一種催化加氫制備高純度(3,4-二氨基苯基)(4-氟苯基)酮的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種催化加氫制備高純度(3,4-二氨基苯基)(4-氟苯基)酮的方法，屬于醫(yī)藥與化工【技術(shù)領(lǐng)域】。該方法是將(4-氨基-3-硝基苯基)(4-氟苯基)酮(I)和催化劑加入有機溶劑中，通入氫氣，加氫還原反應(yīng)，得氟苯咪唑中間體(3,4-二氨基苯基)(4-氟苯基)酮(II)。本發(fā)明優(yōu)點：與用硫氫化鈉還原法相比，具有工藝簡單、溶劑用量少，反應(yīng)時間短，且避免了大量含硫化物廢水難處理的問題，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；同時，新型催化劑制備方法簡單，具有反應(yīng)活性高、選擇性好和催化劑多次重復(fù)使用等特點；新型催化劑與純Pt/C催化劑相比，可以有效抑制催化加氫過程中羰基被還原成亞甲基和脫氟現(xiàn)象的產(chǎn)生，產(chǎn)品收率和純度均較高。
【專利說明】-種催化加氫制備高純度（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基） 酮的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉一種氟苯咪唑中間體，尤其涉及一種氟苯咪唑中間體（3, 4-二氨基苯 基）（4-氟苯基）酮的催化加氫制備方法，屬于醫(yī)藥與化工【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] (3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮是常用驅(qū)蟲藥氟苯咪唑生產(chǎn)的關(guān)鍵中間體，主 要由（4-氨基-3-硝基苯基）（4_氟苯基）酮還原制備。文獻(xiàn)報道的還原方法有鐵粉、氯 化亞錫、硫化堿還原法,碳化娃催化、Pt/C催化加氫法、Raney Ni催化加氫法。目前工業(yè)上 主要采用硫氫化鈉還原法，一般化學(xué)還原法污染嚴(yán)重，產(chǎn)生大量含硫化物廢水難處理，且產(chǎn) 品質(zhì)量差；1997 年 Victor, Frantz 等（Journal of Medicinal Chemistry，vol. 40 ;nb. 24) 報道了在四氫呋喃中通過鎳催化加氫12小時制備（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮，使 用活性鎳催化時其反應(yīng)副產(chǎn)物量較大，產(chǎn)品收率低，同時活性鎳在空氣中極易著火，生產(chǎn)中 存在著巨大的安全隱患；US5693661所報道的催化加氫法操作壓力較大，容易出現(xiàn)羰基被 還原成亞甲基生成副產(chǎn)物4-(4-氟苯基）苯基-1，2-二胺和加氫脫氟的副產(chǎn)物（3, 4-二氨 基苯基）苯基酮，不僅減少了反應(yīng)收率，而且使產(chǎn)品純度下降。雖然加入脫鹵抑制劑可以提 高反應(yīng)的選擇性，但在反應(yīng)體系中引入脫氟抑制劑后降低了產(chǎn)品品質(zhì)，增加了生產(chǎn)成本。因 此，工業(yè)上開發(fā)高選擇性的催化劑，抑制（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮加氫制備 (3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮的過程中脫氟，同時也要抑制過度加氫還原導(dǎo)致羰基被 還原成亞甲基十分重要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是：針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種綠色環(huán)保、工藝簡單、高收率、 高純度（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮的制備方法。
[0004] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0005] -種催化加氫制備高純度（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮的方法，包括如下步 驟：
[0006] 將（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮和催化劑加入有機溶劑中，通入氫氣，力口 氫還原反應(yīng)，得氟苯咪唑中間體（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮；其中所述的催化劑的 用量為原料（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮的質(zhì)量的0.01%?15%，所述的有機 溶劑的用量為原料（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮的質(zhì)量的1?20倍，其中所述 的催化劑為Pt-X/C催化劑，其中，X為Ru，La，Ce，Co, Li，K，Mg，Ti，Cu，Mo元素中的一種；
[0007] 本發(fā)明所述的催化劑的用量為（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮的質(zhì)量的 0. 1 %?10%，優(yōu)選0. 2%?2.0%，所述的有機溶劑的用量為（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟 苯基）酮的質(zhì)量的3?15倍，優(yōu)選3?6倍。
[0008] 本發(fā)明中，Pt-X/C催化劑的制備方法為：將1份活性炭浸漬于0.01-1倍量的 H2PtCl6 和含 0· 01-1 倍的 X 離子（X = Ru、La、Ce、Co、Li、K、Mg、Ti、Cu 或 Mo)的混合溶液 中，浸潤、浸漬10-13小時后，使用還原劑在81°C?95°C加熱還原1-1. 5小時，還原完成后 冷卻至室溫，過濾，水洗至中性，制得Pt-X/C催化劑，其中Pt-X/C催化劑中Pt的負(fù)載量為 1-5%，X的負(fù)載量為0. 1-5%。
[0009] 本發(fā)明所述的Pt-X/C催化劑中Pt的負(fù)載量為1-5%，X的負(fù)載量為0. 1-5%。 [0010] 本發(fā)明所述的Pt-X/C催化劑在制備過程中使用的還原劑為甲醛、水合肼、亞磷 酸、KBH4、CH3C00Na中的一種或者它們的混合物。
[0011] 本發(fā)明所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、硝基 苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃中的一種或兩種以上以任意比例混合。
[0012] 本發(fā)明所述的加氫還原反應(yīng)溫度為20°C?80°C，加氫還原反應(yīng)壓力為0. 4MPa? 1. 5MPa，加氫還原反應(yīng)時間為2?8小時。
[0013] 采用本發(fā)明的技術(shù)方案的有益效果是：
[0014] (1)新型催化劑制備方法簡單，具有反應(yīng)活性高、選擇性好和催化劑多次重復(fù)使用 等特點。
[0015] (2)與用硫氫化鈉還原法相比，具有工藝簡單、溶劑用量少，反應(yīng)時間短，且避免了 大量含硫化物廢水難處理的問題，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；
[0016] (3)新型催化劑與純Pt/C催化劑相比，可以有效抑制催化加氫過程中羰基被還原 成亞甲基及脫氟現(xiàn)象的產(chǎn)生，產(chǎn)品中羰基還原雜質(zhì)4-(4-氟苯基）苯基-1，2-二胺和脫氟 雜質(zhì)（3, 4-二氨基苯基）苯基酮均小于0. 1%，產(chǎn)品純度達(dá)到99. 8%以上，收率達(dá)到95%以 上。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017] 圖1為（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮紅外譜圖。

【具體實施方式】
[0018] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0019] 實施例1
[0020] 催化加氫：在1L的高壓釜中，加入75. 0g (4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮、 300ml甲醇、0. 5g3% Pt/C催化劑（江西漢氏鉬業(yè)有限公司），然后蓋好釜蓋，氮氣置換3次， 再用氫氣置換3次，攪拌并升溫至50°C，開始通入氫氣，使釜內(nèi)溫度不超過60°C，壓力保持 0. 4-0. 6MPa，當(dāng)氫氣不再吸收時，保持釜內(nèi)壓力0. 6MPa，，繼續(xù)反應(yīng)lh，降溫，泄壓，快速抽 出釜內(nèi)反應(yīng)液，濾除催化劑，回收75%的甲醇后，將此剩余液倒入750ml的水中，析出亮黃 色固體，過濾，真空烘干（60°C)，得（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮62. 8g，收率94. 6 %。 產(chǎn)物液相色譜一質(zhì)譜儀分析，各組分的含量為（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮95. 01%， (3, 4-二氨基苯基）苯基酮2. 52 %，4- (4-氟苯基）苯基-1，2-二胺1. 95 %。
[0021] 實施例2
[0022] 催化劑制備：將0· 135g %?比16和0.038 RuC13溶于30ml水中，將lg活性炭浸漬 于此溶液中，浸漬10 h,加熱至95°C,滴加 NaOH溶液和冰醋酸，加熱還原1小時，還原完成 后冷卻，過濾，水洗至中性，制得Pt-Ru/C催化劑。
[0023] 催化加氫：在1L的高壓釜中，加入75. Og (4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮、 300ml甲醇、0. 5gPt-Ru/C催化劑，然后蓋好釜蓋，氮氣置換3次，再用氫氣置換3次，攪拌 并升溫至50°C，開始通入氫氣，使釜內(nèi)溫度不超過60°C，壓力保持0. 4-0. 6MPa，當(dāng)氫氣不 再吸收時，保持釜內(nèi)壓力〇.6MPa，，繼續(xù)反應(yīng)lh，降溫，泄壓，快速抽出釜內(nèi)反應(yīng)液，濾除催 化劑，回收75%的甲醇后，將此剩余液倒入750ml的水中，析出亮黃色固體，過濾，真空烘干 (60°C )，得（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮 64. 6g，收率 97. 3%。熔點 113. 0-114. 1 °C。 產(chǎn)物液相色譜一質(zhì)譜儀分析，各組分的含量為（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮99. 91%， (3,4-二氨基苯基）苯基酮0.04%，4-(4-氟苯基）苯基-1，2-二胺0.02%。
[0024] 實施例3
[0025] 催化劑制備：將0· 135g H2PtCl6和0· 4g TiCl4溶于30ml水中，將lg活性炭浸漬 于此溶液中，浸漬12 h，加熱至90°C，滴加 KBH4溶液，加熱還原1. 5小時，還原完成后冷卻， 過濾，水洗至中性，制得Pt-Ti/C催化劑。
[0026] 催化加氫：在1L的高壓釜中，加入80. Og (4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮、 480ml甲苯、1. 2gPt-Ti/C催化劑，然后蓋好釜蓋，氮氣置換3次，再用氫氣置換3次，攪拌并 升溫至50°C，開始通入氫氣，使釜內(nèi)溫度不超過60°C，壓力保持0. 5-0. 9MPa，當(dāng)氫氣不再吸 收時，保持釜內(nèi)壓力l.OMPa，，繼續(xù)反應(yīng)lh，降溫，泄壓，快速抽出釜內(nèi)反應(yīng)液，濾除催化劑， 回收70 %的甲苯后，降溫析出亮黃色固體，過濾，真空烘干（70°C )，得（3, 4-二氨基苯基） (4-氟苯基）酮67. 7g，收率95. 6%。熔點113. 2-114. 1°C。產(chǎn)物液相色譜一質(zhì)譜儀分析， 各組分的含量為（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮99. 88%，（3, 4-二氨基苯基）苯基酮 0· 06 %，4- (4-氟苯基）苯基-1，2-二胺 0· 03 %。
[0027] 實施例4
[0028] 催化劑制備：將0· 135g H2PtCl6和1. Og La(N03)3溶于30ml水中，將lg活性炭浸 漬于此溶液中，浸漬12 h,加熱至85°C,滴加水合肼溶液，加熱還原1小時,還原完成后冷 卻，過濾，水洗至中性，制得Pt-La/C催化劑。
[0029] 催化加氫：在1L的高壓釜中，加入80. Og (4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮、 400ml乙酸乙酯、0. 8gPt-La/C催化劑，然后蓋好釜蓋，氮氣置換3次，再用氫氣置換3次，攪 拌并升溫至70°C，開始通入氫氣，使釜內(nèi)溫度不超過80°C，壓力保持0. 6-1. OMPa，當(dāng)氫氣不 再吸收時，保持釜內(nèi)壓力l.OMPa，，繼續(xù)反應(yīng)lh，降溫，泄壓，快速抽出釜內(nèi)反應(yīng)液，濾除催 化劑，回收80%的乙酸乙酯后，降溫析出亮黃色固體，過濾，真空烘干（70°C)，得（3, 4-二氨 基苯基）（4-氟苯基）酮68. 4g，收率96. 8%。產(chǎn)物液相色譜一質(zhì)譜儀分析，各組分的含量為 (3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮99. 90 %，（3, 4-二氨基苯基）苯基酮0· 04 %，4- (4-氟 苯基）苯基-1，2-二胺0· 01 %。
[0030] 實施例5
[0031] 催化劑多次套用對（4_氨基_3_硝基苯基）（4_氟苯基）加氫制備（3, 4_二氨基 苯基）（4-氟苯基）酮反應(yīng)性能的影響
[0032] 將實施例2抽濾得到的Pt-Ti/C催化劑經(jīng)過甲醇洗滌3次晾干后作為催化劑重新 使用，其它操作步驟同實施例2。試驗結(jié)果見表1 :
[0033] 表1催化劑套用試驗催化劑催化加氫性能
[0034]

【權(quán)利要求】
1. 一種催化加氫制備高純度（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮的方法，該方法是將 (4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮和催化劑加入有機溶劑中，通入氫氣，加氫還原反 應(yīng)，得氟苯咪唑中間體（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮； 其中所述的催化劑的用量為原料（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮的質(zhì)量的 0· 1%?10% ; 所述的有機溶劑的用量為原料（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮的質(zhì)量的3? 15倍； 其中所述的催化劑為Pt-X/C催化劑，其中，X為Ru，La，Ce，Co, Li，K，Mg，Ti，Cu，Mo元 素中的一種；所述的Pt-X/C催化劑中Pt的負(fù)載量為1-5%，X的負(fù)載量為0. 1-5%。 所述的（4_氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮的化學(xué)式為：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種催化加氫制備高純度（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基） 酮的方法，其特征在于：所述的催化劑的用量為（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮的 質(zhì)量的0. 2 %?2. 0%，所述的有機溶劑的用量為（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮 的質(zhì)量的3?6倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種催化加氫制備高純度（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基） 酮的方法，其特征在于：所述的Pt-X/C催化劑通過以下方法制備：將1份活性炭浸漬于 0. 01-1倍量的H2PtCl6和含0. 01-1倍的X離子的混合溶液中，浸潤、浸漬10-13小時后，使 用還原劑在81°C?95°C加熱還原1-1. 5小時，還原完成后冷卻至室溫，過濾，水洗至中性， 制得Pt-X/C催化劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種催化加氫制備高純度（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基） 酮的方法，其特征在于：所述的Pt-X/C催化劑在制備過程中使用的還原劑為甲醛、水合肼、 亞磷酸、KBH 4、CH3COONa中的一種或者它們的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種催化加氫制備高純度（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基） 酮的方法，其特征在于：所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、 硝基苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃中的一種或兩種以上以任意比例混合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種催化加氫制備高純度（3, 4-二氨基苯基）（4-氟苯基）酮的 方法，其特征在于：所述的加氫還原反應(yīng)溫度為20°C?80°C，加氫還原反應(yīng)壓力0. 4MPa? 1. 5MPa，加氫還原反應(yīng)時間為2?8小時。
【文檔編號】B01J23/42GK104086452SQ201410354529
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月23日
【發(fā)明者】王學(xué)成, 蘇文杰, 張錚, 王東岳, 朱建民 申請人:常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司