一種殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于口服藥物輸送的納米凝膠固定化膠囊制備技術(shù)，即一種殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊的制備方法，通過離子交聯(lián)法將水溶液中均勻分散的殼聚糖-羧甲基殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定于多層海藻酸鈉膠囊中。該多層膠囊具有良好的pH響應(yīng)性，在胃酸環(huán)境中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，而在腸道中性及弱堿性環(huán)境中能夠迅速釋放出完整的納米凝膠。能夠有效防止殼聚糖復(fù)合納米凝膠在酸性環(huán)境的提前崩解，提高口服藥物輸送效率?？捎糜卺t(yī)用生物材料和藥物載體，具有良好的研究和開發(fā)利用前景。
【專利說明】一種殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物材料領(lǐng)域的一種殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]殼聚糖是一種天然陽離子生物多糖，具有資源量大，生物可降解、腸道粘膜粘附性，安全無毒性等優(yōu)點。是開發(fā)醫(yī)用口服藥物輸送載體的良好材料?，F(xiàn)有的研究發(fā)明中，曾有報道，采用聚合物凝聚法制備得到殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠，具有可逆性的打開小腸上皮細胞間緊密連接，促進其所包載的藥物在全腸道的吸收，增強藥物的口服生物利用度的作用。但是，所制備的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠在酸性條件下不穩(wěn)定，在口服過程中，殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠會被胃酸破壞導(dǎo)致所包載的部分藥物提前釋放，降低了藥物輸送效率。同時，在水相環(huán)境中，殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠會逐漸聚集而產(chǎn)生沉淀，而將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠凍干后再懸浮，會出現(xiàn)納米凝膠粘連沉淀現(xiàn)象，大大降低了該納米凝膠的臨床應(yīng)用性。如何提高殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠的酸耐受性，維持納米凝膠的良好分散性并能夠長時間穩(wěn)定儲存，是本發(fā)明所解決的關(guān)鍵問題。海藻酸鈉是一種天然的陰離子多糖，具有較強的酸耐受性。本發(fā)明將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠通過二價金屬離子交聯(lián)的方式固定于海藻酸鈉多層膠囊內(nèi)來提高納米載體的酸耐受性，通過層層包被的方式降低藥物的突釋現(xiàn)象。同時，該殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊能夠凍干后長期儲存，并且在腸道中性及弱堿性條件下能夠迅速釋放結(jié)構(gòu)完整的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠，顯著增強殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠作為口服藥物輸送載體的臨床應(yīng)用性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊的制備方法，是在發(fā)明人已有的技術(shù)發(fā)明專利基礎(chǔ)上的延伸(申請?zhí)?201210192675.1)，提供一種殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠固定化多層膠囊的制備方法，以拓展已有技術(shù)的應(yīng)用范圍。
[0004]本發(fā)明通過高壓電場滴注，二價陽離子交聯(lián)和層層包被的方法合成目標產(chǎn)物即殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊。其具體步驟是:
[0005]I)殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠的制備:參照專利(一種具有PH敏感性的包載阿霉素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米緩釋微粒的制備方法，申請?zhí)?201210192675.1)制備殼聚糖一羧甲基殼聚糖納米凝膠。
[0006]2)核心膠囊的制備:將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠在水相中超聲分散，將分散的納米凝膠加到0.5%-2% (w/V)的海藻酸鈉溶液中，超聲分散后，將混合液在高壓電場作用下滴加到緩慢攪拌的濃度為1-3% (w/v)的氯化鈣溶液中，固化30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到核心膠囊。
[0007]3)包被膠囊的制備:將核心膠囊浸沒于步驟2)中對應(yīng)濃度的海藻酸鈉溶液，靜置1-5分鐘，濾去多余液體，將膠球放入含有吐溫-80或司班-80的液體石蠟中，其中吐溫-80或司班-80與液體石蠟的體積比為0.5-1: 200，500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘，加入步驟2)中所對應(yīng)濃度的氯化鈣溶液，其中氯化鈣溶液與液體石蠟的體積比為1: 4，500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到包被膠囊。
[0008]4)重復(fù)步驟3)，得到所需層數(shù)的殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊，其中層數(shù)=重復(fù)步驟2)次數(shù)，可重復(fù)1-15次，凍干后即得本發(fā)明產(chǎn)品。
[0009]本發(fā)明具有操作方便、制備技術(shù)工藝簡便和制造成本低廉等優(yōu)點。通過改變高壓電場可以控制產(chǎn)品粒徑，通過改變海藻酸鈉的濃度可以控制產(chǎn)品的包被層厚度。所形成的殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊為規(guī)則球形。本發(fā)明的重要意義在于形成的殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊能夠耐受胃酸，并在小腸中性或弱堿性環(huán)境下迅速釋放出納米凝膠，非常適合作為口服藥物或活性分子輸送載體。在醫(yī)藥、醫(yī)用材料、食品、環(huán)保、農(nóng)業(yè)等許多方面具有良好的研究和開發(fā)應(yīng)用前景，因此，該發(fā)明技術(shù)具有很好的經(jīng)濟開發(fā)潛力。
[0010]以下結(jié)合附表、附圖和實施例對本發(fā)明做出進一步說明。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]圖1為殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化5層膠囊橫切面掃描電鏡照片。
【具體實施方式】
[0012]I)參照專利(一種具有pH敏感性的包載阿霉素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米緩釋微粒的制備方法，申請?zhí)?201210192675.1)制備殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠。
[0013]2)將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠在水相中分散后加入到0.5%-2% (w/v)的海藻酸鈉中，超聲(功率:90W，時間:5-10分鐘)混勻后，在5-lOKv電場作用下將該混合溶液滴加至緩慢攪拌的氯化鈣溶液 中固化，濾去液體，蒸餾水漂洗，得到核心膠囊。
[0014]3)將核心膠囊浸沒于步驟2)中對應(yīng)濃度的海藻酸鈉溶液中，靜置，濾除多余液體，將膠球放入含有表面活性劑的液體石蠟中，其中表面活性劑與液體石蠟的體積比為
0.5-1: 200攪拌懸浮，加入步驟I)中所對應(yīng)濃度的氯化鈣溶液，攪拌固化，濾去液體，蒸餾水漂洗，得到包被膠囊。
[0015]4)重復(fù)步驟3)得到所需層數(shù)的殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊，凍干后即得本發(fā)明產(chǎn)品。
[0016]實施例1
[0017]將10mL，0.25% (w/V)的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠加入到10mL，0.5% (w/V)的海藻酸鈉溶液中，90W超聲5分鐘，將混合液在5Kv高壓電場下加入到1%的氯化鈣溶液(w/V)中，固化30分鐘。蒸餾水漂洗3次，得到核心膠囊。將核心膠囊浸沒于0.5% (w/V)的海藻酸鈉溶液中，靜置5min，濾去多余液體，將膠球放入0.5mL吐溫-80與200mL液體石蠟的混合液中，500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘，加入50mL, I % (w/v)的氯化鈣溶液，500轉(zhuǎn)/分鐘繼續(xù)攪拌30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到包被膠囊，凍干，即可得到I層包被本產(chǎn)品。
[0018]實施例2
[0019]將15mL,0.3% (w/V)的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠加入到15mL, I % (w/v)的海藻酸鈉溶液，90W超聲8分鐘，將混合液在8Kv高壓電場下加入到2%的(w/v)的氯化鈣溶液中，固化30分鐘。蒸餾水漂洗3次，得到核心膠囊。將核心膠囊浸沒于1% (w/v)的海藻酸鈉溶液中，靜置5min，濾去多余液體，將膠球放入ImL吐溫-80與200mL液體石蠟的混合液中，500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘，加入50mL, 2 % (w/v)的氯化鋇溶液，500轉(zhuǎn)/分鐘繼續(xù)攪拌30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到包被膠囊，重復(fù)包被5次，凍干，即可得到5層包被本產(chǎn)品。
[0020]實施例3
[0021]將IOmL, 0.2% (w/V)的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠加入到IOmL, 2% (w/v)的海藻酸鈉溶液中，90W超聲10分鐘，將混合液在IOKv高壓電場下加入到3%的氯化鈣溶液中，固化30分鐘。蒸餾水漂洗3次，得到核心膠囊。將核心膠囊浸沒于1% (w/v)的海藻酸鈉溶液中，靜置5min，濾去多余液體，將膠球放入0.8mL的司班-80與200mL的液體石蠟的混合中，500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘，加入50mL, 3 % (w/v)的氯化鈣溶液，500轉(zhuǎn)/分鐘繼續(xù)攪拌30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到包被膠囊，重復(fù)包被15次，凍干，即可得到15層包被本產(chǎn)品。
【權(quán)利要求】
1.一種殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊的制備，其特征在于利用高壓電場通過離子交聯(lián)法將水相分散的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠固定于多層海藻酸鈉膠囊中，凍干后獲得納米凝膠固定化多層膠囊，具體為: 1)核心膠囊的制備:將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠在水相中分散后加入到0.5% -2% (w/v)的海藻酸鈉水溶液中，超聲分散后，在高壓電場作用下將該混合溶液滴加至氯化鈣溶液中固化，濾去液體，蒸餾水漂洗，得到核心球。 2)包被膠囊的制備:將核心膠囊浸沒于步驟I)中對應(yīng)濃度的海藻酸鈉溶液或步驟I)中所對應(yīng)的海藻酸鈉一殼聚糖羧甲基殼聚糖納米凝膠混合液中，靜置，濾除多余液體，將膠球放入含有表面活性劑的液體石蠟中，攪拌，加入步驟I)中所對應(yīng)濃度的氯化鈣溶液，攪拌固化，濾去液體，蒸餾水漂洗，得到包被膠囊。 3)重復(fù)步驟2)，得到所需層數(shù)的殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊，其中層數(shù)=重復(fù)步驟2)次數(shù)，可重復(fù)1-15次，凍干后即得本發(fā)明產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊制備方法，其特征是核心膠囊制備過程中所述的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠與海藻酸鈉的質(zhì)量比為1-5: 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊制備方法，其特征是核心膠囊制備過程中所述的超聲分散功率為90W，超聲時間為5-10分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖復(fù)合納米凝膠固定化多層膠囊制備方法，其特征是核心膠囊制備過程中所述的高壓電場為5-lOKv。
【文檔編號】B01J13/04GK103751791SQ201410037446
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月20日
【發(fā)明者】陳西廣, 馮超, 程曉杰, 孔明 申請人:中國海洋大學(xué)