵觸本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容(例如，將部分不一致的參考文獻(xiàn)通過(guò)引用并入，除了參考文獻(xiàn)部分不一致的部分)，所述參考文獻(xiàn)例如專利文件，包括發(fā)布或授權(quán)的專利或等同物；專利申請(qǐng)公開(kāi)；以及非專利文獻(xiàn)文件或者其它來(lái)源的資料。

本說(shuō)明書(shū)中提及的所有專利和出版物表示本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。將本文引用的參考文獻(xiàn)通過(guò)引用整體并入本文，以表明在至其申請(qǐng)日為止的一些情況下本領(lǐng)域的現(xiàn)狀，如果需要，意欲本文可以使用該信息，以排除(例如，放棄)現(xiàn)有技術(shù)中的特定實(shí)施方案。例如，當(dāng)要求保護(hù)化合物時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物，包括本文公開(kāi)的參考文獻(xiàn)中公開(kāi)的某些化合物(特別是在引用的專利文件中公開(kāi)的某些化合物)不意圖包含于權(quán)利要求中。