專利名稱：具有內(nèi)部污損控制的過(guò)濾的制作方法
具有內(nèi)部污損控制的過(guò)濾相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用這一申請(qǐng)主張2007年9月12日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/971，769的權(quán)益，其 在此通過(guò)整體引用作為參考。爐本文使用的章節(jié)標(biāo)題僅僅用于組織目的，而不應(yīng)該被解釋為以任何方式限制所描 述的主題。本發(fā)明涉及具有內(nèi)部污損控制(internal fouling control)的過(guò)濾，并且尤其是 使用對(duì)液/固分離提供均一跨膜壓和內(nèi)部污損控制的膜的過(guò)濾。背景微量過(guò)濾和超濾已被用于分離生物培養(yǎng)液(broth)或其它液體中的化合物。飲料 工業(yè)已經(jīng)使用微量過(guò)濾來(lái)凈化啤酒和酒，而在乳品工業(yè)中，微量過(guò)濾和超濾可以被用于諸 如干酪乳清或乳的加工。微量過(guò)濾近來(lái)也被應(yīng)用到生物技術(shù)工業(yè)，雖然對(duì)于產(chǎn)品的分離和 純化略微更加謹(jǐn)慎。微量過(guò)濾原則上是從高固體懸浮液(例如發(fā)酵懸浮液，乳或果漿)分離溶質(zhì)的引 人注意的方法。實(shí)踐中已經(jīng)使用了多種不同的微量過(guò)濾形式，包括板框式、陶瓷管、中空纖 維和膜系統(tǒng)。不常使用板框式，但它們能夠處理高固體濃度。然而這一形式相對(duì)昂貴并且 在用于工業(yè)規(guī)模操作時(shí)需要大型儀器臺(tái)面面積(footprint)。陶瓷管由于高通量、易于操 作、易于滅菌/清潔、以及膜壽命長(zhǎng)而廣泛使用于乳品和食品工業(yè)中。然而，陶瓷管系統(tǒng)通 常非常昂貴并且需要比其他微量過(guò)濾系統(tǒng)更大的力量以便維持使得污損最小所需的極高 交叉流(cross flow)。中空纖維是陶瓷管的替代。它們不像陶瓷管那樣操作穩(wěn)健或易于運(yùn) 行和操作，但是成本更低并且比陶瓷管或板框式系統(tǒng)需要更少的設(shè)備臺(tái)面面積。螺旋形纏繞的膜也已用于某些微量過(guò)濾操作。螺旋形纏繞的膜構(gòu)造通常包括繞滲 透物管纏繞的片層膜包覆，其被穿孔以允許收集滲透物。參考圖3，示例性的螺旋形纏繞的 膜組件設(shè)計(jì)包括圓柱形外殼(outer housingshell)，和在殼內(nèi)封裝并在其中具有多個(gè)孔或 縫用作滲透物收集工具的中心收集管。包括兩個(gè)膜層和加在膜之間的滲透物管道層的片 (leaf)繞管螺旋形纏繞，其中進(jìn)料管道(feed channel)間隔物分開纏繞片的層。滲透物管 道層通常是多孔材料，其將每一膜層的滲透物以螺旋路徑導(dǎo)向收集管。在操作中，將待分離 的進(jìn)料溶液引入筒體(cylinder)的一端并沿進(jìn)料管道和進(jìn)料間隔物直接軸向流動(dòng)，以及 從殼的另一軸端除去滲余物流。膜的邊緣和與收集管不相鄰的滲透物管道層密封以在膜間 的滲透物管道內(nèi)保留滲透物流并使其導(dǎo)向收集管。流經(jīng)膜層的滲透物通過(guò)滲透物收集工具 朝向中心管徑向流動(dòng)，并且在滲透物出口從中心管除去。螺旋物在商品化規(guī)模的應(yīng)用極大地限于高度稀釋(低固體)工藝流體的處理。 螺旋形纏繞的膜組件通常單獨(dú)使用或組合使用以通過(guò)高壓反滲透(例如從鹽水中生產(chǎn)純 水)；或通過(guò)低壓超濾(例如在乳品領(lǐng)域，例如濃縮乳清蛋白質(zhì))來(lái)分離相對(duì)低的固體內(nèi)容 物物質(zhì)。理論上，螺旋形纏繞的膜構(gòu)造提供相比于過(guò)濾組件的臺(tái)面面積相對(duì)大的膜表面面 積用于分離處理。過(guò)濾器系統(tǒng)中膜面積越大，可能獲得的滲透速率越大，而其他方面都相同。然而，螺旋形纏繞的膜趨于高速污損。污損導(dǎo)致流量下降(這決定系統(tǒng)通量)和通道 (passage)下降(這決定產(chǎn)物產(chǎn)率)。遺憾的是，螺旋形纏繞的膜的入口處的跨膜壓(TMP) 比出口處的TMP高。這因?yàn)槟ぷ枇υ跐B余物側(cè)產(chǎn)生壓力梯度，而滲透物跨過(guò)膜的壓力均一 較低而發(fā)生。因此，最佳TMP條件通常只可以在沿著膜的相對(duì)短的區(qū)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)。這一膜的 最佳區(qū)域的上游過(guò)量增壓并趨于污損，而這一區(qū)域的下游，低TMP導(dǎo)致亞最佳流量。螺旋形 纏繞的膜通常連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，這加重了污損問(wèn)題。反脈動(dòng)(backpulsing)是通常已知用于恢復(fù)流量和降低過(guò)濾器污損的技術(shù)。反脈 動(dòng)已在螺旋形膜上進(jìn)行，例如，通過(guò)迫使收集到的滲透物從膜的滲透物側(cè)反向到滲透物管 道以產(chǎn)生顯著的過(guò)量增壓。在過(guò)去，反脈動(dòng)策略并沒有提供延膜的滲透物側(cè)的均一局部跨 膜壓。在滲透物空間內(nèi)的壓力梯度趨于在滲透物回流入口處相對(duì)較高而在滲透物管道中的 遠(yuǎn)離回流源的遠(yuǎn)端位置相對(duì)較低。因此，局部去污損水平和流量恢復(fù)沿著膜的軸長(zhǎng)度顯著 且未預(yù)期地變化。在以前的反脈動(dòng)方法中，在滲透物空間內(nèi)產(chǎn)生不足的低回流壓力導(dǎo)致亞 最佳清潔，或者在滲透物側(cè)內(nèi)產(chǎn)生的高回流壓力足以誘發(fā)一些去污損水平，所述壓力將導(dǎo) 致通過(guò)分層的膜破壞。基于此種滲透物流動(dòng)反向技術(shù)的反脈動(dòng)可產(chǎn)生流體動(dòng)力沖擊波或水 錘效應(yīng)用于誘發(fā)去污損，這對(duì)于膜是很難的。另外，任何實(shí)現(xiàn)的流量恢復(fù)和去污損水平趨于 在使用此種反脈動(dòng)處理的多次過(guò)濾循環(huán)后逐漸下降。在一些情況下，使用了受壓空氣以增 強(qiáng)反脈動(dòng)效應(yīng)。然而，一些螺旋形膜尤其對(duì)于耐受氣動(dòng)反脈動(dòng)不夠穩(wěn)健。一些供應(yīng)商，例如 Trisep和Grahamtek，生產(chǎn)了設(shè)計(jì)用于處理反脈動(dòng)壓力的螺旋形膜。Baruah, G.，等人，J Membrane Sci，274 (2006) 56-63 描述了在轉(zhuǎn)基因山羊乳中檢 測(cè)的微量過(guò)濾設(shè)備，表征為配置有反脈動(dòng)裝置的陶瓷微量過(guò)濾膜，并流動(dòng)滲透物再循環(huán)以 按報(bào)道地實(shí)現(xiàn)均一跨膜壓(UTMP)，和冷卻/溫控系統(tǒng)。通過(guò)捕獲滲透物完成反脈動(dòng)。這通 過(guò)關(guān)閉反脈動(dòng)閥和在泵出口后的閥來(lái)完成。通過(guò)調(diào)整反脈動(dòng)裝置的旁路，然后迫使可變量 的液體進(jìn)入系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)反脈動(dòng)。然而，在反脈動(dòng)期間，預(yù)期在過(guò)濾物通道中造成非均一反壓 力的樣式是不想要的，因?yàn)樵谀ど蠈?shí)現(xiàn)的任何去污損效果也將趨于非均一的。另外，陶瓷過(guò) 濾器通常比一些其他MF形式(例如螺旋形膜)更貴，并且比螺旋形形式提供更少的每長(zhǎng)度 的工作表面區(qū)域。Brandsma，R. L.，等人，J Dairy Sci, (1999)82 :2063_2069 描述了通過(guò)在 報(bào)道具有UTMP能力的MF系統(tǒng)中制造乳酪之前，酸化脫脂乳的微量過(guò)濾造成乳清蛋白質(zhì)和 鈣的消耗?；谘趸X的陶瓷膜描述為過(guò)濾工具，其使用1. 5重量百分?jǐn)?shù)的NaOH和1. 5重 量百分?jǐn)?shù)的硝酸，用UTMP系統(tǒng)作為回洗機(jī)制來(lái)進(jìn)行清潔。如此，如Brandsma等人所述的回 洗循環(huán)包括使用外部的化學(xué)品來(lái)清潔陶瓷膜。外部的嚴(yán)苛(harsh)化學(xué)品的應(yīng)用和與使用 它來(lái)清潔過(guò)濾器相關(guān)的顯著的生產(chǎn)停機(jī)時(shí)間并非理想的。需要這樣的過(guò)濾器策略，其在具有低流經(jīng)高固體內(nèi)容物的進(jìn)料流上進(jìn)行的液/固 分離中可以實(shí)現(xiàn)高通道和產(chǎn)率，而這以更連續(xù)的、少間斷的方式，以降低的設(shè)備和操作成本 以及有效的去污損而不添加清潔化學(xué)品實(shí)現(xiàn)。也可以根據(jù)分子量的不同，將交叉流(crossflow)過(guò)濾用于類似的溶質(zhì)或組分的 分離。使用納米過(guò)濾的糖分離是一個(gè)實(shí)例。分離乳蛋白(主要為酪蛋白和乳清)是另一實(shí) 例，其在乳品工業(yè)上有活躍的研究。對(duì)于使用高交叉流速度的管狀陶瓷膜有一些成功。遺 憾的是，由于在操作期間最終形成的極化顆粒層的產(chǎn)生，螺旋形纏繞的膜的流體動(dòng)力性最 初使得這一處理類型由于聚合物螺旋形纏繞的膜效率很差。這一污損層導(dǎo)致降低的流量和溶質(zhì)特別是乳清蛋白質(zhì)的拒斥(rejection)。這一污損層產(chǎn)生在TMP和交叉流速度之間的 比例增加時(shí)更極端?？梢詮腡MP使交叉流去偶聯(lián)的系統(tǒng)將允許在最小污損條件下的操作。概述一方面，本發(fā)明提供一種過(guò)濾方法，包括提供膜組件，該膜組件包括界定了相對(duì)的 滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的膜、入口和出口、從入口沿該膜的滲余物側(cè)軸向流至出口的進(jìn)料流、 從入口沿該膜的滲透物側(cè)軸向流至出口的滲透物流，以及用于提供向該組件的并流滲透物 再循環(huán)流的滲透物再循環(huán)回路；調(diào)整在膜的滲透物側(cè)或滲余物側(cè)的流速或壓力以提供在膜 的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的入口和出口處的基準(zhǔn)壓力以致在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間 的基準(zhǔn)壓力的差別在入口和出口處基本相同，其中在膜的滲透物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大 于在出口處的基準(zhǔn)壓力并且在膜的滲余物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓 力；以及周期性地調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以使在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差 在入口和出口處相對(duì)于基準(zhǔn)壓力之間的差別降低至少約50%。在一種實(shí)施方式中，膜是螺 旋形纏繞的膜。在一些實(shí)施方式中，周期性調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以大約1分鐘至6小時(shí)的間 隔發(fā)生，持續(xù)大約1至60秒，并且間隔時(shí)間周期(intervening timeperiod)包括操作分離 期。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)膜的滲透物側(cè)的壓力周期性降低時(shí)，膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的 壓力差在入口和出口處降至基本上為零。在一些實(shí)施方式中，方法還包括周期性進(jìn)行反向均一跨膜壓(rUTMP)工藝，該工 藝通過(guò)增加滲透物壓力或減小滲余物壓力，導(dǎo)致在膜的滲透物側(cè)相比于膜的滲余物側(cè)的壓 力有可控的過(guò)量增壓以提供跨過(guò)膜的回流而在膜的兩側(cè)保持從入口到出口的軸向流動(dòng)，其 中在所述rUTMP工藝期間，膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的壓力差在入口和出口處基本上相 同。在一些實(shí)施方式中，rUTMP工藝以大約1分鐘至6小時(shí)的間隔周期性發(fā)生，持續(xù)大約1 至60秒，并且間隔時(shí)間周期包括操作分離期。另一方面，本發(fā)明提供一種過(guò)濾方法，包括提供螺旋形纏繞的膜組件，該膜組件包 括界定了相對(duì)的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的膜、入口和出口、從入口沿該膜的滲余物側(cè)軸向流 至出口的進(jìn)料流、從入口沿該膜的滲透物側(cè)軸向流至出口的滲透物流，以及用于提供向該 組件的并流滲透物再循環(huán)流的再循環(huán)回路；并且調(diào)整滲透物流的流速以提供在膜的滲透物 側(cè)和滲余物側(cè)的入口和出口處的基準(zhǔn)壓力以致在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的基準(zhǔn)壓 力的差別在入口和出口處基本相同，其中在膜的滲透物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大于在出口 處的基準(zhǔn)壓力并且在膜的滲余物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓力。在一種 實(shí)施方式中，膜是螺旋形纏繞的膜。在一些實(shí)施方式中，方法還包括周期性地調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以使在膜的滲 透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處相對(duì)于基準(zhǔn)壓力之間的差別被降低至少 約50%。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)膜的滲透物側(cè)的壓力周期性降低時(shí)，膜的滲透物側(cè)和滲余物 側(cè)的壓力差在入口和出口處降至基本上為零。在一些實(shí)施方式中，周期性調(diào)整膜的滲透物 側(cè)的壓力以大約1至30分鐘的間隔發(fā)生，持續(xù)大約1至10秒，并且間隔時(shí)間周期包括操作 分離期。在一些實(shí)施方式中，方法還包括在膜的所述滲透物側(cè)周期性進(jìn)行rUTMP工藝，該 工藝通過(guò)增加滲透物壓力或減小滲余物壓力，導(dǎo)致在膜的滲透物側(cè)相比于膜的滲余物側(cè)的壓力有可控的過(guò)量增壓以提供跨過(guò)膜的回流，而在膜的兩側(cè)保持從入口到出口的軸向流 動(dòng)，其中在所述rUTMP工藝期間，膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的壓力差在入口和出口處基本 上相同。另一方面，本發(fā)明提供一種過(guò)濾方法，包括提供膜組件，該膜組件包括界定了相對(duì) 的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的膜、入口和出口、從入口沿該膜的滲余物側(cè)軸向流至出口的進(jìn)料 流、從入口沿該膜的滲透物側(cè)流至出口的滲透物流，以及用于提供向該組件的并流滲透物 再循環(huán)流的滲透物再循環(huán)回路；調(diào)整滲透物流的流速以致在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間 的壓力差在入口和出口處基本相同，其中在膜的滲透物側(cè)的壓力在入口處大于在出口處并 且在膜的滲余物側(cè)的壓力在入口處大于在出口處；以及在膜的所述滲透物側(cè)周期性進(jìn)行 rUTMP工藝，該工藝通過(guò)增加滲透物壓力或減小滲余物壓力，導(dǎo)致在膜的滲透物側(cè)相比于膜 的滲余物側(cè)的壓力有可控的過(guò)量增壓以提供跨過(guò)膜的回流，而在膜的兩側(cè)保持從入口到出 口的軸向流動(dòng)，其中在所述rUTMP工藝期間，膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的壓力差在入口和 出口處基本上相同。在一種實(shí)施方式中，膜是螺旋形纏繞的膜。另一方面，本發(fā)明提供通過(guò)螺旋形纏繞的過(guò)濾膜組件將可過(guò)濾的流體流分離成滲 透物流和滲余物流的過(guò)濾方法，該方法包括(a)將待分離的進(jìn)料流以進(jìn)料流流速流入進(jìn) 料流入口，并且在正壓下以通過(guò)膜組件的滲余物管道的第一流動(dòng)方向軸向跨過(guò)螺旋形纏繞 的膜的滲余物側(cè)；(b)在膜組件的滲余物出口處抽取軸向流動(dòng)滲余物流；(c)在與滲透物管 道流體連通的滲透物收集管中收集在位于膜的滲透物側(cè)(與其滲余物側(cè)相對(duì))上的滲透物 管道內(nèi)徑向流動(dòng)的滲透物流，其中該收集管含有至少一個(gè)流阻元件；(d)使收集的滲透物 流流動(dòng)通過(guò)中心滲透物收集管流至滲透物出口以從組件排出；(e)使一部分從所述滲透物 收集管排出的滲透物以滲透物流速返回該滲透物收集管的滲透物入口 ；和(f)調(diào)整滲透物 流的流速以提供在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的入口和出口處的基準(zhǔn)壓力以致在膜的滲透 物側(cè)和滲余物側(cè)之間的基準(zhǔn)壓力的差別在入口和出口處基本相同，其中在膜的滲透物側(cè)的 基準(zhǔn)壓力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓力并且在膜的滲余物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大 于在出口處的基準(zhǔn)壓力。在一種實(shí)施方式中，方法還包括(g)周期性地調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以使在膜 的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處相對(duì)于基準(zhǔn)壓力之間的差別降低至 少約50%。在一些實(shí)施方式中，周期性調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以大約1分鐘至6小時(shí)間 隔發(fā)生，持續(xù)大約1至60秒，并且間隔時(shí)間周期包括操作分離期。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)膜 的滲透物側(cè)的壓力周期性降低時(shí)，膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的壓力差在入口和出口處降至 基本上為零。在一種實(shí)施方式中，方法還包括(g)在膜的所述滲透物側(cè)周期性進(jìn)行rUTMP工藝， 該工藝通過(guò)增加滲透物壓力或減小滲余物壓力，導(dǎo)致在膜的滲透物側(cè)相比于膜的滲余物側(cè) 的壓力有可控的過(guò)量增壓以提供跨過(guò)膜的回流，而在膜的兩側(cè)保持從入口到出口的軸向流 動(dòng)，其中在所述rUTMP工藝期間，膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的壓力差在入口和出口處基本 上相同。在一些實(shí)施方式中，rUTMP工藝以大約1分鐘至6小時(shí)間隔周期性地發(fā)生，持續(xù)大 約1至60秒，并且間隔時(shí)間周期包括操作分離期。在一些實(shí)施方式中，在rUTMP工藝期間， 相比于在膜的任一軸端的跨膜壓(TMP)值，沿膜的整個(gè)長(zhǎng)度，TMP變化小于40%。在一些實(shí) 施方式中，在所述rUTMP工藝期間，滲余物和滲透物管道連續(xù)維持在約0. 1至約10巴的正壓下。本文描述的任意方法的一些實(shí)施方式中，在膜的滲透物側(cè)包括流阻元件，其中滲 透物流過(guò)該流阻元件，并且其中流過(guò)該流阻元件的滲透物的流速改變以產(chǎn)生可控壓力梯 度。在一些實(shí)施方式中，流阻元件選自錐形單元式插入物(unitary insert)、在由滲透物 流過(guò)的收集管所界定的內(nèi)部空間內(nèi)填裝的多孔介質(zhì)、在由滲透物流過(guò)的收集管內(nèi)裝入的 靜態(tài)混合裝置，以及至少一種從滲透物流過(guò)的收集管的內(nèi)壁徑向向內(nèi)延伸的擋板。在一 種實(shí)施方式中，流阻元件包括錐形單元式插入物。在一種實(shí)施方式中，流阻元件包括由位 于插入物和收集管的內(nèi)壁之間的至少一個(gè)彈性密封環(huán)保持在該收集管內(nèi)的錐形單元式插 入物，并且所述錐形單元式插入物包括至少一個(gè)在所述彈性密封環(huán)下延伸的凹槽，該凹槽 允許流體在密封環(huán)下并且沿著錐形單元式插入物的外表面通過(guò)。在一些實(shí)施方式中，流 阻元件包括選自珠和泡沫的多孔介質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，流阻元件包括球形聚合物珠 (sphericalpolymeric bead)。在一些實(shí)施方式中，流阻元件包括靜態(tài)混合裝置。本文描述的任意方法的一些實(shí)施方式中，膜選自PVDF、聚砜或聚醚砜膜，并且所述 膜具有孔徑為約0. 005至約5微米。在一些實(shí)施方式中，膜包括具有孔徑為約0. 005至約 2微米的聚砜或聚醚砜膜。在本文描述的任何方法的一些實(shí)施方式中，進(jìn)料流包括多肽、核酸、糖蛋白或 生物聚合物。在一些實(shí)施方式中，進(jìn)料流包括細(xì)菌生產(chǎn)生物體的發(fā)酵產(chǎn)物。在一些 實(shí)施方式中，細(xì)菌生產(chǎn)生物體選自芽孢桿菌屬物種(Bacillus sp)、埃希氏菌屬物種 (Escherichia sp)、泛菌屬物種(Pantoeasp)、鏈霉菌屬物種(Str印tomyces sp)和假單 胞菌屬物種(Pseudomonassp)。在一些實(shí)施方式中，進(jìn)料流包括來(lái)自真菌生產(chǎn)宿主的發(fā) 酵產(chǎn)物。在一些實(shí)施方式中，所述真菌生產(chǎn)宿主選自曲霉屬物種(Aspergillus sp)、木 霉屬物種(Trichoderma sp)、裂殖酵母屬物種(Schizosaccharomyces sp)、酵母屬物種 (Saccharomyces sp)、鐮孢屬物種(Fusarium sp)、腐質(zhì)霉屬物種(Humicola sp)、毛霉屬 物種(Mucor sp)、克魯維酵母屬物種(Kluyveromyces sp)、子囊菌酵母屬物種(Yarrowia sp)、支頂孢屬物種(Acremonium sp)、脈孢菌屬物種(Neurospora sp)、青霉屬物種 (Penicillium sp)、毀絲霉屬物種(Myceliophthora sp)和梭孢殼屬物種(Thielavia sp)。 在一些實(shí)施方式中，進(jìn)料流包括蛋白酶并且過(guò)濾在維持在約15°C或更低的溫度下進(jìn)行。在 一些實(shí)施方式中，進(jìn)料流包括淀粉酶并且過(guò)濾在維持在約55 °C或更低的溫度下進(jìn)行。另一方面，本發(fā)明提供過(guò)濾系統(tǒng)，包括(a)螺旋形纏繞的過(guò)濾膜組件，其包括螺 旋形纏繞的膜，沿著膜的滲余物側(cè)延伸的滲余物管道(用于從進(jìn)料流入口接收進(jìn)料流以及 滲余物軸向跨過(guò)膜的滲余物側(cè)至用于從該組件排出的滲余物出口的流動(dòng))；位于膜與滲余 物側(cè)相對(duì)的滲透物側(cè)的滲透物管道，用于滲透物通過(guò)膜至與滲透物管道流體連通的中心滲 透物收集管的徑向流動(dòng)，所述收集管含有至少一個(gè)流阻元件并界定了流體管道用于收集到 的滲透物向用于從該組件排出收集到的滲透物的滲透物出口的流動(dòng)，并且所述收集管具有 滲透物入口用于引入至少一部分的被排出的滲透物回到收集管；(b)滲透物泵，用于使從 所述滲透物收集管排出的一部分滲透物以可控速度返回到收集管的滲透物入口 ；(c)進(jìn)料 流泵，用于以可控速度將進(jìn)料流進(jìn)料到進(jìn)料流入口，其中所述滲透物泵和進(jìn)料流泵是可共 同(mutually)控制的；(d)控制器，用于共同控制滲透物泵和進(jìn)料流泵從而進(jìn)入膜組件的 各進(jìn)料流和滲透物流動(dòng)速度是可共同控制的以在生產(chǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)期間有效提供交替的分離期和去污損(defouling)期，其中在兩操作期期間沿膜軸向基本維持均一的跨膜壓。在一些實(shí) 施方式中，系統(tǒng)還包括(e)與滲透物管道流體連通的加壓水線(pressurized water line)。在一些實(shí)施方式中，過(guò)濾系統(tǒng)還包括具有第一和第二軸端且界定了定位有中心滲 透物收集管的環(huán)狀空間的機(jī)殼(housing)；繞滲透物收集管成螺旋形纏繞的膜片，所述膜 片包括夾在半滲透膜片層之間以界定滲透物通道為徑向流動(dòng)管道的多孔構(gòu)件(member)，以 及布置在膜片的卷繞之間以界定滲余物管道的間隔物，其中膜片的外軸邊緣和側(cè)邊緣被密 封而其內(nèi)軸邊緣與所述滲透物收集管為滲透物流動(dòng)連通。在一些實(shí)施方式中，滲透物泵和進(jìn)料流泵還是可控制的，以使膜的滲透物側(cè)相對(duì) 于滲余物側(cè)周期性過(guò)量增壓而足以產(chǎn)生跨過(guò)該膜從滲透物側(cè)到滲余物側(cè)的回流同時(shí)保持 在滲余物和滲透物管道中的軸向、共定向正向向前流動(dòng)。在一些實(shí)施方式中，進(jìn)料流泵是可控制的以降低進(jìn)料速度而滲透物泵是可控制的 以維持排出的滲透物為恒定的返回速度。在一些實(shí)施方式中，滲透物泵是可控制的以增加 排出的滲透物向滲透物入口的返回速度而進(jìn)料流泵是可控制的以維持進(jìn)料流為恒定速度。在一些實(shí)施方式中，流阻元件選自錐形單元式插入物、在由滲透物流過(guò)的收集管 所界定的內(nèi)部空間內(nèi)填裝的多孔介質(zhì)、在由滲透物流過(guò)的收集管內(nèi)裝入的靜態(tài)混合裝置， 以及至少一種從滲透物流過(guò)的收集管的內(nèi)壁徑向向內(nèi)延伸的擋板。在一種實(shí)施方式中，流 阻元件包括錐形單元式插入物。在一種實(shí)施方式中，流阻元件包括由位于插入物和收集管 的內(nèi)壁之間的至少一個(gè)彈性密封環(huán)保持在該收集管內(nèi)的錐形單元式插入物，并且所述錐形 單元式插入物包括至少一個(gè)在所述彈性密封環(huán)下延伸的凹槽，該凹槽允許流體在密封環(huán)下 并且沿著錐形單元式插入物的外表面通過(guò)。在一種實(shí)施方式中，流阻元件包括多孔介質(zhì)，該 多孔介質(zhì)包括在由收集管界定的內(nèi)部空間內(nèi)封裝的球體。在一些實(shí)施方式中，膜具有過(guò)濾器孔徑為約0. 005微米至約5微米。在一些實(shí)施 方式中，膜具有過(guò)濾器孔徑為約0. 05微米至約0. 5微米。在一些實(shí)施方式中，膜選自PVDF、 聚砜或聚醚砜膜，并且所述膜具有孔徑為約0. 005至約5微米。在一個(gè)實(shí)施方式中，膜包括 具有孔徑為約0. 005至約2微米的聚砜或聚醚砜膜。在一些實(shí)施方式中，過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)一步包括多個(gè)用于調(diào)節(jié)流體通過(guò)系統(tǒng)的流動(dòng)的 閥，多個(gè)用于獲得當(dāng)流體流過(guò)系統(tǒng)時(shí)關(guān)于所述流體的數(shù)據(jù)的傳感器，以及能至少接收、傳 輸、處理和記錄與所述泵、閥和傳感器操作相關(guān)的數(shù)據(jù)的電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，其中在流動(dòng)過(guò) 濾處理期間收集的記錄數(shù)據(jù)是充分廣泛的，以便允許控制所述流動(dòng)過(guò)濾處理。在一些實(shí)施 方式中，傳感器選自流速傳感器、壓力傳感器、濃度傳感器、PH傳感器、導(dǎo)電率傳感器、溫度 傳感器、濁度傳感器、紫外線吸光度傳感器、熒光傳感器、折射率傳感器、滲透性傳感器、干 固體傳感器、近紅外光傳感器或傅立葉變換紅外光傳感器的至少一個(gè)。另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本文所述的任意方法所生產(chǎn)的滲透物產(chǎn)物或滲余物產(chǎn) 物。另一方面，本發(fā)明提供螺旋形纏繞的膜過(guò)濾器組件，包括界定了滲透物側(cè)和滲余 物側(cè)的螺旋形纏繞的膜，與膜的滲透物側(cè)流體連通的滲透物收集管，包括在滲透物收集管 內(nèi)而可操作地降低收集管的入口和排出端之間流動(dòng)的滲透物的流體壓力的至少一種流阻 元件。在一種實(shí)施方式中，滲透物收集管在組件內(nèi)大致中心定位。在一些實(shí)施方式中，流阻 元件選自錐形單元式插入物、在由滲透物流過(guò)的收集管所界定的內(nèi)部空間內(nèi)填裝的多孔介
12質(zhì)、在由滲透物流過(guò)的收集管內(nèi)裝入的靜態(tài)混合裝置，以及至少一種從滲透物流過(guò)的收集 管的內(nèi)壁徑向向內(nèi)延伸的擋板。在一種實(shí)施方式中，流阻元件包括錐形單元式插入物。在 一種實(shí)施方式中，流阻元件包括由位于插入物和收集管的內(nèi)壁之間的至少一個(gè)彈性密封環(huán) 保持在該收集管內(nèi)的錐形單元式插入物，并且所述錐形單元式插入物包括至少一個(gè)在所述 彈性密封環(huán)下延伸的凹槽，該凹槽允許流體在密封環(huán)下并且沿著錐形單元式插入物的外表 面通過(guò)。在一種實(shí)施方式中，流阻元件包括在由收集管界定的內(nèi)部空間內(nèi)封裝的多孔介質(zhì)。 在一些實(shí)施方式中，流阻元件選自實(shí)心或空心聚合物球體、實(shí)心聚合物球體、玻璃珠、實(shí)心 陶瓷球體、實(shí)心金屬球體、空心金屬球體、復(fù)合材料球體、和它們的組合。在一種實(shí)施方式 中，流阻元件包括安裝在收集管內(nèi)的靜態(tài)混合裝置。在一種實(shí)施方式中，流阻元件包括適于 在收集管內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)的葉輪。在一種實(shí)施方式中，流阻元件包括至少一種從收集管內(nèi)壁徑向向 內(nèi)延伸的擋板。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明技術(shù)人員將理解下述的附圖僅僅用于闡述的目的。附圖不擬以任何方式限定本申 請(qǐng)教導(dǎo)的范圍。除非另有說(shuō)明，否則不同圖中的相似數(shù)字表示的特征指相同的特征。附圖 并不必然按照比例繪制。

圖1闡明過(guò)濾譜。圖2示出根據(jù)本教導(dǎo)多種實(shí)施方式，說(shuō)明微量過(guò)濾系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖，其中螺旋形膜被 布置用于并流滲透物再循環(huán)并在滲透物收集管中具有流阻元件。圖3A是螺旋形纏繞的膜的示意表示。圖3B是螺旋形纏繞的膜的局部橫截面視圖。圖4A是用于微量過(guò)濾系統(tǒng)的螺旋形膜的局部橫截面視圖，其中根據(jù)本教導(dǎo)的實(shí) 施方式，在收集管中安裝有錐形單元式插入物作為FRE。圖4B是圖4A的錐形單元式插入物組件的端部的透視圖。圖4C是根據(jù)本教導(dǎo)另一實(shí)施方式的圖4A的錐形單元式插入物組件的端部的透視 圖。圖4D是根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方式的圖4A的錐形單元式插入物組件的端部的透視 圖。圖5是用于微量過(guò)濾系統(tǒng)的螺旋形膜的局部橫截面視圖，其中根據(jù)本教導(dǎo)的實(shí)施 方式，在收集管中安裝有中空封裝球體作為FRE。圖6是用于微量過(guò)濾系統(tǒng)的螺旋形膜的局部橫截面視圖，其中根據(jù)本教導(dǎo)的可選 的實(shí)施方式，在收集管中安裝有葉輪混合器作為FRE。圖7是用于微量過(guò)濾系統(tǒng)的螺旋形膜的局部橫截面視圖，其中根據(jù)本教導(dǎo)的另一 可選的實(shí)施方式，在收集管中安裝有擋板作為FRE。圖8是根據(jù)圖7的螺旋形膜根據(jù)本教導(dǎo)的另一可選的實(shí)施方式，沿著其縱向方向 的局部橫截面視圖。圖9是具有螺旋形纏繞的膜的比較微量過(guò)濾系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖。圖10是在根據(jù)圖9的比較螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)上實(shí)施的分離過(guò)程中，滲透物側(cè) 和滲余物側(cè)流體壓力的圖表表示。圖11是在根據(jù)圖2的螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)上實(shí)施的UTMP模式中，滲透物側(cè)和滲余物側(cè)流體壓力的圖表表示。圖12是當(dāng)在根據(jù)圖2的螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)上使用比較回洗操作時(shí)，滲透物側(cè) 和滲余物側(cè)流體壓力的圖表表示。圖13是在根據(jù)圖2的螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)上，在比較回洗操作期間，當(dāng)進(jìn)料泵 關(guān)閉時(shí)，滲透物側(cè)和滲余物側(cè)流體壓力的圖表表示。圖14是在根據(jù)本教導(dǎo)的實(shí)施方式中，在根據(jù)圖2的螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)上，通 過(guò)并流滲透物再循環(huán)而能夠進(jìn)行的反向UTMP(rUTMP)模式中，滲透物側(cè)和滲余物側(cè)流體壓 力的圖表表示。圖15A-15I是示出具有布置用于不同滲透物和滲余物流動(dòng)構(gòu)造的螺旋形膜的微 量過(guò)濾系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖。圖15A示出只有進(jìn)料流的微量過(guò)濾系統(tǒng)構(gòu)造。圖15B-15E尤其示 出根據(jù)本教導(dǎo)的實(shí)施方式。圖15B示出提供并流滲透物再循環(huán)(co-current permeate recirculation, CCPR)條件以在本教導(dǎo)實(shí)施方式的螺旋形膜上提供UTMP的微量過(guò)濾系統(tǒng) 構(gòu)造。圖15C示出在螺旋形膜上提供無(wú)效UTMP(null UTMP,nUTMP)條件的微量過(guò)濾系統(tǒng)構(gòu) 造。圖15D和15E示出用于在螺旋形膜上提供反向UTMP(rUTMP)條件的微量過(guò)濾系統(tǒng)的可 選的流動(dòng)構(gòu)造。圖15F示出提供僅自由流動(dòng)滲濾條件的微量過(guò)濾系統(tǒng)構(gòu)造。圖15G示出提 供UTMP滲濾條件的微量過(guò)濾系統(tǒng)構(gòu)造。圖15H示出提供僅自由流動(dòng)再循環(huán)條件的微量過(guò) 濾系統(tǒng)構(gòu)造。圖151示出提供UTMP再循環(huán)條件的微量過(guò)濾系統(tǒng)構(gòu)造。圖16是圖表，其示出對(duì)于圖15A-15I所示微量過(guò)濾系統(tǒng)構(gòu)造的多種操作模式的示 例性設(shè)備設(shè)定。圖17是具有用于進(jìn)行本文提供的實(shí)施例所述實(shí)驗(yàn)研究的螺旋形膜的微量過(guò)濾系 統(tǒng)的簡(jiǎn)圖。圖18示出獲自研究過(guò)濾參數(shù)(包括滲透物流量(flux)和VCF)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，其中 進(jìn)料培養(yǎng)液中的宿主生物體和酶是枯草芽胞桿菌培養(yǎng)液和蛋白酶。“LMH”表示單位L/m2/h。圖19示出獲自上面就圖18提及的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，所述實(shí)驗(yàn)研究包括時(shí)間平均 滲透物流量和VCF的過(guò)濾參數(shù)，其中進(jìn)料培養(yǎng)液中的宿主生物體和酶是枯草芽胞桿菌 (Bacillus subtil is)培養(yǎng)液和蛋白酶。圖20示出獲自上面就圖18提及的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，所述實(shí)驗(yàn)研究包括累積通道 (cumulative)和VCF的過(guò)濾參數(shù)，其中進(jìn)料培養(yǎng)液中的宿主生物體和酶是枯草芽胞桿菌培 養(yǎng)液和蛋白酶。圖21示出獲自另一實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，所述實(shí)驗(yàn)研究包括滲透物流量和VCF的過(guò)濾參 數(shù)，其中進(jìn)料培養(yǎng)液中的宿主生物體和酶是與在圖18-20中獲得并示出數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)不同的 枯草芽胞桿菌培養(yǎng)液和蛋白酶。圖22示出獲自上面就圖21提及的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，所述實(shí)驗(yàn)研究包括時(shí)間平均滲透 物流量和VCF的過(guò)濾參數(shù)，其中進(jìn)料培養(yǎng)液中的宿主生物體和酶是枯草芽胞桿菌培養(yǎng)液和 蛋白酶。圖23示出獲自上面就圖21提及的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，所述實(shí)驗(yàn)研究包括累積通道和 VCF (尤其)的過(guò)濾參數(shù)，其中進(jìn)料培養(yǎng)液中的宿主生物體和酶是枯草芽胞桿菌培養(yǎng)液和蛋 白酶。圖24示出不同操作模式對(duì)于從上面就圖21提及的實(shí)驗(yàn)獲得的總通道數(shù)據(jù)的影響。圖25示出進(jìn)行檢測(cè)以研究對(duì)于滲透物管系統(tǒng)中的不同總滲透物流動(dòng)的壓力分布 影響的實(shí)驗(yàn)設(shè)定示意圖。圖26-30示出在圖25的實(shí)驗(yàn)設(shè)定上獲得的數(shù)據(jù)。圖31是圖表，示出根據(jù)本發(fā)明的方面的非限制性實(shí)施方式，其總體處理?xiàng)l件與被 表示的每一情形相關(guān)聯(lián)。圖32是如圖15A至151所示的中試規(guī)模交叉流過(guò)濾系統(tǒng)的示意表示。這一表示 中，系統(tǒng)設(shè)定為以連續(xù)模式運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)料通過(guò)閥41VC60進(jìn)入，滲余物和滲透物以不連續(xù)的速 率分別通過(guò)閥41VC63和43VC60排出。圖33示出通過(guò)測(cè)量加料到圖32所示系統(tǒng)的稀釋培養(yǎng)液的量而確定的凈(neat)
培養(yǎng)液流量。圖34示出來(lái)自與圖33相同的實(shí)驗(yàn)的瞬時(shí)滲透物流量。這證明在運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中，通 過(guò)UTMP/rUTMP系統(tǒng)產(chǎn)生的流量變化。圖35示出由圖34所表示的圖的放大圖，更清楚地示出UTMP/rUTMP循環(huán)的流量趨 勢(shì)。當(dāng)單獨(dú)在UTMP模式時(shí)，觀察到流量下降，而隨著UTMP降至nUTMP，流量的快速降低意味 著rUTMP循環(huán)的開始。然后是尖端的rUTMP階段，隨后是隨著壓力返回設(shè)定點(diǎn)時(shí)的流量恢 復(fù)。rUTMP循環(huán)后的流量比rUTMP循環(huán)前的流量更高。圖36是圖表，表示在實(shí)施例4所述實(shí)驗(yàn)期間，不同時(shí)間點(diǎn)的蛋白酶通道。圖37是圖表，表示在實(shí)施例5所述實(shí)驗(yàn)期間，作為交叉流壓力(AP)的函數(shù)的蛋 白酶的瞬時(shí)通道。一旦方法在特定條件下運(yùn)行30分鐘，就對(duì)用于通道計(jì)算的樣品取樣。圖38是圖表，表示在實(shí)施例5所述實(shí)驗(yàn)期間，作為均一跨膜壓(UTMP)的函數(shù)的蛋 白酶的瞬時(shí)通道。一旦方法在特定條件下運(yùn)行30分鐘，就對(duì)用于通道計(jì)算的樣品取樣。圖39圖表，表示在實(shí)施例5所述實(shí)驗(yàn)期間觀察到的凈培養(yǎng)液流量。圖40是圖表，表示在實(shí)施例6所述實(shí)驗(yàn)中，在脫脂乳的3X濃縮過(guò)程中的滲透物流 量。圖41是圖表，表示在實(shí)施例7所述實(shí)驗(yàn)期間觀察到的滲透物流量。圖42是圖表，表示在實(shí)施例8所述實(shí)驗(yàn)期間觀察到的滲透物流量。圖43示出按實(shí)施例6所述，在多種UTMP下(其范圍從0.5至4.0巴，如所示)， 過(guò)濾脫脂乳時(shí)收集到的滲透物樣品的電泳分析。膜是MicrodynO.OSym PES螺旋形纏 繞的膜。過(guò)濾中，滲透物流被再循環(huán)(recycle)到進(jìn)料罐。也適用MES緩沖液，在凝膠 (Invitrogen(Carlsbad,CA) 10% Bis-Tris凝膠)中分析滲余物樣品。在將它們上樣到凝 膠之前，先用還原劑加熱和處理樣品。使用考馬斯染料染色蛋白帶。上樣到每一凝膠道中 的樣品體積(PL)表示每一樣品。包括Invitrogen SeeBlue Plus2分子量標(biāo)準(zhǔn)用于蛋白 大小參考。圖44描述用于實(shí)施例10所述實(shí)驗(yàn)的設(shè)備設(shè)定。圖45描述用于圖44所示設(shè)備設(shè)定的預(yù)測(cè)壓力梯度。圖46示出實(shí)施例9所述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。多種實(shí)施方式的說(shuō)明應(yīng)該理解下列描述僅僅是示例性的和解釋性的。附圖被引入并且構(gòu)成本申請(qǐng)的一部分，其與說(shuō)明書一起闡述了數(shù)個(gè)示例性實(shí)施方式?，F(xiàn)在對(duì)不同的實(shí)施方式進(jìn)行參考，其實(shí) 例在附圖中闡述。整個(gè)申請(qǐng)中，多種實(shí)施方式的描述使用“包括/含”的語(yǔ)言，然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)
人員應(yīng)該理解，在一些特定的實(shí)例中，實(shí)施方式可以可選地使用語(yǔ)言“基本上由......組
成”或“由......組成”進(jìn)行描述。為了更好地理解本申請(qǐng)并且決不限定本教導(dǎo)的范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，使用 單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)，除非另外明確表明。因此，術(shù)語(yǔ)“一”("a, “ “ an")和“至少一”在 本申請(qǐng)中可互換使用。除非另有說(shuō)明，否則在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中使用的表示量、百分比或比例的所 有數(shù)字以及其它數(shù)值，被理解為在所有情況下被術(shù)語(yǔ)“大約”修飾。因此，除非表明相反，在 下面說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中提出的數(shù)字參數(shù)是近似值，其可根據(jù)尋求獲得的期望特性 而變化。在一些實(shí)例中，“大約”可被理解為意味著給定值士5%。因此，例如，大約100ml 可指95-105ml。起碼，每個(gè)數(shù)字參數(shù)應(yīng)該至少根據(jù)報(bào)告的有效數(shù)字的數(shù)目并且通過(guò)運(yùn)用普 通的舍入技術(shù)來(lái)解釋。根據(jù)多種實(shí)施方式，提供方法——其提及涉及樣品制備或其它過(guò)程的方法或行 為。應(yīng)該理解在多種實(shí)施方式中，方法或過(guò)程可以以所提供的過(guò)程的順序?qū)嵤?，然而，在?關(guān)的實(shí)施方式中，為了完成期望的結(jié)果，在認(rèn)為適當(dāng)時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可改變順序。為了這一申請(qǐng)的目的，應(yīng)用下面的定義?；叵?Backwash)指使通過(guò)膜的流動(dòng)方向反向以便移除膜的進(jìn)料側(cè)或滲余物側(cè)積 累的污物(foulant)。在回洗期間，流體流動(dòng)將是從滲透物側(cè)到進(jìn)料/滲余物側(cè)。并流滲透物再循環(huán)(Co-CurrentPermeate Recirculation, CCPR)指將滲透物以 與進(jìn)料相同的方向主動(dòng)泵(再循環(huán))過(guò)膜系統(tǒng)的滲透物側(cè)。在本文的情況下，這是允許遍 及膜元件實(shí)現(xiàn)UTMP的流動(dòng)模式。交叉流速度(Crossflow Velocity)指進(jìn)料在經(jīng)過(guò)膜系統(tǒng)時(shí)的表觀 (superficial)速度。這通常表示為m/s。去污損(Defouling)指從過(guò)濾膜表面除去造成污損的物質(zhì)。進(jìn)料(Feed)或進(jìn)料流(Feed stream)指將要被膜所過(guò)濾的液體，并且在該過(guò)程期 間，其也可以指滲余物。流量(flux)指流體穿過(guò)膜的速度。這通常以LMH(每小時(shí)每平方米膜面積的升)
來(lái)表不。流阻元件(FRE)指任何類型的用于增加滲透物收集空間內(nèi)滲透物壓降速度的結(jié) 構(gòu)單元或特征。這可以通過(guò)產(chǎn)生對(duì)于穿過(guò)過(guò)濾器組件的收集管的滲透物流動(dòng)的阻擋(通過(guò) 限制流動(dòng)管道區(qū)域或產(chǎn)生紊流)來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于流動(dòng)的阻擋導(dǎo)致比非限制性流動(dòng)更大的壓 降，以允許易于在跨過(guò)膜過(guò)濾單元的大范圍的壓降的操作。污損(Fouling)應(yīng)該被理解指膜中的孔被凝膠層、團(tuán)決層阻塞，孔被特殊物質(zhì)所 阻斷或由于分子與膜孔的內(nèi)部結(jié)合而阻斷，或由于不溶物對(duì)孔的物理閉塞而阻塞。通道(passage)是在過(guò)濾期間經(jīng)過(guò)膜的溶質(zhì)的分?jǐn)?shù)。實(shí)踐中，通道通過(guò)計(jì)算溶質(zhì) 的滲透物濃度與滲余物濃度之間的比率而確定，并通常表示為百分?jǐn)?shù)。滲透物是通過(guò)(滲透過(guò))過(guò)濾膜的液體。其也可以稱作過(guò)濾物。
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滲余物是停留在過(guò)濾膜的進(jìn)料側(cè)的液體，并且在該方法期間，其也稱作進(jìn)料。其也 可以被稱為濃縮物。反向均一跨膜壓(rUTMP)指跨過(guò)過(guò)濾膜的壓力差別，其中滲透物側(cè)的壓力比膜的 滲余物側(cè)大，并且該壓力差別實(shí)質(zhì)上在跨越膜系統(tǒng)的長(zhǎng)度上是均一的?？缒?TMP)指膜的滲余物側(cè)和滲透物側(cè)之間的壓差。入口跨膜壓(ITMP)指在 膜組件或過(guò)濾系統(tǒng)的入口處的滲余物流和滲透物流之間的壓差。出口跨膜壓(0TMP)指在 膜組件或過(guò)濾系統(tǒng)的出口處的滲余物流和滲透物流之間的壓差。均一跨膜壓(UTMP)指膜的滲余物側(cè)和滲透物側(cè)之間的壓差，其中壓差在跨越過(guò) 濾膜的長(zhǎng)度上實(shí)質(zhì)上是均一的和/或其中在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的基準(zhǔn)壓力差在入 口和出口處是基本上相同的，其中在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)兩側(cè)的入口處的基準(zhǔn)壓力大 于在出口處的基準(zhǔn)壓力。AP指在膜系統(tǒng)中，軸向沿著的滲余物側(cè)的液體進(jìn)料入口和出口之間的液體進(jìn)料 的壓降。滲透物A P指軸向沿著膜的滲透物側(cè)，從入口到出口的壓降。體積濃縮因子(VCF)指對(duì)于連續(xù)系統(tǒng)，流出過(guò)濾組件的滲余物的體積除以流入該 組件的進(jìn)料的體積，或者對(duì)于分批體系，進(jìn)料或凈培養(yǎng)液的體積除以過(guò)濾系統(tǒng)中滲余物的 體積。生物培養(yǎng)液(broth)應(yīng)該被理解指由生物體培養(yǎng)或發(fā)酵產(chǎn)生的原始的生物流體， 所述生物體例如細(xì)菌、真菌、哺乳動(dòng)物或昆蟲細(xì)胞、或植物細(xì)胞。生物培養(yǎng)液可包含期望的 產(chǎn)物、發(fā)酵培養(yǎng)基和細(xì)胞、或細(xì)胞碎片。生物培養(yǎng)液也可通過(guò)從生物樣品例如植物物質(zhì)或動(dòng) 物組織提取而得到，或可以指應(yīng)用過(guò)程中間體，例如沉淀物、晶體或提取物。細(xì)胞分離應(yīng)該被理解指方法，通過(guò)該方法，細(xì)胞、細(xì)胞碎片和/或顆粒被除去以允 許分離和回收期望的化合物并且凈化培養(yǎng)液用于進(jìn)一步的處理。細(xì)胞裂解過(guò)程可在細(xì)胞分 離之前進(jìn)行。凈化應(yīng)該被理解指從溶液中除去顆粒物。細(xì)胞糊(cell paste)應(yīng)該被理解指在過(guò)濾生物培養(yǎng)液時(shí)，過(guò)濾組件中滲余物部分 中的物質(zhì)；通常，其指離開過(guò)濾體系的滲余物。濃縮應(yīng)該被理解指從培養(yǎng)液除去水，并且可以指例如在微量過(guò)濾，超濾，納米過(guò)濾 或反向滲透方法、色譜法、沉淀法和結(jié)晶中使用膜。也可以通過(guò)蒸發(fā)技術(shù)完成濃縮。濃差極化(Concentration Polarization)應(yīng)該被理解指在膜表面上保留的分子 (凝膠層)的積累，并且可由下列因素的組合造成跨膜壓、交叉流速度、樣品粘度和溶質(zhì)濃度。滲濾(Diafiltration)應(yīng)該被理解指分級(jí)方法，通過(guò)該方法，較小的成分被洗滌 穿過(guò)膜，在滲余物中留下期望的較大的成分。其可以是用于除去或交換鹽、緩沖液、除去洗 滌劑、低分子量物質(zhì)或改變離子或PH環(huán)境的有效技術(shù)。該方法一般可以使用微量過(guò)濾或超 濾膜，其被用來(lái)從混合物中分離目的產(chǎn)物，同時(shí)保持較大成分的濃度不變。滲濾可使用例如 過(guò)濾滲透物、水或緩沖鹽溶液來(lái)完成。流體以一般意義應(yīng)用，除非在具體上下文中另外表明，可包括含有分散的和/或 溶解的種類的液體物質(zhì)、純液體或其它可流動(dòng)的物質(zhì)。
分級(jí)應(yīng)該被理解指基于物理或化學(xué)性質(zhì)，分子的優(yōu)先分離。凝膠層或邊界層應(yīng)該被理解指化合物的微觀薄層，其可在膜的滲余物一側(cè)形成。 其可通過(guò)堵塞或污損膜表面而影響分子的駐留，并因而減小流量。過(guò)濾，例如微量過(guò)濾或超濾應(yīng)該被理解指使用膜分離較大化合物和較小化合物的 方法，例如，分離較高分子量化合物和較低分子量化合物。其可用于濃縮混合物，并且其效 力通過(guò)因素例如分子量截?cái)?cut off)或孔徑和過(guò)濾介質(zhì)的類型、處理?xiàng)l件和被分離的混 合物的特性來(lái)確定。較低分子量化合物可以比通過(guò)超濾分離的較低分子量化合物更大。超 濾和微量過(guò)濾能力之間的相對(duì)分離能力可被發(fā)現(xiàn)在圖1中描述。當(dāng)然，應(yīng)該注意在兩種過(guò) 濾方法之間存在一些重疊。然而，本文描述的系統(tǒng)和方法可適用于所有的過(guò)濾，包括例如膜 系統(tǒng)(例如，MF膜、UF膜)作為純化系統(tǒng)。在根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的實(shí)施方式中，微量過(guò)濾可被 用來(lái)從諸如生物流體的流體例如發(fā)酵培養(yǎng)液分離大約0. 05到大約10微米范圍內(nèi)的、大約 0. 1到8微米范圍內(nèi)的、大約1到大約5微米范圍內(nèi)或大約0. 05到大約100微米，125微米 或更大的懸浮顆粒。分子量截?cái)?MWC0)應(yīng)該被理解指對(duì)超濾膜的尺寸(千道爾頓)的指定。MWC0被 定義為被膜保留90%的球狀蛋白質(zhì)的分子量。滲透速度是每單位時(shí)間流過(guò)膜的滲透物的流速或體積，其通常被以升/分鐘 (LPM)表示。產(chǎn)物產(chǎn)率或產(chǎn)率是在芒中收集的產(chǎn)物的總量，通常被表示為進(jìn)料流中總量的 百分比。蛋白質(zhì)、多肽或生物源聚合物(biologically derived polymer)應(yīng)該被理解指生 物或生物化學(xué)來(lái)源或體外方法中的分子。這些是由凝聚的氨基酸構(gòu)件構(gòu)成的，并且包括酶、 結(jié)構(gòu)蛋白和細(xì)胞衍生的聚合物例如纖維素、淀粉、多羥基丁酸和聚乳酸酯(鹽)。產(chǎn)物流(product stream)是含有感興趣的產(chǎn)物的滲透物或滲余物流。例如，在濃 縮過(guò)程中，由于產(chǎn)物被保留而溶劑(水)被滲透，所以產(chǎn)物流是滲余物。在細(xì)胞分離過(guò)程中， 由于產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾器而細(xì)胞和細(xì)胞碎片被保留，所以產(chǎn)物流是滲透物。產(chǎn)物純度或純度是在產(chǎn)物流中產(chǎn)物分離的程度。其可被理解為指與在該流中其 它成分的總量相比，分離的期望化合物的量，并且其可被表示為重量百分比?？蛇x地，其可 被理解為指產(chǎn)物的濃度相對(duì)于產(chǎn)物流中另一種選定的成分的濃度的比值，并且其可被表示 為重量百分?jǐn)?shù)。在多種實(shí)施方式中，直接或間接地、用儀器或手動(dòng)測(cè)量純度，例如通過(guò)測(cè)定 酶活性(例如比色測(cè)定)；和/或通過(guò)吸光度測(cè)量、CIELAB公式或美國(guó)藥典(USP)專著(US Pharmacopeia (USP)Monographs)等測(cè)量產(chǎn)物顏色的產(chǎn)物顏色測(cè)定；和/或通過(guò)雜質(zhì)水平測(cè) 量(例如新制產(chǎn)物中微生物雜質(zhì)的測(cè)量或作為貯存期研究的一部分)；和/或總蛋白含量 或其它產(chǎn)物成分；和/或通過(guò)氣味、味道、質(zhì)地、視覺顏色等感官(例如在新制產(chǎn)物中或作為 貯存期研究的一部分)。拒斥(rejection)應(yīng)該被理解指化合物不能通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)，例如因?yàn)樵谀け砻嫔?凝膠、團(tuán)塊或邊界層的形成；化合物和膜表面之間的靜電電荷相互作用；或膜的孔徑小。切向流過(guò)濾(Tangential Flow Filtration，TFF)應(yīng)該被理解指這樣的方法，其中 含有待被過(guò)濾分離的成分的流體混合物跨過(guò)膜平面再循環(huán)。超濾應(yīng)該被理解指這樣的方法，其使用膜分離高分子量化合物和低分子量化合物。其被用來(lái)濃縮溶液，其效力通過(guò)膜的分子量截?cái)啻_定。超濾和微量過(guò)濾能力之間的相對(duì) 分離能力可被發(fā)現(xiàn)在圖1中描述。當(dāng)然，應(yīng)該注意在兩種過(guò)濾方法之間存在一些重疊。超 濾可被用來(lái)濃縮分子量大于1，000道爾頓、并且尺寸大于大約0. 005微米并上至大約0. 1 微米的懸浮固體和溶質(zhì)。主動(dòng)滲透物收集(Active Permeate Collection)指這樣的方法，其中滲透物的壓 力是受控的并且從滲透物回路收集或移除滲透物的速度受閥或其他計(jì)量裝置控制。根據(jù)多種實(shí)施方式，提供了具有內(nèi)部污損控制的獨(dú)特的液體/固體分離方法、操 作、系統(tǒng)和組件。除了其他出人意料的結(jié)果和優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)本教導(dǎo)的多種實(shí)施方式的方法和系 統(tǒng)使得更加全面地利用螺旋形過(guò)濾膜的每長(zhǎng)度高表面積和緊湊臺(tái)面面積可行，尤其用來(lái)獲 得增加的產(chǎn)物通道和產(chǎn)率同時(shí)用處理流體的過(guò)程中的操作來(lái)控制膜污損而沒有增加外部 清潔化學(xué)品或損壞膜。根據(jù)多種實(shí)施方式，以膜的形式實(shí)施過(guò)濾處理，該膜是可操作的以提供對(duì)于膜污 損控制有效的獨(dú)特的均一跨膜壓(UTMP)組件操作。適合用于本文所述的過(guò)濾方法的膜形 式包括例如，螺旋形、板框式、平板、陶瓷管和中空纖維系統(tǒng)。根據(jù)多種實(shí)施方式，在膜形式中實(shí)施過(guò)濾方法，包括提供膜組件，該膜組件包括界 定了相對(duì)的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的膜、入口和出口、從入口沿該膜的滲余物側(cè)軸向流至出 口的進(jìn)料流、從入口沿該膜的滲透物側(cè)軸向流至出口的滲透物流，以及用于提供向該組件 的并流滲透物再循環(huán)流的滲透物再循環(huán)回路。調(diào)整滲透物和/或滲余物流的流速和/或壓 力以提供在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的入口和出口處的基準(zhǔn)壓力從而在膜的滲透物側(cè)和 滲余物側(cè)之間的基準(zhǔn)壓力的差別在入口和出口處基本相同，其中在膜的滲透物側(cè)的基準(zhǔn)壓 力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓力并且在膜的滲余物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大于在出 口處的基準(zhǔn)壓力。在一些實(shí)施方式中，周期性調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以使在膜的滲透物側(cè)和滲余 物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處相對(duì)于基準(zhǔn)壓力之間的差別降低任意的至少約50%、 60%、70%、80%或90% (“降低的UTMP”)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，當(dāng)膜的滲透物側(cè)的壓 力周期性增加時(shí)，膜滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓差在入口和出口處降至基本上為零。在 這一實(shí)施方式中，在膜的相對(duì)的滲透物側(cè)和進(jìn)料側(cè)提供相等且相反的壓力以致跨過(guò)膜產(chǎn)生 零或無(wú)效(null)的壓力梯度條件。這在組件中提供“無(wú)效UTMP”條件，其允許進(jìn)料交叉流 以清潔膜的滲余物側(cè)。在一種實(shí)施方式中，在過(guò)濾生產(chǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)期間，例如以規(guī)則的時(shí)間間隔或 不規(guī)則的時(shí)間間隔(如按需)間歇地或周期性地，否則在并流滲透物再循環(huán)條件的正常操 作流動(dòng)條件，并且尤其是UTMP條件期間，可以一或多次誘發(fā)這一無(wú)效UTMP模式的操作。在 一些實(shí)施方式中，降低的或無(wú)效UTMP以1分鐘至6小時(shí)、4小時(shí)至8小時(shí)、1分鐘至30分鐘、 1分鐘至10分鐘、10分鐘至30分鐘、或10分鐘至1小時(shí)的間隔發(fā)生，持續(xù)1秒至1分鐘、 1秒至30秒、或1秒至10秒。持續(xù)指TMP降至想要的水平所延續(xù)的時(shí)間，并且不包括用于 使?jié)B透物達(dá)到降低的壓力的時(shí)間量。在具體實(shí)施方式
中，這一降低的或無(wú)效UTMP模式的操 作可以在螺旋形纏繞的膜上實(shí)施，但并不限于此。其也可以在多種其他微量過(guò)濾形式，板框 式、陶瓷管、中空纖維等上來(lái)實(shí)施。在一些實(shí)施方式中，提供反向均一跨膜壓(rUTMP)。在此種實(shí)施方式中，周期性 地回洗膜的滲透物側(cè)，即通過(guò)增加滲透物壓力或減少滲余物壓力來(lái)實(shí)現(xiàn)經(jīng)過(guò)膜的反向流動(dòng)，導(dǎo)致相比于在膜的滲余物側(cè)的壓力，在膜的滲透物側(cè)的可控的過(guò)量增壓。這一可控的 過(guò)量增壓條件提供了跨膜的回流同時(shí)在膜的兩側(cè)保持從入口到出口的軸向流動(dòng)。在回洗 (rUTMP)期間，在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓差在入口和出口處基本相同。回洗 (rUTMP)期從膜除去了污損團(tuán)塊或其他污損物質(zhì)。在用rUTMP去污損的更具體的實(shí)施方式 中，可以提供周期性的內(nèi)部反向流動(dòng)，這通過(guò)相對(duì)于彼此增加滲透物的壓力和/或減少滲 余物的壓力，例如通過(guò)調(diào)整滲透物和/或滲余物的流速，和/或調(diào)整滲透物的再循環(huán)速率， 這導(dǎo)致在滲透物側(cè)的可控過(guò)量增壓。提供跨膜回流同時(shí)在進(jìn)料和滲透物這兩線都維持正向 流動(dòng)。在一種實(shí)施方式中，UTMP過(guò)程具有兩個(gè)去污損期，其中第一期包括提供如本文所 述的降低的UTMP或nUTMP條件，然后為后續(xù)rUTMP循環(huán)期，其包括提供可控的過(guò)量增壓條 件。根據(jù)其他多種實(shí)施方式，以螺旋形纏繞的膜形式實(shí)施過(guò)濾方法，例如上述提及的 至少一種方法，其中在螺旋形纏繞的過(guò)濾組件的滲透物空間，如收集管中包括至少一種流 阻元件(FRE)。在多種實(shí)施方式中，F(xiàn)RE與通過(guò)滲透物再循環(huán)回路到過(guò)濾器組件的并流滲透 物再循環(huán)組合使用。流阻元件部分妨礙或阻塞滲透物通過(guò)收集管的向前移動(dòng)以致可以在收 集管內(nèi)滲透物入口及其出口之間產(chǎn)生壓降。通過(guò)經(jīng)FRE改變滲透物流速，可以沿膜的滲透 物側(cè)的長(zhǎng)度誘發(fā)在量值上接近于滲余物壓力梯度的滲透物側(cè)的可控壓力梯度。通過(guò)在過(guò)濾 組件內(nèi)的收集管滲余物空間中包括流阻元件(FRE)，組合周期性改變通過(guò)收集管內(nèi)放置的 流阻元件的滲透物的流速，可以沿膜的滲透物側(cè)的長(zhǎng)度誘發(fā)在量值上接近于滲余物壓力梯 度的滲透物側(cè)的可控壓力梯度。因此可以在間歇式降低的或無(wú)效的UTMP和/或rUTMP期 期間，在滲透物管道中以可控方式建立正的滲透物側(cè)壓力，同時(shí)保持通過(guò)組件的進(jìn)料流和 再循環(huán)的滲透物流的向前流動(dòng)。得到的反壓(bakdpressure)和流量沿膜的長(zhǎng)度是溫和且 均一的，避免過(guò)度過(guò)量增壓或壓力不足，導(dǎo)致最佳的污損逆轉(zhuǎn)并使膜損壞，例如螺旋形纏繞 的膜組件的分層的風(fēng)險(xiǎn)最小。實(shí)現(xiàn)的結(jié)果是明顯更高的流量以及有效處理含高濃度固體的 液體的能力，這在螺旋形膜系統(tǒng)中是極大的問(wèn)題。在降低的或無(wú)效UTMP和/或rUTMP期期 間，維持經(jīng)過(guò)滲余物通道的正向流動(dòng)促進(jìn)了從膜的滲余物側(cè)除去部分排出污損物質(zhì)，所述 物質(zhì)可以在回洗壓力減輕時(shí)它們沉降回滲余物側(cè)之前被沖走。由于沿膜的長(zhǎng)度實(shí)現(xiàn)了基本 均一的去污損，沿膜的長(zhǎng)度基本均一地恢復(fù)流量。這是溫和的去污損方案，其使得對(duì)于聚合 物膜(例如螺旋形纏繞的設(shè)計(jì))的機(jī)械損害風(fēng)險(xiǎn)最小同時(shí)維持足夠的交叉流和回流以通過(guò) 沖掉顆粒且破壞膜上的團(tuán)塊層來(lái)逆轉(zhuǎn)污損。此外，避免了由于過(guò)量增壓的污損。流阻元件可以采用多種形式。在多種實(shí)施方式中，它們是被動(dòng)式工具，例如錐形單 元式插入物、多孔介質(zhì)如珠或泡沫。在其他多種實(shí)施方式中，它們是主動(dòng)式工具，例如靜態(tài) 混合器或其他誘發(fā)對(duì)于通過(guò)收集管的流體流動(dòng)阻擋的工具，該收集管對(duì)于在管的入口和出 口之間產(chǎn)生壓降是有效的。通過(guò)流阻元件的線性阻擋或孔隙率以及再循環(huán)流動(dòng)的速率來(lái)確 定滲透物側(cè)的壓力梯度大小，這允許獨(dú)立控制TMP和交叉流速率。當(dāng)膜的滲余物側(cè)和滲透 物側(cè)的壓力梯度被恒定壓差所抵消時(shí)，產(chǎn)生均一的跨膜壓(UTMP)。通過(guò)沿膜的整個(gè)長(zhǎng)度將 TMP調(diào)整到最佳水平，整個(gè)膜都有效地使用，而不像未限制滲透物壓力時(shí)一部分膜有效。此 外，避免了由于過(guò)量增壓而在滲余物側(cè)的污損。這導(dǎo)致明顯更高的產(chǎn)物通道。在多種實(shí)施方式中，在螺旋形膜過(guò)濾系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)并維持了明顯降低的膜污損，從
20而允許在跨越相當(dāng)大的生產(chǎn)時(shí)間期間的多次過(guò)濾循環(huán)(即分離/去污損循環(huán))后，改善的 回收以及高流量和通道的維持。根據(jù)本教導(dǎo)的實(shí)施方式可以產(chǎn)生在應(yīng)用到高固體含量進(jìn)料 的分離處理中使用基于螺旋形膜的過(guò)濾的新機(jī)會(huì)。在多種實(shí)施方式中，對(duì)于具有高固體濃 度的液體，以螺旋形膜形式獲得來(lái)自UTMP的顯著流量?jī)?yōu)點(diǎn)。不同于用于水純化系統(tǒng)的微咸 水等等，本文實(shí)施方式的方法也可以在具有比許多螺旋形膜的常規(guī)應(yīng)用大若干數(shù)量級(jí)的固 體負(fù)載的進(jìn)料混合物上實(shí)施。在多種實(shí)施方式中，待分離的進(jìn)料流包括至少25%，例如至少15%，以及例如至 少5%分散的固體含量。出人意料地，在本教導(dǎo)的多種實(shí)施方式中，當(dāng)過(guò)濾某些高濃度培養(yǎng) 液時(shí)，例如枯草芽孢桿菌培養(yǎng)液，較低的交叉流導(dǎo)致初始較高的流量。這一結(jié)果是出人意料 地且未預(yù)期的，因?yàn)樵谀ゎI(lǐng)域經(jīng)常將高交叉流速度作為建立高流量的重要因素，認(rèn)為較高 的速度對(duì)于打掃膜表面使其清潔以及維持流量是必需的。在多種實(shí)施方式中，根據(jù)本教導(dǎo)的實(shí)施方式(降低的或無(wú)效的UTMP，和/或 rUTMP)，方法的去污損期受控以周期性地發(fā)生，例如以近似1分鐘至6小時(shí)、4小時(shí)至8小 時(shí)、1分鐘至30分鐘、1分鐘至10分鐘、10分鐘至30分鐘、或10分鐘至1小時(shí)的間隔，持續(xù) 1秒至1分鐘、1秒至30秒、或1秒至10秒。在去污損循環(huán)期間，在約0. 1至約10巴的正 壓下，連續(xù)維持滲余物和滲透物通道或管道。在多種實(shí)施方式中，在去污損期間，沿膜的整 個(gè)軸長(zhǎng)度的跨膜壓(TMP)相比于在膜的任一軸端的TMP值，變化小于40%，例如小于20%， 以及例如小于10%。如所示，在回洗方案中使用處理流體，從而對(duì)于過(guò)濾膜清潔不需要外部 化學(xué)品和明顯的過(guò)程中斷。可以從根據(jù)本教導(dǎo)實(shí)施方式配置和操作的過(guò)濾系統(tǒng)的膜組件中存在的滲透物、滲 余物或兩種流來(lái)回收產(chǎn)物。根據(jù)多種實(shí)施方式，在多種實(shí)施方式中提供了可以回收蛋白質(zhì) (例如酶)的工業(yè)規(guī)模的，成本有效的方法。進(jìn)料流可以包括蛋白質(zhì)、多肽、核酸、糖蛋白或 生物聚合物。進(jìn)料流可以包括細(xì)菌生產(chǎn)生物體的發(fā)酵產(chǎn)物，所述細(xì)菌生產(chǎn)生物體如芽孢桿 菌屬物種(Bacillus sp)、埃希氏菌屬物種(Escherichia sp)、泛菌屬物種(Pantoeasp)、鏈 霉菌屬物種(Str印tomyces sp)和/或假單胞菌屬物種(Pseudomonassp)。進(jìn)料流可以包 括來(lái)自真菌生產(chǎn)宿主的發(fā)酵產(chǎn)物，所述真菌生產(chǎn)宿主例如曲霉屬物種(Aspergillus sp)、 木霉屬物種(Trichoderma sp)、裂殖酵母屬物種(Schizosaccharomyces sp)、酵母屬物種 (Saccharomyces sp)、鐮孢屬物種(Fusarium sp)、腐質(zhì)霉屬物種(Humicola sp)、毛霉屬 物種(Mucor sp)、克魯維酵母屬物種(Kluyveromyces sp)、子囊菌酵母屬物種(Yarrowia sp)、支頂孢屬物種(Acremonium sp)、脈孢菌屬物種(Neurospora sp)、青霉屬物種 (Penicillium sp)、毀絲霉屬物種(Myceliophthora sp)和 / 或梭孢殼屬物種(Thielavia sp)。進(jìn)料流可以包括絲氨酸蛋白酶并且過(guò)濾在維持在約12°C至約18°C的溫度下進(jìn)行，或 者包括淀粉酶并且過(guò)濾在維持在約20°C或35°C至約45°C或約60°C的溫度下進(jìn)行。在一些 實(shí)施方式中，進(jìn)料流是乳品進(jìn)料流，例如乳(例如未加工的全脂乳、全脂乳、脫脂乳)、乳清、 乳清水解物、酪乳(buttermilk)、凝結(jié)的干酪素(casein)(酸或酶)等。在多種其它實(shí)施方式中，也提供用于實(shí)踐該方法的過(guò)濾系統(tǒng)。該過(guò)濾系統(tǒng)可以包 括螺旋形纏繞的過(guò)濾膜組件、用于使一部分從所述滲透物收集管(包含至少一種流阻元 件)排出的滲透物以可控速度返回到收集管的滲透物入口的滲透物泵；以及用于以可控速 度將進(jìn)料流進(jìn)料到進(jìn)料流入口的進(jìn)料流泵。提供了控制器(手動(dòng)的或自動(dòng)的或其組合)用于聯(lián)合控制滲透物泵和進(jìn)料流泵，從而進(jìn)入膜組件的各進(jìn)料流和滲透物流動(dòng)速度是可共同 (mutually)控制的以在生產(chǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)期間有效提供交替的分離期和去污損期，其中在兩操作期 期間，軸向沿膜基本維持均一的跨膜壓。或者，可獨(dú)立地控制泵和/或閥。過(guò)濾系統(tǒng)可以包 括多個(gè)用于調(diào)節(jié)流體通過(guò)系統(tǒng)的流動(dòng)的閥、多個(gè)用于獲得當(dāng)流體流過(guò)系統(tǒng)時(shí)關(guān)于所述流體 的數(shù)據(jù)的傳感器，以及能至少接收、傳輸、處理和記錄與所述泵、閥和傳感器操作相關(guān)的數(shù) 據(jù)的電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，其中在流動(dòng)過(guò)濾處理期間收集的記錄數(shù)據(jù)是充分廣泛的，以便允 許自動(dòng)控制過(guò)濾處理。在多種實(shí)施方式中，膜可以包括具有孔徑為約0. 005至約5微米，或 約0. 005至約20微米的PVDF、聚砜或聚醚砜膜。操作系統(tǒng)的滲透物回路可包括允許從循環(huán)回路除去滲透物的閥。滲透物回路包括 位于滲透物泵上游的閥，其與加壓水線(pressurized water line)相連。閥是可控的。當(dāng) 將水壓設(shè)定為比回路內(nèi)部的滲透物壓力更高時(shí)，打開這一閥，允許相對(duì)于滲余物側(cè)對(duì)滲透 物回路過(guò)量增壓，其足以產(chǎn)生從滲透物側(cè)跨過(guò)膜到滲余物側(cè)的回流，同時(shí)維持在滲余物和 滲透物管道內(nèi)的軸向、同向正向前進(jìn)流動(dòng)。在多種其它實(shí)施方式中提供螺旋形纏繞的膜過(guò)濾組件，包括界定了滲透物側(cè)和滲 余物側(cè)的螺旋形纏繞的膜、與膜的滲透物側(cè)流體連通的滲透物收集管、包括在滲透物收集 管內(nèi)的至少一個(gè)流阻元件，所述元件可操作地降低在收集管入口和排出端之間流動(dòng)的滲透 物的流體壓力。根據(jù)本教導(dǎo)的多種實(shí)施方式的過(guò)濾方法和系統(tǒng)也可以提供顯著的成本降低以及 改善的產(chǎn)物質(zhì)量。在多種實(shí)施方式中，它們可應(yīng)用于微量過(guò)濾、超濾、納米過(guò)濾，單獨(dú)或以其 重疊方案。成本降低來(lái)自從高固體懸浮液有效分離和/或濃縮溶液和/或溶質(zhì)的高產(chǎn)率以 及來(lái)自消除在其它過(guò)濾操作中使用的原材料。本教導(dǎo)的多種實(shí)施方式還使得能夠通過(guò)降低 膜成本和相關(guān)設(shè)備來(lái)節(jié)約成本，這是由于每單位膜面積的較高滲透物流量并且潛在由于改 進(jìn)的清潔、以及在去污損期間對(duì)膜損壞的風(fēng)險(xiǎn)降低。本教導(dǎo)的多種實(shí)施方式，在多種實(shí)施方 式中，應(yīng)用于發(fā)酵培養(yǎng)液、藥物、化學(xué)品、乳品、醬油(soy)以及其它食品工業(yè)，例如果汁、蔬 菜汁、釀造、蒸餾等。多種實(shí)施方式包括從發(fā)酵培養(yǎng)液回收并純化酶或其它大分子、果汁澄 清、和乳的凈化或濃縮和/或分離乳成分等。根據(jù)多種實(shí)施方式，提供一種過(guò)濾方法來(lái)通過(guò)螺旋形纏繞的過(guò)濾膜組件將可過(guò)濾 的流體流分離成滲透物流和滲余物流，其中該方法包括將待分離的進(jìn)料流流入進(jìn)料流入口 并且在正壓下以通過(guò)膜組件的滲余物通道的第一流動(dòng)方向軸向跨過(guò)螺旋形纏繞的膜的滲 余物側(cè)。在膜組件的滲余物出口處收回軸向流動(dòng)滲余物流。在與滲透物通道流體連通的中 心滲透物收集管中收集在位于膜組件的滲透物側(cè)(與滲余物側(cè)相對(duì))上的滲透物通道內(nèi)徑 向流動(dòng)的滲透物流。所述該收集管含有至少一個(gè)流阻元件，其部分妨礙但是不封閉滲透物 通過(guò)管的向前流動(dòng)。使收集的滲透物流通過(guò)中心滲透物收集管流至滲透物出口以排出該組 件。使一部分排出所述滲透物收集管的滲透物通過(guò)滲透物入口返回該管，以提供在分離處 理期間通過(guò)膜組件的并流滲透物再循環(huán)。共同控制進(jìn)入膜組件的滲透物和進(jìn)料流流動(dòng)速率 以在生產(chǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)期間有效提供包括交替的分離期和去污損期的連續(xù)的過(guò)濾循環(huán)，在該生產(chǎn)運(yùn) 轉(zhuǎn)期間，在操作的兩期都維持沿膜的軸向長(zhǎng)度的均一跨膜壓。在多種實(shí)施方式中，周期性調(diào) 整膜的滲透物側(cè)的壓力以使在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處相 對(duì)于基準(zhǔn)壓力之間的差別降低至少約50%。
參見圖2，示意性地示出實(shí)踐根據(jù)本教導(dǎo)多種實(shí)施方式的概述性微量過(guò)濾系統(tǒng) 100。過(guò)濾系統(tǒng)100包括螺旋形膜101、滲透物泵103、進(jìn)料流泵109和其它組件，如閥、壓力 計(jì)、溫度計(jì)、流量計(jì)、進(jìn)料/收集罐等，用于提供集成的操作分離系統(tǒng)。螺旋形纏繞的過(guò)濾器 成員組件101被布置為提供通過(guò)包括控制閥106和滲透物泵103的滲透物再循環(huán)回路104 的并流滲透物流動(dòng)。滲透物泵103是可控的以使得在組件101的滲透物出口 105(即滲透 物收集管的出口端)處排出的一部分滲透物以可控速率返回放置在過(guò)濾器組件101內(nèi)的滲 透物收集管的滲透物入口 107。下面更詳細(xì)地說(shuō)明組件101的特征。提供進(jìn)料流泵109用 于將待分離的進(jìn)料流以可控速率進(jìn)料至過(guò)濾器組件101的進(jìn)料流入口 111。進(jìn)料流在引入 過(guò)濾器組件101之前流經(jīng)熱交換器115。滲余物在位于過(guò)濾器組件101相對(duì)的軸端的出口 113處離開該組件。以下文更具體描述的方式來(lái)共同控制閥106、滲透物泵103以及進(jìn)料 流泵109以提供UTMP、無(wú)效UTMP和rUTMP模式的操作。在多種實(shí)施方式中，通過(guò)下述方法 提供均一跨膜壓(UTMP)在作為正常操作條件的分離期期間，提供通過(guò)螺旋形過(guò)濾組件的 收集管的并流滲透物再循環(huán)，在進(jìn)料分離期間，通過(guò)將一部分滲透物再循環(huán)至收集管入口 用于通過(guò)管的逆流。可以控制螺旋形膜101、滲透物泵103、進(jìn)料流泵109和閥106以便在 生產(chǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)的分離期期間提供UTMP形式，該分離期與無(wú)效UTMP (nUTMP)或反向UTMP (rUTMP) 期交替，后者以規(guī)則的時(shí)間間隔提供作為沿膜全部軸向長(zhǎng)度而應(yīng)用于它的間歇式的去污損 期。為了本文的目的，將軸向長(zhǎng)度確定為平行于過(guò)濾器組件101的軸向維度110。在多種實(shí)施方式中，螺旋形膜101具有與圖3A所示過(guò)濾器組件相同的特征，但并 不限于此。圖3B示出根據(jù)本教導(dǎo)的一個(gè)非限制性實(shí)施方式的螺旋形膜101的橫截面。然 而，根據(jù)本教導(dǎo)其它多種實(shí)施方式，螺旋形膜也可以具有明顯修改，如圖4-8所示以及在下 面更具體描述。如圖3B所示，螺旋形膜101通常包括穿孔的中心收集管10，其具有開口 11 用于將滲透物從滲透物管道12引入管10的內(nèi)部空間13。管10可以是半剛性或剛性材料， 例如塑料、金屬、陶瓷構(gòu)造等。滲透物管道12夾在膜14和15之間以形成繞管10螺旋包裹 一次或多次的膜片16。膜邊緣以及與收集管不相鄰的滲透物管道層通常被密封，例如，以利 用粘附或其它密封工具的常規(guī)方式，以在膜間的滲透物管道內(nèi)保留滲透物流并將其導(dǎo)向管 10。滲透物管道12可以是多孔介質(zhì)層或材料，例如多孔布料的片或條、毛氈、絲布或其它多 孔材料。根據(jù)分散材料的尺寸，膜14和15可以是對(duì)分散不連續(xù)的固體材料半滲透的柔性 片層材料。膜可以是微孔聚合物片層材料，例如熱塑性薄膜微孔片層。進(jìn)料管道間隔物17 使多層纏繞片(layers of thewound leaf) 16分離，并且用于將待分離的流體材料引入螺 旋形膜101。為了簡(jiǎn)化這一說(shuō)明，只示出了繞管10的膜片16的一部分包裝。為了本文的目 的，過(guò)濾器組件101的徑向維度112與軸向維度110正交。參考圖4-8，在本教導(dǎo)的多種實(shí)施方式中，可以在滲透物空間13中提供流阻元件。 為了本文的目的，流阻元件或“FRE”可以是單獨(dú)的組件或多個(gè)組件同時(shí)使用，這將從下面的 非限制性說(shuō)明中更好地理解。參考圖4A，錐形單元式插入物102定位在收集管10內(nèi)。在過(guò)濾操作期間，滲透物 通過(guò)管開口 11(該圖中所示)從螺旋形膜101引入管10的內(nèi)部空間13，其中圖中示出的 管開口 11僅僅是示例性的，因?yàn)榭梢栽趯?shí)踐中改變和變化其數(shù)量和頻率以及尺寸。錐形插 入物102具有一個(gè)臨近管入口 107的軸端114，該軸端114的橫截面直徑比更接近管出口 105的相對(duì)軸端116的直徑更大。在這一圖示中，錐形插入物102通常在其端114和116之間具有負(fù)(減小的)斜率。錐形插入物102可以具有金屬、塑料、陶瓷或者在滲透物環(huán)境下 穩(wěn)定且耐久的其它類型的構(gòu)造。由于通過(guò)膜的滲透有助于沿滲透物收集管的軸向長(zhǎng)度的總 體滲透物流動(dòng)，因此插入物102的錐形設(shè)計(jì)促進(jìn)更加均勻的壓降梯度。彈性密封環(huán)或墊圈 117、118，例如0-環(huán)，定位在插入物102和收集管10的內(nèi)壁119之間，在插入物102的每個(gè) 軸端，以在管10的內(nèi)部空間13內(nèi)將插入物保持在側(cè)位。防伸縮裝置(ATD) 108示出為使得 插入物102的相對(duì)縱向端部121之一保持在適當(dāng)位置以防止其縱向移動(dòng)。如圖4B更詳細(xì)地示出，在錐形插入物102的表面，于其每個(gè)軸端114和116處提 供多個(gè)凹槽120，其在應(yīng)用時(shí)安裝了彈性密封環(huán)117或118的位置下面延伸，以允許在密封 環(huán)之下以及沿密封環(huán)下面的錐形單元式插入物102的外表面121的滲透物流體的通過(guò)。這 一圖示示出了在錐形插入物102入口側(cè)端114處的凹槽，然而應(yīng)理解類似的凹槽構(gòu)造可用 于插入物102的相對(duì)軸端以允許通過(guò)使用密封環(huán)118的區(qū)域的滲透物流動(dòng)，所述密封環(huán)118 被用來(lái)將軸端116保留在相對(duì)于內(nèi)壁119的固定側(cè)位中。如圖4A所示，ATD也可以包括彈 性環(huán)108A密封工具，其安裝在管10的內(nèi)部空間13的入口 107內(nèi)。凹槽(未示出)可以在 ATD的表面部分上提供，所述ATD延伸到管10的入口中，類似于提供在插入物102上，以允 許滲透物流入管空間13?？梢栽诓迦胛?02的相對(duì)端使用類似的ATD保留系統(tǒng)以穩(wěn)定插入 物102的兩相對(duì)端。圖4C示出用于錐形插入物102的可選的軸端114A，其配置為與ATD108(未示出) 的相應(yīng)部分機(jī)械互鎖。為了降低跨過(guò)ATD的壓降，改變插入物的端部。將60度切口(cuts) 放在端部中心以幫助將流動(dòng)分配到插入物的周邊。圖4D示出可選的錐形插入物102軸端114B，其配置為與ATD(未示出)的相應(yīng)部 分機(jī)械互鎖。移動(dòng)插入物102的相對(duì)軸端并在接收0-環(huán)117的位置下增加凹槽117A。為 了在這一實(shí)施方式中保持插入物102，在其端部釘上大頭針(centered thin fin)114B。錐形插入物102對(duì)于滲透物再循環(huán)流速具有顯著影響，降低流速來(lái)維持跨過(guò)膜的 顯著的壓降，例如約2巴。相比于恒定直徑插入物，錐形插入物102具有極相似的結(jié)果。增 加插入物的直徑，即減少滲透物管內(nèi)的流動(dòng)面積，導(dǎo)致所需流速的減少以維持顯著的壓降， 例如大約2巴。盡管不期望被理論所限，但認(rèn)為負(fù)錐形軸或插入物導(dǎo)致流動(dòng)面積的逐漸增 加，這造成在滲透物收集管的入口處的較高壓力和在出口處的較低壓力。錐形插入物設(shè)計(jì) 為適應(yīng)順著滲透物管向下的添加的滲透物流動(dòng)以及造成期望的顯著壓降，例如大約2巴壓 降。參考圖5，在另一實(shí)施方式中，球體19在滲透物收集管空間13內(nèi)封裝到相對(duì)固定 的位置，該位置界定了用于將滲透物輸送通過(guò)管的間隙空間。收集管中的流阻元件具有在 滲透物空間中其入口和出口之間誘發(fā)壓降的作用。在反向流動(dòng)期期間，F(xiàn)RE抑制針對(duì)膜的滲 透物側(cè)施加的流體反壓力，允許沿膜的長(zhǎng)度施加正的但溫和且更加均一的反壓力。球體可 以是不連續(xù)固體或空心塑料球、玻璃珠、固體陶瓷球體、固體或空心金屬球體、復(fù)合球體等。 流阻元件不限于球體幾何形狀。流阻材料應(yīng)是對(duì)于流體環(huán)境穩(wěn)定且為惰性的。在封裝的管 10中保留足夠的間隙空的空間以便可以維持向前的滲透物流動(dòng)。參考圖6，可選地，流阻元件可以是靜態(tài)混合器20，例如，徑向延伸的葉輪，其被固 定用來(lái)在軸向插入空間13內(nèi)的可轉(zhuǎn)動(dòng)的桿上轉(zhuǎn)動(dòng)，并且可以由位于管10外部的馬達(dá)或其 他驅(qū)動(dòng)工具(未示出)機(jī)械驅(qū)動(dòng)以轉(zhuǎn)動(dòng)，從而在管10內(nèi)攪動(dòng)滲透物流體?？梢砸赃@種方式將一或多個(gè)靜態(tài)混合器布置在管10內(nèi)部以沿管10的長(zhǎng)度以規(guī)則或不規(guī)則的間隔在單個(gè)位 置或多個(gè)位置中斷滲透物通過(guò)管10的層狀流動(dòng)。參考圖7和8，可選地，流阻元件可以是一或多個(gè)擋板201和202，其從收集管10 的內(nèi)壁119徑向內(nèi)部延伸至由收集管界定的滲透物空間13。如圖8所示，在多種實(shí)施方式 中，多個(gè)擋板201和202等可以沿收集管10內(nèi)壁119以交錯(cuò)的、間隔開(以沿著管10的縱 長(zhǎng)方向規(guī)則或不規(guī)則的間隔)的形式布置，以誘發(fā)滲透物通過(guò)管10的非線性流動(dòng)，例如蛇 形方向的流動(dòng)。擋板可以具有其他形狀和構(gòu)造。擋板可以在滲透物收集管10的內(nèi)壁處完 整形成，或者可選地，它們可以被改裝成現(xiàn)有的收集管結(jié)構(gòu)。例如，可以提供在其內(nèi)表面具 有擋板的一般性冠狀插入物，其具有相對(duì)于現(xiàn)有收集管內(nèi)徑估量尺寸的外徑以允許將插入 物插入或壓縮到現(xiàn)有收集管內(nèi)部。流阻元件18、20、201、202等部分地阻礙或阻塞滲透物通過(guò)收集管10的向前移動(dòng) 并且中斷滲透物通過(guò)收集管的層狀流動(dòng)，從而可以在收集管內(nèi)沿收集管的長(zhǎng)度在其入口和 出口間產(chǎn)生壓降。可以在間歇式去污損期期間在滲透物管道12中以可控方式建立正的滲 透物側(cè)壓力，同時(shí)維持進(jìn)料流和再循環(huán)滲透物流的向前軸向流動(dòng)。這些作用幫助在反向流 動(dòng)期間，在膜的滲透物側(cè)提供溫和且均一的正的反壓力，這可以移除膜的滲余物側(cè)上的團(tuán) 塊建立并且允許通過(guò)進(jìn)料流的持續(xù)向前流動(dòng)而清除它。在多種實(shí)施方式中，并參考圖2，滲透物泵103和進(jìn)料流泵109是可控的以致可沿 著膜的整個(gè)軸向長(zhǎng)度在組件的入口和出口之間在過(guò)濾器的滲余物側(cè)和滲透物側(cè)之間可維 持基本均一的跨膜壓。過(guò)濾系統(tǒng)包括用來(lái)調(diào)節(jié)流體通過(guò)該系統(tǒng)的流動(dòng)的閥。過(guò)濾系統(tǒng)可以 還包括多個(gè)用于獲得當(dāng)流體流過(guò)系統(tǒng)時(shí)關(guān)于所述流體的數(shù)據(jù)的傳感器，能至少接收、傳輸、 處理和記錄與所述泵、閥和傳感器操作相關(guān)的數(shù)據(jù)的電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，其中在流動(dòng)過(guò)濾 處理期間收集的記錄數(shù)據(jù)是充分廣泛的，以便允許自動(dòng)控制所述流動(dòng)過(guò)濾過(guò)程。圖9是沒有并流滲透物再循環(huán)的比較微量過(guò)濾系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖。圖10是根據(jù)圖9的 螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)中流體壓力的圖表表示。進(jìn)料側(cè)具有通過(guò)系統(tǒng)的明顯壓降，因?yàn)樵?流經(jīng)膜元件內(nèi)的窄進(jìn)料管道時(shí)遇到流動(dòng)阻礙。在具有不可忽略的阻礙的空心中心管中收集 滲透物。除了滲透物流速為滲余物流速的分?jǐn)?shù)的事實(shí)，因而沒有可測(cè)量到的AP。另外，滲 透物通常排出到大氣壓，因此在系統(tǒng)的滲透物側(cè)沒有明顯的流體壓力。這一系統(tǒng)的典型現(xiàn) 象是TMP在系統(tǒng)入口(TMP1)和出口(TMP2)之間的巨大差別。圖11是以UTMP模式應(yīng)用于根據(jù)圖2的螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)的流體壓力的圖表 表示。由于滲透物再循環(huán)通過(guò)具有流阻元件(FRE)的滲透物管，例如，該管容納錐形插入物 或塑料球體填充物，而將可測(cè)量的且可控的流體壓力引入膜系統(tǒng)的滲透物側(cè)。這允許跨過(guò) 膜的長(zhǎng)度的基本上恒定的TMP，獨(dú)立于交叉流速度。圖12是在根據(jù)圖2的螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)(只是不包括流阻元件)上使用回 洗操作時(shí)的流體壓力的圖表表示。滲透物從出口側(cè)泵回滲透物管。由于在滲透物管中沒有 可測(cè)量到的壓降，滲透物壓力將跨過(guò)膜系統(tǒng)的長(zhǎng)度快速均衡。當(dāng)繼續(xù)滲余物進(jìn)料時(shí)，在沿著 系統(tǒng)的長(zhǎng)度的多點(diǎn)處發(fā)生回洗壓力大小的很大變化。在這一情況下，將不會(huì)在入口側(cè)見到 有效除去污損物的足夠的回洗，并且出口側(cè)經(jīng)受反向流動(dòng)壓力，這對(duì)于螺旋形纏繞的膜尤 其有害。圖13是在回洗期間關(guān)閉進(jìn)料時(shí)，在根據(jù)圖2的螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)上使用當(dāng)回洗操作時(shí)的流體壓力的圖表表示。這一模式的優(yōu)點(diǎn)在于實(shí)現(xiàn)了均一反向壓力，所以膜的所 有點(diǎn)得到基本上相同的回洗速率并且可以避免極端的反向壓力。然而，由于在回洗期間沒 有正的向前進(jìn)料流動(dòng)，在滲余物側(cè)沒有交叉流，所以即使可以從表面移去污損物，也不能從 液_膜界面有效地除去它們。所以迅速再污損是非?？赡艿?，因?yàn)橐坏┲匦麻_始正的進(jìn)料 壓，在該界面處有高的污損物濃度。另外，因?yàn)檫@一模式需要停止進(jìn)料泵并使用滲透物反壓 泵或其他反壓裝置，所以其操作效率低。根據(jù)如何操作，將有緩慢的回洗間隔(這導(dǎo)致較長(zhǎng) 的處理時(shí)間)或壓力的突然改變(這導(dǎo)致膜故障)。盡管不希望限于任何理論，但是當(dāng)由于跨膜壓(TMP)而使得將顆粒推到膜上的驅(qū) 動(dòng)力大于切向流體流動(dòng)以清除掉表面顆粒的能力時(shí)，污損增加。最佳的微量過(guò)濾流量和通 道需要在很窄范圍內(nèi)控制TMP。當(dāng)TMP過(guò)低，流量未達(dá)最優(yōu)，而在高TMP，可以發(fā)生快速且不 可逆的污損。在這方面，通過(guò)參考圖12所示的比較系統(tǒng)不能于膜的基本軸向長(zhǎng)度上實(shí)現(xiàn)正 確平衡。圖14是由在根據(jù)圖2的螺旋形纏繞的過(guò)濾系統(tǒng)上使用的CCPR所允許的rUTMP模 式的流體壓力的圖表表示。進(jìn)料泵可以減慢，或者滲透物再循環(huán)泵可以加速以使得膜系統(tǒng) 的滲透物側(cè)過(guò)量增壓。這一情況下，遍及膜系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)基本相當(dāng)?shù)幕叵戳鲃?dòng)，而沒有過(guò)多的反 向壓力并且實(shí)現(xiàn)了反向流動(dòng)的快速溫和的方法。維持充足的滲余物交叉流以除掉從膜表面 滲余物側(cè)排出的污損物。發(fā)現(xiàn)將并流滲透物再循環(huán)和在螺旋形纏繞的膜組件的滲透物空間內(nèi)包括流阻元 件組合允許獨(dú)立控制交叉流速度和跨膜壓，從而使得能夠在螺旋形模內(nèi)的均一跨膜壓操 作。該組合也允許通過(guò)反向均一跨膜壓(rUTMP)的反沖(backflushing)，該rUTMP是沿膜 維持出奇高的流量和通道的操作模式。rUTMP流動(dòng)條件導(dǎo)致跨過(guò)膜的回流，同時(shí)在進(jìn)料和滲 透物兩線都維持軸向流動(dòng)。得到的反壓和流量沿膜的長(zhǎng)度是溫和且均一的，避免了過(guò)量增 壓或壓力不足，導(dǎo)致最佳的污損去除。這導(dǎo)致明顯更高的流量以及有效處理含高固體的液 體的能力，這在典型的螺旋形系統(tǒng)中是極大的問(wèn)題。此外，出人意料地發(fā)現(xiàn)，在對(duì)于某些高 固體發(fā)酵培養(yǎng)液或其他進(jìn)料物質(zhì)而言，較低的交叉流可以得到流量方面改進(jìn)的結(jié)果。根據(jù)本教導(dǎo)的多種實(shí)施方式的方法可以通過(guò)增加滲透物泵的泵速或減少滲余物 泵速來(lái)實(shí)現(xiàn)均一反壓。用于操作圖2的工藝布局的另一實(shí)施方式包括將滲透物限于在循環(huán)回路中，其中 回路中包括泵，并通過(guò)將壓力容器與回路相連來(lái)產(chǎn)生壓力覆蓋。這通過(guò)關(guān)閉對(duì)滲透物溢出 的循環(huán)回路的連接來(lái)完成。通過(guò)關(guān)閉滲透物溢出連接，滲透物被限制到循環(huán)回路中并且壓 力平衡。然后，打開在泵入口前連接的壓力容器。滲透物循環(huán)持續(xù)不減弱而滲透物側(cè)的壓 力通過(guò)加壓容器而增加。這允許沿膜的均一 TMP，甚至在滲透物側(cè)的壓力超過(guò)滲余物側(cè)的壓 力時(shí)，該情況在此稱作rUTMP。參考圖15A-15I，對(duì)微量過(guò)濾系統(tǒng)的這些以及其它有用的模 式操作提供其它細(xì)節(jié)。圖15A-15I示出在本教導(dǎo)的微量過(guò)濾系統(tǒng)上可進(jìn)行的操作模式期間，滲余物和滲 透物的不同流動(dòng)路徑。盡管本教導(dǎo)的處理操作可包括這些附圖中的任何一或多種模式，但 圖15B-15E示出的模式是根據(jù)本發(fā)明的多種實(shí)施方式而尤其感興趣的。在這些附圖中，較 重的線表示主動(dòng)流動(dòng)，例如向圖15B所示的過(guò)濾組件SWM的進(jìn)料流，和離開SWM的滲透物和 滲余物流。還在這些圖中，深影閥如圖15B的閥43HV45對(duì)流動(dòng)關(guān)閉，而淺影閥如圖15B的閥43VC60對(duì)流動(dòng)開啟。圖16是概述用來(lái)提供圖15A-15I所示多種操作條件的基礎(chǔ)設(shè)備設(shè)定的圖表。在開 啟過(guò)濾系統(tǒng)之前，用于熱交換器的乙二醇供給和返回線閥、用于過(guò)濾系統(tǒng)的滲濾供給水閥、 以及壓縮空氣供給閥都開啟作為一部分的啟動(dòng)操作。將設(shè)備設(shè)定為如圖16所示的啟動(dòng)默 認(rèn)值。當(dāng)開啟過(guò)濾系統(tǒng)時(shí)，所有自動(dòng)部件(閥、泵等)都設(shè)定為預(yù)設(shè)默認(rèn)設(shè)定。在一種實(shí)施 方式中，過(guò)濾系統(tǒng)可通過(guò)首先以水再循環(huán)模式運(yùn)行而為處理作準(zhǔn)備。水再循環(huán)模式是所有 其他操作模式的起始點(diǎn)。所有其他模式轉(zhuǎn)換自水再循環(huán)。因此，對(duì)于兩種主要處理模式，只 有進(jìn)料流(Feed Flow 0nly,FF0)和并流滲透物流(Co-current Permeate Flow，CCPR)，默 認(rèn)設(shè)定用于再循環(huán)模式。一旦準(zhǔn)備好進(jìn)行處理(稀釋和混合、在溫度下進(jìn)料等)，操作器將 默認(rèn)設(shè)定改變成適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)處理設(shè)定從而以另一種模式(分批、滲濾或補(bǔ)料分批)來(lái)操作。圖15A-15I的過(guò)濾系統(tǒng)，例如包括螺旋形膜SWM、滲透物泵41PF40、進(jìn)料流泵 41PF30 和其它組件，例如閥(43HV41、43HV45、43VA40、43VC60、43HV42、42VC60、41VC62、 72VC60)、壓力計(jì)(PI)、壓力-閥控制器(PIC)、壓力傳送器(PT)、溫度傳送器(TT)、溫度-閥 控制器(TIC)、流量計(jì)(FI)、流動(dòng)指示傳送器(FIT)、流動(dòng)-閥控制器(FIC)、進(jìn)料/收集罐 (罐(TANK))、熱交換器(HE)、罐水平傳送器(LT)、進(jìn)料-閥控制器(LICZ)等，用于提供集 成的操作分離系統(tǒng)。在若干種所示構(gòu)造中，螺旋形纏繞的過(guò)濾膜組件SWM被布置用于提供 經(jīng)過(guò)滲透物再循環(huán)回路1501的并流滲透物流動(dòng)(例如參見圖15B-15E)。在這些實(shí)施方式 中，一部分在組件SWM滲透物出口(即滲透物收集管的出口端)處排出的滲透物以可控速 率返回設(shè)置在過(guò)濾器組件SWM內(nèi)的滲透物收集管的滲透物入口。上面說(shuō)明了組件SWM的特 征。將進(jìn)料流1502以可控速率泵入過(guò)濾器組件SWM的進(jìn)料流入口。進(jìn)料流在引入過(guò)濾器 組件SWM之前流經(jīng)熱交換器HE。滲余物在位于SWM組件的相對(duì)軸端的出口處離開過(guò)濾器組 件 SWM。更具體地，圖15A示出向前進(jìn)料條件(FF0模式)而沒提供CCPR條件。這一構(gòu)造 下，沒有提供并流滲透物再循環(huán)。參考圖15B，示出CCPR流動(dòng)構(gòu)造，用于提供在螺旋形膜上的UTMP條件作為在根據(jù) 本教導(dǎo)實(shí)施方式的方法的正常操作條件下。下面更詳細(xì)地討論的圖15G和151也示出這一 流動(dòng)模式的變化。參考圖15C，可以將具有所示工藝布局的螺旋形纏繞的膜系統(tǒng)用于實(shí)施根據(jù)本教 導(dǎo)的無(wú)效UTMP(nUTMP)實(shí)施方式。在這一操作模式中沒有收集滲透物。閥42VC60、滲透物 再循環(huán)泵和進(jìn)料泵保持為其已建立的設(shè)定以便維持進(jìn)料側(cè)壓力設(shè)定點(diǎn)以及滲透物和滲余 物的交叉流速率。在這一操作模式期間，閥43VC60關(guān)閉。提供足夠的并流滲透物再循環(huán)以 與進(jìn)料流均衡從而在軸向沿膜的每處，TMP基本上為零。圖15C-15E示出的nUTMP和rUTMP 流動(dòng)構(gòu)造表示那些只是nUTMP和/或rUTMP工藝的特定期，并且對(duì)于其余的處理時(shí)間，由例 如如圖15B所示的CCPR模式表示工藝流。參考圖15D，可選地，可以將具有所示工藝布局的螺旋形纏繞的膜系統(tǒng)用于實(shí)施根 據(jù)本教導(dǎo)的反向UTMP (rUTMP)實(shí)施方式。根據(jù)圖15D或15E的rUTMP的第一期為提供例如 如圖15C所示的nUTMP條件。在第二期中，提供圖16所示的設(shè)備設(shè)定以使系統(tǒng)的滲透物側(cè) 過(guò)量增壓。特別地，可打開脈沖閥43VA40以過(guò)量增壓滲透物側(cè)直到FD4261的凈流達(dá)到零， 表明在組件SWM的膜上建立了回洗條件。
參考圖15E，這是向圖15D所示提供rUTMP條件的可選的模式。根據(jù)圖15E的rUTMP 第一期也是提供例如如圖15C所示的nUTMP條件。然后，使用例如如圖16所示的設(shè)備設(shè)定 使系統(tǒng)的進(jìn)料側(cè)壓力不足，表明在組件SWM的膜上建立了回洗條件。特別地，打開閥41VC62 以允許進(jìn)料流從進(jìn)料泵的出口到入口的旁路，從而降低到膜的進(jìn)料流動(dòng)。用于提供圖15C-E的微量過(guò)濾系統(tǒng)操作的nUTMP或rUTMP模式的示例性控制邏輯 包括下面的步驟，以下面的定時(shí)器(timer)定義T20 =在重新允許自動(dòng)控制前的鎖定時(shí)間。T21 = nUTMP 循環(huán)時(shí)間。T22 = rUTMP模式1循環(huán)時(shí)間。T23 = rUTMP模式2循環(huán)時(shí)間。T24 =循環(huán)終止到下一循環(huán)開始的時(shí)間?？刂七壿嫴襟E1. nUTMP 順序開始。2.進(jìn)料泵(41PF30)的鎖閉速度(lock speed)。3.滲透物再循環(huán)泵(41PF40)的鎖閉速度。4.滲余物出口控制閥(42VC60)的鎖閉位置。5.滲透物回路控制閥(43VC60)關(guān)閉。6.流動(dòng)差異值(FD 4261)降至低于0. 05 LPM。7.如果 T22 = 0，去步驟 9。8.如果T22 = X秒，開始rUTMPl子程序。1.打開 rUTMP 脈沖閥(43VA40)。2.開始T22倒計(jì)時(shí)。3. 一旦T22過(guò)去，則關(guān)閉rUTMP脈沖閥(43VA40)。4.去步驟 11。9.如果 T23 = 0，去步驟 11。10.如果T23 = X秒，開始rUTMP2子程序。1.允許滲余物旁路閥(41VC62)。2.打開閥直到流動(dòng)差異值(FD 4261)達(dá)到SP值。注意SP不為負(fù)凈流。3. 一旦達(dá)到SP，開始T23倒計(jì)時(shí)。4. 一旦T23過(guò)去，則關(guān)閉滲余物旁路閥(41VC62)。5.去步驟 11。11. 一旦循環(huán)時(shí)間過(guò)去，重新允許滲透物回路控制閥(43VC60)的自動(dòng)控制。12.開始T20倒計(jì)時(shí)。13. 一旦T20時(shí)間過(guò)去，重新允許進(jìn)料泵(41PF30)、滲透物再循環(huán)泵(41PF40)和 滲余物出口控制閥(42VC60)的自動(dòng)控制。14. nUTMP 或 rUTMP 順序結(jié)束。15.開始T24倒計(jì)時(shí)至下一循環(huán)。圖15F(像圖15A)示出了向前進(jìn)料條件(FF0模式)而沒提供CCPR條件。這一構(gòu) 造中沒有提供并流滲透物再循環(huán)。不同于圖15A，閥41VC60和41VH41打開以允許引入在這
28一圖示中的滲濾水。圖15G(像圖15B)示出了提供的CCPR。作為圖15B的變化，在圖15G中，閥41VC60 和41VH41打開以允許引入在這一圖示中的滲濾水。圖15H(像圖15A)示出了只有向前進(jìn)料條件而沒有并流滲透物再循環(huán)(FF0模 式)。這一構(gòu)造中沒有提供并流滲透物再循環(huán)。不同于圖15A，滲透物閥43VA42打開以允 許一部分滲透物轉(zhuǎn)向滲余物容納罐41B20用于回收滲透物至系統(tǒng)滲余物側(cè)。圖151(像圖15B)示出了提供的CCPR。作為圖15C的變化，在圖151中，滲透物 閥43VA42打開以允許一部分滲透物轉(zhuǎn)向滲余物容納罐41B20用于滲透物通過(guò)系統(tǒng)的滲余 物側(cè)的再循環(huán)。根據(jù)本教導(dǎo)的多種實(shí)施方式，例如如圖15B所示，在CCPR(UTMP)流動(dòng)模式期間維 持流量在約0. 1至約200 L/m2/hr，例如在過(guò)濾循環(huán)的分離期期間，沿螺旋形膜約10至約60 L/m2/hr。在多種實(shí)施方式中，根據(jù)本教導(dǎo)實(shí)施方式方法的去污損期(降低的或無(wú)效UTMP和 /或rUTMP)是受控的，從而，例如，在約1分鐘至12分鐘的間隔周期性發(fā)生，持續(xù)約1至60 秒。被處理的進(jìn)料流類型可以影響這些變量的選擇。例如，對(duì)于一些進(jìn)料流，去污損期可每 幾分鐘應(yīng)用(例如一些蛋白酶)，而對(duì)于更多的稀釋流，其應(yīng)用較不頻繁，包括例如約每小 時(shí)或幾小時(shí)(例如微咸水)。在多種實(shí)施方式中，在去污損期間，相比于在膜的任一軸向端 部的跨膜壓(TMP)值，沿膜的整個(gè)軸向長(zhǎng)度，TMP變化小于40%，例如小于20%，和例如小于 10%。在多種實(shí)施方式中，在回洗循環(huán)期間，滲余物和滲透物通道連續(xù)維持在約0. 1至約60 巴的正壓下，尤其在約0. 1至約10巴。根據(jù)多種實(shí)施方式，過(guò)濾方法可以在下述范圍的跨 膜壓下操作0. 1巴至約60巴的范圍，例如從約0. 1至約10巴，例如從約0. 1至約5巴，例 如從約0. 1至約1. 0巴。TMP范圍的下限可以由對(duì)膜系統(tǒng)的選擇來(lái)決定。術(shù)語(yǔ)“巴”定義為 對(duì)應(yīng)于105Pa的壓力單位。常規(guī)壓力可以被認(rèn)為在約0. 1至約1. 5巴的范圍；然而，這一范 圍可以根據(jù)例如待過(guò)濾的蛋白質(zhì)或使用的過(guò)濾介質(zhì)而改變。高壓可以被認(rèn)為在高于約1.5 至約2. 0巴開始。本文描述的裝置和方法可以在常規(guī)和/或高壓下操作。在根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)任選的另一實(shí)施方式中，氣體沖刷可以用作處理增強(qiáng)。可以通 過(guò)在過(guò)濾組件入口前向滲透物再循環(huán)回路周期性注射超微氣泡來(lái)使用氣體沖刷。該氣泡將 提供除去可能積累在膜的滲余物側(cè)的污損物的額外力量。這樣的優(yōu)點(diǎn)在于更有效的去污損 或減少提供相當(dāng)水平的去污損所需的反向滲透物流動(dòng)。對(duì)于這一包括氣體沖刷的任選的實(shí) 施方式，優(yōu)選垂直取向的系統(tǒng)，其中液流向上取向。這將促進(jìn)從系統(tǒng)驅(qū)除空氣?？杀挥糜谙到y(tǒng)或方法的膜中的多種膜材料的實(shí)例可包括聚砜(PS)、聚醚砜 (PES)、聚偏二氟乙烯(polyvinylidene difluoride, PVDF)、聚芳基砜、再生纖維素、聚酰 胺、聚丙烯、聚乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、乙酸纖維素、聚丙烯腈、乙烯基共聚物、聚酰胺、聚 碳酸酯、或它們的混合物等。膜的孔徑可以根據(jù)膜材料和應(yīng)用來(lái)改變。在多種實(shí)施方式中， 膜可具有從大約0. 005微米至大約0. 05微米、從大約0. 05微米至大約0. 5微米、從大約0. 5 微米至大約1微米、從大約1微米至大約5微米、從大約5微米至大約10微米或從大約10 微米至大約100微米的過(guò)濾孔徑。在一種示例性實(shí)施方式中，膜包括具有孔徑為約0. 005 至約5微米，并且尤其是例如約0. 005至約2微米的PVDF、聚砜或聚醚砜膜。盡管本教導(dǎo)在此示出為由螺旋形片層膜來(lái)實(shí)施(其實(shí)現(xiàn)了尤其出人意料且有益的效果)，但應(yīng)理解，本教導(dǎo)包括以其他過(guò)濾器形式，例如板框式、陶瓷管、中空纖維、不銹鋼 過(guò)濾器或其他過(guò)濾器構(gòu)造的實(shí)施方式。在多種實(shí)施方式中，可由控制器來(lái)控制過(guò)濾系統(tǒng)?？刂破骺梢云鹫{(diào)節(jié)過(guò)濾處理的 多個(gè)參數(shù)(例如TMP、CF、凈滲透物速率、流量、純度和產(chǎn)率)的作用。系統(tǒng)也可以包括輔助 系統(tǒng)調(diào)節(jié)的閥。可以根據(jù)感性趣的過(guò)濾或純化化合物的需要來(lái)確定適當(dāng)?shù)目刂品桨?。根?jù)多種實(shí)施方式，過(guò)濾系統(tǒng)可以包括多個(gè)用于獲得當(dāng)流體樣品流過(guò)流體過(guò)程途 徑時(shí)關(guān)于所述流體樣品的數(shù)據(jù)的傳感器。在多種實(shí)施方式中，過(guò)濾系統(tǒng)可以包括能至少接 收、傳輸、處理和記錄與所述泵、閥和傳感器操作相關(guān)的數(shù)據(jù)的電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，并且在 流動(dòng)過(guò)濾方法期間收集的記錄數(shù)據(jù)是充分廣泛的以便確定對(duì)過(guò)濾處理的控制。根據(jù)多種實(shí)施方式，傳感器可以包括測(cè)量流速、壓力、濃度、pH、導(dǎo)電率、溫度、濁 度、紫外線吸光度、熒光、折射率、滲透性、干固體、近紅外光、或傅立葉變換紅外光的檢測(cè) 器。此種檢測(cè)器可以用于監(jiān)控或控制過(guò)濾步驟的進(jìn)展和安全性。根據(jù)多種實(shí)施方式，系統(tǒng)可以包括微量過(guò)濾系統(tǒng)，其設(shè)計(jì)為或適于使該過(guò)濾系統(tǒng) 在生產(chǎn)運(yùn)行期間服從于部分或完全自動(dòng)自控的自動(dòng)化操作。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員基于特定進(jìn)料物質(zhì)以及產(chǎn)物化合物在多種操作條件下如何 表現(xiàn)的知識(shí)，應(yīng)理解該系統(tǒng)的最佳操作，這一知識(shí)通常通過(guò)中試和生產(chǎn)規(guī)模的研究而收集。對(duì)于給定的工藝條件和裝備結(jié)構(gòu)的設(shè)定，制造系統(tǒng)可被預(yù)抽樣用以經(jīng)驗(yàn)性地知曉 特定的進(jìn)料和產(chǎn)物會(huì)如何響應(yīng)本文示例系統(tǒng)中應(yīng)用的不同工藝條件設(shè)定。例如，這樣的經(jīng) 驗(yàn)性研究可被用來(lái)開發(fā)預(yù)測(cè)模型，其包括檢測(cè)的參數(shù)值之間的關(guān)系的數(shù)學(xué)算法、改變一個(gè) 操作參數(shù)值的期望調(diào)節(jié)、和在其它操作參數(shù)下待被進(jìn)行以保持它們?cè)谄渌鼌?shù)調(diào)節(jié)期間不 變的調(diào)節(jié)的選擇和程度。為了完成這樣的預(yù)測(cè)模型，控制器可包括可編程的邏輯控制器 (PLC)——其可獲取計(jì)算機(jī)編碼，其被體現(xiàn)在安裝于母板或類似物上的微電子硬件中，和/ 或位于遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)(未示出)上的軟件中，所述遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)經(jīng)由界面下的圖形與其通信?；?于本文提供的教導(dǎo)和指導(dǎo)，商業(yè)可得的PLC組件可被修改以支持這些功能?？刂破飨到y(tǒng)可 具有硬件組件和軟件二者，其可被改變以適應(yīng)于開發(fā)和實(shí)施用于如本文示例的工藝控制的 這種算法。根據(jù)多種實(shí)施方式，本文描述的所有方法、設(shè)備和系統(tǒng)可應(yīng)用于發(fā)酵培養(yǎng)液、藥 物、化學(xué)品、乳品、醬油和其它食品工業(yè)等中。根據(jù)多種實(shí)施方式，本文描述的所有方法、設(shè) 備和系統(tǒng)可應(yīng)用于在蛋白質(zhì)、多肽和生物學(xué)產(chǎn)生的聚合物以及小分子化合物的水溶液上進(jìn) 行的液/固分離，該水溶液可以處于下列物質(zhì)的混合物中病毒或細(xì)胞(細(xì)菌、真菌、兩棲動(dòng) 物、爬行動(dòng)物、鳥類、哺乳動(dòng)物、昆蟲、植物或嵌合體)、細(xì)胞碎片、殘留培養(yǎng)基成分、宿主細(xì)胞 產(chǎn)生的不期望的生物聚合物、和在培養(yǎng)液處理期間引入系統(tǒng)的污染物——其可以在微量過(guò) 濾準(zhǔn)備中發(fā)生。方法、設(shè)備和系統(tǒng)也可用于加工在期望分子的回收期間產(chǎn)生的進(jìn)料流，例如 沉淀物、水性提取物的溶劑和晶體漿(crystal slurries)。在多種實(shí)施方式中，過(guò)濾系統(tǒng)可 以包括過(guò)濾設(shè)備，然而，在一些實(shí)施方式中，對(duì)過(guò)濾系統(tǒng)的提及可以與對(duì)過(guò)濾設(shè)備或過(guò)濾機(jī) 器/裝置的提及相互交換使用。在多種實(shí)施方式中，化合物或感興趣的成分可以是蛋白質(zhì)、多肽、核酸、糖蛋白、另 一生物聚合物或小分子化合物。在多種實(shí)施方式中，化合物可以包括治療性蛋白質(zhì)，例如， 抗體、酶活性蛋白治療劑(酶)和激素。它們也可以包括，例如，結(jié)構(gòu)蛋白例如膠原、彈性蛋白和相關(guān)分子。激素可以包括但不限于促卵胞激素、黃體生成素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因 子、生長(zhǎng)抑素、促性腺激素、加壓素、催產(chǎn)素、促紅細(xì)胞生成素、胰島素等。治療性蛋白質(zhì)可以 包括但不限于生長(zhǎng)因子，其為與細(xì)胞表面上受體結(jié)合的蛋白質(zhì)，主要結(jié)果為活化細(xì)胞增殖 和/或分化、血小板衍生生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰 島素樣生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等。根據(jù)多種實(shí)施方式，可以通過(guò)工業(yè)規(guī)模的方法生產(chǎn)酶?？梢允褂萌魏蚊福傅姆?限定性列表包括植酸酶、木聚糖酶、β-葡聚糖酶、磷酸酶、蛋白酶、淀粉酶(α或β)、葡糖 淀粉酶、纖維素酶、植酸酶、脂肪酶、角質(zhì)酶、氧化酶、轉(zhuǎn)移酶、還原酶、半纖維素酶、甘露聚糖 酶、酯酶、異構(gòu)酶、果膠酶、乳糖酶、過(guò)氧化物酶、漆酶、其它氧化還原酶和它們的混合物。在一些實(shí)施方式中，回收的酶是水解酶，其包括但不限于蛋白酶(細(xì)菌、真菌，酸 性、中性或堿性)、淀粉酶(α或β)、脂肪酶、纖維素酶和它們的混合物，例如，以下列商品 名出售的酶:Genencor Division, DaniscoUS, Inc. (USP 4，760，025 和 WO 91/06637)出售 的Purafect 、Purastar 、
Properase 、Puradax 、Clarase 、Multifect 、Maxacal 、Maxapem
禾口Maxamyl ; Novo Industries A/S (Denmark)出售的Alcalase 、
Savinase 、 Primase 、 Durazyme 、 Duramyl 、 Clazinase
和 Termamyl 。纖維素酶是水解纖維素中β-D-糖苷鍵的酶。纖維素分解酶?jìng)鹘y(tǒng)上被分為三個(gè) 主要類型內(nèi)切葡聚糖酶、外切葡聚糖酶或纖維二糖水解酶和β-葡糖苷酶(J. Knowles等 人，TIBTECH(1987) 5 =255-261) 纖維素酶的實(shí)例是Multifect BGL，其可從 Genencor Division, Danisco US, Inc.獲得。纖維素酶可以從下述的物種中制得例如曲霉屬 (Aspergillus)、木霉屬(Trichoderma)、青霉屬(Penicillium)、腐質(zhì)霉屬(Humicola)、芽 孢桿菌屬(Bacillus)、纖維單胞菌屬(Cellulomonas)、熱單孢菌屬(Thermomonospore)、 梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)和肉座菌屬(Hypocrea)。多種纖維素酶已被描述于科 學(xué)文獻(xiàn)中，其實(shí)例包括來(lái)自里氏木霉(Trichoderma reesei)，S. Shoemaker等人，Bio/ Technology (1983) 1 :691_696，其公開 CBHI ；T. Teeri 等人，Gene (1987) 51 :43_52，其公 開 CBHII ；M-Penttila 等人，Gene (1986) 45 :253_263，其公開 EGI ；M. Saloheimo 等人， Gene (1988) 63 :11_22，其公開 EGII ；M. Okada 等人，Appl Environ Microbiol (1988) 64 555-563，其公開 EGIII ；M. Saloheimo 等人，Eur J Biochem(1997) 249 :584_591，其公開 EGIV ；和 A. Saloheimo 等人，Molecular Microbiology (1994) 13 :219_228，其公開 EGV。來(lái) 自非木霉屬的物種的外切纖維二糖水解酶和內(nèi)切葡聚糖酶也被描述，例如，Ooi等人，1990， 其公開編碼棘孢曲霉(Aspergillus aculeatus)產(chǎn)生的內(nèi)切葡聚糖酶F1-CMC的cDNA序 列；T. Kawaguchi等人，1996，其公開克隆和測(cè)序編碼來(lái)自棘孢曲霉的β -葡糖苷酶1的 cDNA;Sakamoto 等人，1995，其公開編碼來(lái)自白曲霉(Aspergillus kawachii)IFO 4308 的 內(nèi)切葡聚糖酶CMCase-I的cDNA序列；和Saarilahti等人，1990，其公開來(lái)自胡蘿卜歐文菌 (Erwinia carotovara)的內(nèi)切葡聚糖酶。蛋白酶包括但不限于絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶、巰基蛋白酶或酸性蛋白酶。在 一些實(shí)施方式中，蛋白酶將是絲氨酸蛋白酶(例如枯草桿菌蛋白酶)。絲氨酸蛋白酶在本領(lǐng)域是公知的，并對(duì)下面的文獻(xiàn)進(jìn)行參考=Markland等人，Honne-Seyler' s Z Physiol. Chem(1983) 364 :1537-1540 ;J. Drenth 等人 Eur J Biochem(1972) 26 :177_181 ；美國(guó)專利 號(hào) 4，760，025 (RE 34，606)、5，182，204 和 6，312，936，以及 EP 0 323,299。測(cè)量蛋白水解 活性的方法公開于 K. M. Kalisz, ‘‘ Microbial Proteinases" Advances inBiochemical Engineering and Biotechnology, A. Fiecht 編著，1988。木聚糖酶包括但不限于來(lái)自里氏木霉的木聚糖酶和來(lái)自里氏木霉的變體木 聚糖酶，它們都可從 Danisco A/S, Denmark 和 / 或 Genencor Division, Danisco US Inc.，Palo Alto, California 獲得；以及來(lái)自黑曲霉(Aspergillusniger)、白曲霉 (Aspergillus kawachii)、塔賓曲霉(Aspergillus tubigensis)、環(huán)狀芽抱桿菌(Bacillus circulans)、短小芽孢桿菌(Bacillus pumilus)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、 Neocallimastix patriciarum、淺青紫鏈酶菌(Streptomyces lividans)、熱紫鏈酶菌 (Streptomyces thermoviolaceus)、褐色熱單抱菌(Thermomonospora fusca)、哈茨木霉 (Trichodermaharzianum)、里氏木霉、綠色木酶(Trichoderma viride)的其它木聚糖酶。植酸酶的實(shí)例是Finase L ,來(lái)自曲霉屬物種的植酸酶，可從ABEnzymes， Darmstadt，Germany 獲得；Phyzyme XP，來(lái)自大腸桿菌(Ε. coli)的植酸酶，可從 Danisco， Copenhagen，Denmark獲得，和來(lái)自例如下列物種的其它植酸酶木霉屬、青霉屬、鐮孢 屬(Fusarium)、布丘氏菌屬(Buttiauxella)、梓檬酸桿菌屬(Citrobacter)、腸桿菌屬 (Enterobacter)、青霉屬、腐質(zhì)霉屬、芽孢桿菌屬和隔孢伏革菌屬(Peniophora)。淀粉酶例如可以來(lái)自物種如曲霉屬、木霉屬、青霉屬、芽孢桿菌屬例如枯草 芽孢桿菌、嗜熱脂肪芽孢桿菌(B. stearothermophiIus)、遲緩芽孢桿菌(B. Ientus)、 地衣芽孢桿菌(B. licheniformis)、凝結(jié)芽孢桿菌(B. coagulans)和解淀粉芽孢桿菌 (B. amyloliquefaciens)。適合的真菌淀粉酶衍生自曲霉屬例如米曲霉(A. oryzae)和黑曲 霉(A.niger)。蛋白酶可以來(lái)自解淀粉芽孢桿菌(Bacillus, amyloliquefaciens)、遲緩芽 孢桿菌(Bacillus. Ientus)、枯草芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌(Bacillus. Iicheniformis)以 及曲霉屬和木霉屬物種。上述酶名錄僅僅是實(shí)例，而不擬為全部的。例如，其它產(chǎn)酶宿主生物可包括毛霉屬 物種(Mucor sp)、克魯維酵母屬物種(Kluyveromyces sp)、子囊菌酵母屬物種(Yarrowia sp)、支頂孢屬物種(Acremonium sp)、脈孢菌屬物種(Neurospora sp)、毀絲霉屬物種 (Myceliophthora sp)和梭孢殼屬物種(Thielavia sp)。任何酶可被用于本發(fā)明的實(shí)施 方案中，包括細(xì)菌、真菌、植物和動(dòng)物源的野生型、重組和變體酶，以及酸性、中性或堿性 PH-活化酶。根據(jù)多種實(shí)施方式，本方法也可被用于純化生物學(xué)產(chǎn)生的聚合物，例如聚乳酸、多 羥基丁酸(polyhydroxybutiric acid)和相似的化合物。然而，方法或設(shè)備決不擬被限定 于上述聚合物的制備或加工。根據(jù)多種實(shí)施方式，本方法也可被用于純化生物學(xué)產(chǎn)生的小分子化合物，例如維 生素(例如維生素C)、乙醇、丙二醇、氨基酸、有機(jī)染料(例如靛青染料)、營(yíng)養(yǎng)品(例如甜 菜堿和肉堿)、調(diào)料(flavor)(例如丁酸丁酯)、香料(fragrance)(例如萜類)、有機(jī)酸(例 如草酸、檸檬酸和琥珀酸)、抗生素(例如紅霉素)、藥物(例如抑制素和紫杉烷類)、抗氧化 劑(例如類胡蘿卜素)、固醇和脂肪酸。然而，方法或設(shè)備決不擬被限定于上述小分子化合物的制備或加工。滲透物、滲余物或細(xì)胞糊中目的成分或化合物的期望純度可以例如從大約至 大約100%。在多種實(shí)施方式中，目的成分的純度可以從大約至大約25%純，例如從大 約25%至大約50%純、例如從大約50%至大約75%純、例如從大約75%至大約90%純、例 如從大約90%至大約95%純、例如從大約95%至大約97%純或從大約97%至大約99%純。根據(jù)多種實(shí)施方式，方法的進(jìn)料液體可以從生產(chǎn)生物體或生產(chǎn)細(xì)胞獲得。生產(chǎn)生 物體可以是病毒、細(xì)菌或真菌。生產(chǎn)細(xì)胞可以包括原核或真核細(xì)胞。在多種實(shí)施方式中，生 產(chǎn)細(xì)胞可以包括細(xì)菌細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞、哺乳動(dòng)物細(xì)胞、真菌細(xì)胞、植物細(xì)胞或來(lái)自先前提到 細(xì)胞的細(xì)胞系。細(xì)胞系可以包括哺乳動(dòng)物、鳥、兩棲動(dòng)物或昆蟲的細(xì)胞?？捎媚康腄NA或其 它核酸轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染細(xì)胞，以便細(xì)胞表達(dá)目的生物聚合物。細(xì)胞轉(zhuǎn)化和/或轉(zhuǎn)染的方法是本 領(lǐng)域公知的，并且可見于例如美國(guó)專利號(hào)7，005, 291，其整體被引入本文作為參考。在多種實(shí)施方式中，進(jìn)料液體可以從非轉(zhuǎn)化或非轉(zhuǎn)染細(xì)胞或其它來(lái)源獲得，所述 其它來(lái)源例如動(dòng)物或植物組織，這樣從來(lái)源獲得的進(jìn)料液體可流過(guò)多級(jí)_過(guò)濾設(shè)備。在多 種其它實(shí)施方式中，進(jìn)料液體可以從轉(zhuǎn)基因細(xì)胞或生物體獲得，例如轉(zhuǎn)基因哺乳動(dòng)物。方法 的結(jié)果可獨(dú)立于作為進(jìn)料液體進(jìn)入方法的起始材料或原料?？蓪⒎椒☉?yīng)用于從植物或動(dòng)物 物質(zhì)和過(guò)程中間物得到的培養(yǎng)液，或最終的產(chǎn)物形式——可包括晶體漿、沉淀物、滲透物、 滲余物、細(xì)胞糊或提取物。在多種實(shí)施方式中，待分離的進(jìn)料流可以包括例如至少25%，例 如至少15%，和例如至少5%的分散的固體內(nèi)容物。根據(jù)多種實(shí)施方式，細(xì)菌生產(chǎn)生物體可以來(lái)自任何細(xì)菌物種，例如芽孢桿菌屬、 鏈霉菌屬(Str印tomyces)物種或假單胞菌屬(Pseudomonas)物種，例如得自枯草芽孢桿 菌、克勞氏芽孢桿菌(Bacillus clausii)、地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniformis)、 嗜堿芽孢桿菌(Bacillus alkalophilus)、大腸桿菌(Escherichia coli)、梓檬泛菌 (Pantoea citrea)、淺青紫鏈霉菌(Streptomyces lividans)、繡赤鏈霉菌(Streptomyces rubiginosus) SKzfeMIix-^-Ifilii (Pseudomonas alcaligenes)。根據(jù)多種實(shí)施方式，過(guò)濾系統(tǒng)可以包括與進(jìn)料和滲余物流流體連通的熱交換器以 將在活化溫度以下的酶促物種冷卻至此活化溫度低于處理區(qū)域的環(huán)境溫度的程度。在這一 方式下，可以在處理期間防止或抑制酶的自動(dòng)裂解。例如，可以以維持在約15°C或更低的溫 度范圍的處理溫度來(lái)處理包括血清蛋白酶的進(jìn)料流。出于這一目的，熱交換器可以沿膜組 件的進(jìn)料流線上游和組件的滲透物線下游來(lái)放置。在商品化實(shí)踐中，通常在單個(gè)機(jī)殼中系列設(shè)置一組膜元件是非常有價(jià)值的。例如， 可以在單個(gè)機(jī)殼中以端對(duì)端來(lái)設(shè)置數(shù)個(gè)(例如4、6、或更多)個(gè)膜元件。這通過(guò)降低需要的 設(shè)備量、總體臺(tái)面面積、管件(piping)、控制閥和儀器來(lái)提供節(jié)省(savings)vs.單個(gè)元件 機(jī)殼。然而，這產(chǎn)生了低壓過(guò)濾(微量過(guò)濾和超率)的問(wèn)題。由于通過(guò)每個(gè)元件的壓降相 比于上游元件的跨膜壓通常是顯著的，10%或更高，跨膜壓可以在下游元件中顯著降低。這 通常導(dǎo)致在上游元件處高于TMP最佳來(lái)運(yùn)行的系統(tǒng)，并且也由于得到的TMP升高來(lái)限制可 以使用多少交叉流。這在微量過(guò)濾中尤其嚴(yán)重，該微量過(guò)濾中為了使污損最小化而通常優(yōu) 選較低TMP和高交叉流。這也對(duì)清潔有嚴(yán)重的后果，其中通過(guò)上游元件的滲透可變得很高 以致于膜變得清潔并回收其清潔水流量，從而其實(shí)質(zhì)上使得清潔進(jìn)料的下游元件匱乏，從而防止暴露于有效清潔所需的清潔溶液交叉流。該結(jié)果可能是不完整的清潔或較長(zhǎng)的清潔 循環(huán)時(shí)間。再循環(huán)滲透物以控制跨膜壓解決了這些問(wèn)題。由于可以獨(dú)立控制TMP和交叉流， 可以升高或降低進(jìn)料的交叉流速度而不負(fù)面影響TMP。這在單元件中具有優(yōu)勢(shì)，但是這一優(yōu) 勢(shì)在系列元件中得以強(qiáng)調(diào)。進(jìn)料路徑長(zhǎng)度越長(zhǎng)，在過(guò)濾系統(tǒng)的任一端的高和低TMP之間的 差異越大。另外，對(duì)于通過(guò)上游元件的過(guò)濾足夠高至影響下游元件的進(jìn)料交叉流的清潔或 其他方法，可以降低用于系統(tǒng)的UTMP以減小滲透速率，從而保證對(duì)于所有元件的足夠交叉 流。另外，可以操作某些FRE設(shè)計(jì)以用于系列系統(tǒng)。由于連續(xù)地一組膜的滲透物收集 管全部?jī)?nèi)連，滲透物流隨著流動(dòng)從滲透系統(tǒng)入口進(jìn)展到出口時(shí)增加。根據(jù)滲透物再循環(huán)速 率和來(lái)自過(guò)濾的滲透貢獻(xiàn)，可以想到在出口處的總滲透物流動(dòng)遠(yuǎn)超過(guò)入口處的總滲透物流 (單獨(dú)的再循環(huán)速率)。這種情況下，每單位長(zhǎng)度的壓降將遍及系統(tǒng)而改變，因?yàn)閴航凳橇?動(dòng)速度的平方的函數(shù)。為了維持遍及長(zhǎng)過(guò)濾系統(tǒng)的更線性壓降，需要在流動(dòng)向下進(jìn)入滲透 物收集管時(shí)提供較小阻擋的FRE?？梢哉{(diào)節(jié)任何FRE以提供更多或更少的阻擋，例如，球狀 軸承的尺寸可以增加以降低流動(dòng)阻擋。管狀錐形插入物具有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)，其不僅易于改造以 在元件內(nèi)提供預(yù)測(cè)的流動(dòng)范圍內(nèi)的預(yù)定壓降，而且也具有調(diào)節(jié)的錐形直徑以用于增加若干 連續(xù)的元件的流動(dòng)速率。例如，通過(guò)減少滲透物管插入物的直徑，可增加下游元件的滲透物 流動(dòng)面積，從而降低對(duì)流動(dòng)的阻擋，這是由于通過(guò)過(guò)濾器的滲透的流速增加的原因。
實(shí)施例下列實(shí)施例僅僅代表本教導(dǎo)的多種實(shí)施方式。無(wú)論如何，實(shí)施例不擬以任何方式 限定本發(fā)明。在實(shí)施例1-3中，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以確定在具有圖17所示工藝布局的螺旋形系統(tǒng)中不 同芽孢桿菌屬培養(yǎng)液的流量和通道，所述布局與圖15B-15E所述的布局相似，只是有若干 改變。在這一過(guò)濾系統(tǒng)中試驗(yàn)不同的供應(yīng)商供給膜元件和不同的發(fā)酵培養(yǎng)液。參考圖17， 使用具有所示工藝布局的螺旋形纏繞的膜系統(tǒng)來(lái)實(shí)施根據(jù)本教導(dǎo)的CCPR和間歇式反向 UTMP(rUTMP)流動(dòng)模式。圖17所示的過(guò)濾系統(tǒng)包括螺旋形膜1701 (SWM)、滲透物泵1703、進(jìn) 料流泵1709和其它組件，例如閥(1706、1720-1723)、壓力計(jì)(PI)、壓力傳送器(PT)、閥控制 器、溫度傳送器(TT)、流量計(jì)(FI)、流動(dòng)指示傳送器(FIT)、流動(dòng)-閥控制器(FIC)、進(jìn)料/ 收集罐(TANK)、熱交換器1715 (HE)、溫度-閥控制器(TIC)、罐級(jí)傳送器(LT)、進(jìn)料-閥控 制器(LICZ)等，用于提供集成的操作分離系統(tǒng)。螺旋形纏繞的過(guò)濾器膜組件1701被布置 為提供通過(guò)包括限制閥1706和滲透物泵1703的滲透物再循環(huán)回路1704的并流滲透物流 動(dòng)。滲透物泵1703是可控的以使得一部分在組件1701的滲透物出口 1705(即滲透物收集 管的出口端)處排出的滲透物以可控速率返回放置在過(guò)濾器組件1701內(nèi)的滲透物收集管 的滲透物入口 1707。下面更詳細(xì)地說(shuō)明組件1701的特征。提供進(jìn)料流泵1709用于將待分 離的進(jìn)料流以可控速率進(jìn)料至過(guò)濾器組件1701的進(jìn)料流入口 1711。進(jìn)料流在引入過(guò)濾器 組件1701之前流經(jīng)熱交換器1715。滲余物在位于過(guò)濾器組件1701相對(duì)的軸端出口 1713 處離開該組件。以本文描述的方式來(lái)共同控制滲透物泵1703、進(jìn)料流泵1709以及控制閥以 提供UTMP和rUTMP模式的操作。
實(shí)施例1在運(yùn)轉(zhuǎn)(Run) 1_4中，在發(fā)酵培養(yǎng)液上使用Alfa Laval 0. 2 μ m標(biāo)稱孔徑聚砜(PS) 膜進(jìn)行VCF實(shí)驗(yàn)。進(jìn)料培養(yǎng)液中的宿主細(xì)胞和酶是枯草芽孢桿菌培養(yǎng)液和蛋白酶，其作為 FNA培養(yǎng)液獲自Genencor Division, Danisco US, Inc.。操作溫度為15°C，培養(yǎng)液pH為 5. 8，并且使用3mm直徑實(shí)心塑料球作為流阻元件(FRE)。將FRE封裝到螺旋形纏繞的膜的 收集管中直到它們?cè)诠艿妮S端之間填充管并且將它們放在管的每端具有穿孔的盤板(disc plate)的位置。評(píng)估過(guò)濾操作的UTMP和UTMP/rUTMP模式。首先評(píng)估減慢進(jìn)料泵或加速滲 透物再循環(huán)泵這兩種不同的過(guò)量增壓滲透物的方式。在下面的條件下進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)1-4。運(yùn)轉(zhuǎn)1是對(duì)照運(yùn)轉(zhuǎn)，其中沒有應(yīng)用UTMP。平均TMP 是1. 5巴并且進(jìn)料流為9. 9m3/hr。在運(yùn)轉(zhuǎn)2中，應(yīng)用只有UTMP模式而沒有rUTMP。在滲透 物收集管中包括FRE但沒有應(yīng)用去污損期。UTMP是1巴并且進(jìn)料流為11.8m7hr。在運(yùn)轉(zhuǎn) 3中，以UTMP在1巴并且進(jìn)料流為12m3/hr進(jìn)行UTMP/rUTMP模式。通過(guò)降低進(jìn)料泵速度， 每10分鐘進(jìn)行rUTMP 1分鐘。泵速度降低直到觀察到凈負(fù)的滲透物流動(dòng)。這表明通過(guò)膜 的反向流動(dòng)。在運(yùn)轉(zhuǎn)4，以UTMP是1巴并且進(jìn)料流為12m3/hr進(jìn)行UTMP/rUTMP模式。通過(guò) 增加滲透物泵速度，每10分鐘進(jìn)行rUTMP 1分鐘。泵速度增加直到觀察到凈負(fù)的滲透物流 動(dòng)。這表明通過(guò)膜的反向流動(dòng)。運(yùn)轉(zhuǎn)1-4的結(jié)果如表1-4所示。對(duì)于不同VCF結(jié)果的流量結(jié)果繪于圖18和19，并 且通道結(jié)果繪于圖15。除了其他發(fā)現(xiàn)外，圖18和19的結(jié)果表明除非與rUTMP結(jié)合，否則增 加UTMP導(dǎo)致減緩的流量。在運(yùn)轉(zhuǎn)3 (其中進(jìn)行包括調(diào)整進(jìn)料泵速度的UTMP/rUTMP模式) 中觀察到最小的流量衰退。圖20示出使用UTMP的所有運(yùn)轉(zhuǎn)都對(duì)總通道具有顯著改善。表 1
運(yùn)轉(zhuǎn)1Alfa Laval 0.2 um,對(duì)照滲透物 (U時(shí)間 (Hr)VCF固體滲透物流量 (LMH)時(shí)間平均滲 透物流量 (LMH)累積的通 道 (%)00.000.3434.65100.110.3731.2733.57118%200.230.4027.6429.0988%300.380.4523.6425.6776%400.540.5019.6421.8272%500.750.5815.2717.4570%601.000.6713.5314.5582%701.350.808.2910.3973%801.921.005.896.4270%表2 表3 表 4. 在下表5中，總結(jié)了運(yùn)轉(zhuǎn)1-4的達(dá)到的VCF、總通道和通過(guò)UF的濃度?！癈”指溶 質(zhì)濃度，“C。”指初始溶質(zhì)濃度，“V。”指初始進(jìn)料體積，“V”指滲余物體積，而“ σ ”指拒斥 (rejection)，其中 C = C0(V0A) °。表 5 實(shí)施例2在運(yùn)轉(zhuǎn)5-11中，在不同發(fā)酵培養(yǎng)液上使用與實(shí)施例1所示相似的工藝布局進(jìn) 行VCF實(shí)驗(yàn)，其中也評(píng)估了不同的膜，包括Koch 1.2μπι標(biāo)稱孔徑螺旋形膜作為對(duì)照， Alfa Laval 0. 2 μ m標(biāo)稱孔徑聚砜(PS)膜作為對(duì)照并且也用于主動(dòng)滲透物收集，以及 Microdyn 0. 05 μ m標(biāo)稱孔徑聚醚砜膜作為對(duì)照并且也用于主動(dòng)滲透物收集。用于產(chǎn)生 進(jìn)料培養(yǎng)液的宿主生物體是枯草芽孢桿菌培養(yǎng)液而酶是蛋白酶，其作為FN3培養(yǎng)液獲自 GenencorDivision, Danisco US, Inc.。操作溫度為 15°C。在下面的條件下進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)5-11。運(yùn)轉(zhuǎn)5是使用Koch螺旋形膜(KochMembrane Systems, Inc.)的對(duì)照，其中只有滲透物的被動(dòng)收集，意味著既沒有UTMP也沒有并流滲透 物再循環(huán)(即沒有主動(dòng)滲透物收集)。平均TMP是1. 5巴并且進(jìn)料流為9m7hr。運(yùn)轉(zhuǎn)6是 使用0.2μπι聚砜(PS)膜的對(duì)照，其中只有滲透物的被動(dòng)收集，意味著既沒有UTMP也沒有 并流滲透物再循環(huán)。平均TMP是1. 5巴并且進(jìn)料流為9m3/hr。在運(yùn)轉(zhuǎn)7中使用Alfa Laval 0. 2 μ m聚砜(PS)膜，其中以UTMP為1巴并且進(jìn)料流為8. 4m3/hr進(jìn)行UTMP/rUTMP模式。通 過(guò)降低進(jìn)料泵速度，每10分鐘進(jìn)行rUTMP 30秒。泵速度降低直到觀察到凈負(fù)的滲透物流 動(dòng)。這表明通過(guò)膜的反向流動(dòng)。在運(yùn)轉(zhuǎn)8中使用Alfa Laval 0. 2 μ m聚砜(PS)膜，其中以 UTMP為1巴并且進(jìn)料流為8. 2m3/hr進(jìn)行UTMP/rUTMP模式。通過(guò)降低進(jìn)料泵速度，每2分 鐘進(jìn)行rUTMP 5秒。泵速度降低直到觀察到凈負(fù)的滲透物流動(dòng)。這表明通過(guò)膜的反向流動(dòng)。 在運(yùn)轉(zhuǎn)9中使用Microdyn 0. 05 μ m聚醚砜(PES)膜，其中只有滲透物的被動(dòng)收集，意味著 既沒有UTMP也沒有并流滲透物再循環(huán)。TMP是1.5巴并且進(jìn)料流為9. 8m7hr。在運(yùn)轉(zhuǎn)10 中使用Microdyn 0. 05 μ m聚醚砜(PES)膜，其中以UTMP為0. 9巴并且進(jìn)料流為8. lm3/hr 進(jìn)行UTMP/rUTMP模式。通過(guò)降低進(jìn)料泵速度，每2分鐘進(jìn)行rUTMP5秒。泵速度降低直到觀 察到凈負(fù)的滲透物流動(dòng)。這表明通過(guò)膜的反向流動(dòng)。在運(yùn)轉(zhuǎn)11中使用Microdyn 0. 05 μ m 聚醚砜(PES)膜，其中以UTMP為0. 8巴并且進(jìn)料流為8. lm3/hr進(jìn)行UTMP/rUTMP模式。通 過(guò)降低進(jìn)料泵速度，每2分鐘進(jìn)行rUTMP5秒。泵速度降低直到觀察到凈負(fù)的滲透物流動(dòng)。 這表明通過(guò)膜的反向流動(dòng)。運(yùn)轉(zhuǎn)5-11的結(jié)果如表6-12所示。對(duì)于不同VCF結(jié)果的流量結(jié)果繪于圖21和22，并且通道結(jié)果繪于圖23。除了其他發(fā)現(xiàn)外，圖21-22的結(jié)果表明除非與UTMP結(jié)合，否則增 加UTMP導(dǎo)致減緩的流量。圖23表明使用UTMP的所有運(yùn)轉(zhuǎn)都對(duì)總通道具有顯著改善。在 運(yùn)轉(zhuǎn)7、8、10和11 (其中進(jìn)行UTMP/rUTMP模式)中觀察到最小的流量衰退。表6 表 7 表8 表9 表10 表11 表12 在下表13中，總結(jié)對(duì)于運(yùn)轉(zhuǎn)6-11的達(dá)到的VCF、總通道和通過(guò)UF的濃度。表 13 實(shí)施例3進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究以調(diào)查在滲透物收集管的入口到出口的壓降分布，所述收集管裝配 有在收集管內(nèi)安裝的錐形插入物作為流阻元件。為了實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的結(jié)果，展開螺旋形膜系統(tǒng) (Koch Membrane Systems, Inc.)的實(shí)際膜并除去它，而將內(nèi)部滲透物收集管單獨(dú)用作這些 實(shí)驗(yàn)。更新滲透物收集管以便可以以密封方式沿著管的長(zhǎng)度以規(guī)則間隔注射水，并在注射 位點(diǎn)測(cè)量局部壓力和流速，同時(shí)沿著管的長(zhǎng)度的另一個(gè)管開口則封閉。管在其相對(duì)端具有 入口和出口開口用于引入再循環(huán)水或其它滲透物，并且排出在特定管內(nèi)收集的且流過(guò)該管 的滲透物/水。參考圖25，出于這一實(shí)驗(yàn)的目的，以這一方式獲得兩個(gè)滲透物管251和252 并修飾它們以便在每個(gè)滲透物管上安裝8個(gè)注射位點(diǎn)、壓力計(jì)和流量計(jì)。圖25只示意性地 示出管251以便簡(jiǎn)化說(shuō)明，因?yàn)楣?52與其相同。將具有圖4A和4D所示大體構(gòu)造的錐形 插入物安裝到每個(gè)滲透物收集管中。使用防伸縮裝置(Alfa Laval)將兩個(gè)滲透物管互連。 防伸縮裝置也安裝到滲透物管的每個(gè)外部端。安裝該設(shè)備以提供圖25所示的大體整個(gè)構(gòu) 造，其中可以控制并監(jiān)控并流滲透物再循環(huán)和滲透物注射速率。在若干不同Δ P (3· 4、3· 2、3· 0、2· 5、2· 0 巴)和滲透物流速(8LPM、22LPM、32LPM) 進(jìn)行檢測(cè)。錐形插入物具有直徑為.91”至.90”和.90”至.89”(對(duì)于兩個(gè)管得兩個(gè)插入 物)的錐形設(shè)計(jì)。結(jié)果如圖26-30所示。這些圖指安裝在滲透物管251 (從其入口到出口) 的壓力計(jì)1-8和安裝在滲透物管252(從其入口到出口)的壓力計(jì)9-16。如圖26-30的數(shù) 據(jù)所示，觀察到從滲透物管的開始入口到最終出口發(fā)生了顯著且相對(duì)均勻分布的壓降。此 外，觀察到壓降對(duì)位于兩滲透物管251和252之間(即壓力計(jì)8和9之間)的ATD影響最 小。實(shí)施例4使用圖32所列設(shè)備和方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這一實(shí)驗(yàn)的目的是證明UTMP/rUTMP系統(tǒng)在 工業(yè)類型的連續(xù)工藝上的效率。將含有堿性蛋白酶的37. 5kg枯草芽胞桿菌發(fā)酵培養(yǎng)液和22. 5kg水一起成批加入 進(jìn)料罐。開啟系統(tǒng)并允許建立下面的操作條件進(jìn)料入口壓力 2.8巴進(jìn)料出口壓力 1.3巴滲透物入口壓力 1.8巴滲透物出口壓力 0.3巴進(jìn)料溫度15°C這些設(shè)定導(dǎo)致在進(jìn)料側(cè)和滲透物側(cè)的UTMP為1. 0巴而ΔΡ為1. 5巴。在開啟期 間進(jìn)料和滲透物都再循環(huán)。用于這一實(shí)驗(yàn)的膜是具有SOmil間隔物的Koch MFK 601 3838。一旦系統(tǒng)穩(wěn)定，就開始實(shí)驗(yàn)。將滲透物送到收集罐。以4. 7部分滲透物比1部分 滲余物的比率排出滲余物。來(lái)自外部容納(holding)罐的進(jìn)料被送料至系統(tǒng)進(jìn)料罐以維持總系統(tǒng)液重為60kg。來(lái)自外部容納罐的進(jìn)料通過(guò)混合166. 6kg的含有堿性蛋白酶的枯草芽 胞桿菌發(fā)酵培養(yǎng)液和633kg水來(lái)制成。這一進(jìn)料保持在10°C。將系統(tǒng)設(shè)定為使用周期性rUTMP特征。rUTMP設(shè)定為rUTMP循環(huán)次數(shù)之間的間隔 3分鐘rUTMP持續(xù)期5秒rUTMP強(qiáng)度-0. 5 LPM凈滲透物流(0. 1巴滲透物過(guò)量增壓)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)6小時(shí)，結(jié) 果如圖32-36所示。實(shí)施例5使用如圖15. I列出的設(shè)備和方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這是臨界流量實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)為示出操作不同UTMP和ΔΡ的影響。實(shí)驗(yàn)方案如下1.在期望得到最高污損程度的條件下，對(duì)膜進(jìn)行預(yù)污損1小時(shí)。這一情況下，是 1. 5巴的UTMP且ΔΡ為0. 8巴。2.共同進(jìn)行rUTMP循環(huán)以除去污損物。這將膜重設(shè)為半污損狀態(tài)。3.進(jìn)行第一檢測(cè)條件30分鐘，在30分鐘循環(huán)的最后取樣以檢查酶通道。4.對(duì)所有檢測(cè)條件，重復(fù)步驟2和3。將含有堿性蛋白酶的40kg枯草芽胞桿菌發(fā)酵培養(yǎng)液和40kg水成批加入到進(jìn)料 罐。啟動(dòng)系統(tǒng)并允許在下面的工藝條件下穩(wěn)定進(jìn)料入口壓力 2.8巴進(jìn)料出口壓力 2.0巴滲透物入口壓力 1.3巴滲透物出口壓力 0.5巴進(jìn)料溫度15°C進(jìn)行這一條件1小時(shí)以使膜預(yù)污損，然后按上面所列進(jìn)行下面的條件 用于這一實(shí)驗(yàn)的膜為具有80mil間隔物的Koch MFK 601 3838。結(jié)果如圖37_39 所示。實(shí)施例6脫脂乳濃縮在500L罐中，加入252kg水并加熱到50°C。一旦水處于該溫度，緩慢加入25kg干 脫脂乳粉并允許攪拌下混合。允許乳溶液在50°C水合90分鐘。將92kg的進(jìn)料泵入含有3838 0. 05um PES微量過(guò)濾膜組件(MicrodynTechnologies Inc.提供)的引導(dǎo)(pilot)MF導(dǎo)軌(skid)(圖15A至151示出的螺旋形系 統(tǒng))。向滲透物管填入用作FRE的8mm塑料球。開啟系統(tǒng)并允許在非常低的UTMP條件(0. 2 巴)下達(dá)到溫度。一旦溫?zé)嵯到y(tǒng)并且將進(jìn)料穩(wěn)定在50°C，開始濃縮處理。對(duì)于乳濃縮，將系 統(tǒng)設(shè)定為下面的操作參數(shù)溫度50°C進(jìn)料入口壓力 2. 5巴進(jìn)料出口壓力 1.5巴滲透物入口壓力 1.5巴滲透物出口壓力 0.5巴從500L罐恒定供給進(jìn)料以補(bǔ)償離開系統(tǒng)的滲透物的體積損失，因此遍及這一實(shí) 驗(yàn)，將系統(tǒng)進(jìn)料水平保持在92kg。進(jìn)行處理直到所有的277kg脫脂乳都被加料而殘留體積 為92kg，導(dǎo)致3X濃縮。結(jié)果示于圖40。實(shí)施例7脫脂乳濃縮物上的臨界流量將如實(shí)施例6所述產(chǎn)生的3X乳濃縮物用于實(shí)驗(yàn)以評(píng)估不同UTMP的通道和流量。 對(duì)于所有條件，交叉流壓力為0. 8巴而進(jìn)料溫度為50°C。向進(jìn)料罐連續(xù)再循環(huán)滲透物和滲 余物，因此遍及實(shí)驗(yàn)，進(jìn)料組成相當(dāng)。在每一條件下，再循環(huán)乳30分鐘。 結(jié)果示于圖41和43。實(shí)施例8 3X乳濃縮物的滲濾在上述臨界流量實(shí)驗(yàn)后，將去離子水供應(yīng)線接通至MF導(dǎo)軌進(jìn)料罐。允許系統(tǒng)在下 面操作參數(shù)下穩(wěn)定溫度50°C進(jìn)料入口壓力 2.3巴進(jìn)料出口壓力 1.3巴滲透物入口壓力 1.5巴滲透物出口壓力 0.5巴然后將滲透物送至滲透物收集罐并連續(xù)將水送料至進(jìn)料罐以維持系統(tǒng)的進(jìn)料重 92kg。運(yùn)轉(zhuǎn)這一過(guò)程直到收集185kg滲透物。
結(jié)果示于圖42。實(shí)施例9在圖151所示設(shè)備中，用來(lái)自地衣芽胞桿菌的α-淀粉酶培養(yǎng)液進(jìn)行臨界流量實(shí) 驗(yàn)。用來(lái)自Irmovapure的溶菌酶裂解細(xì)胞。用NaOH將培養(yǎng)液的pH調(diào)至10。將40升培養(yǎng) 液與40升水混合以允許達(dá)到50°C的溫度。以DP為1. 0巴和UTMP為1. 5巴對(duì)膜進(jìn)行預(yù)污 損化1小時(shí)。然后在開始實(shí)驗(yàn)前使膜經(jīng)受手動(dòng)rUTMP期10秒。在每一條件之間進(jìn)行10秒 的手動(dòng)rUTMP期。所用膜為具有80mil間隔物的Koch MFK 601,1. 2um PES膜。運(yùn)轉(zhuǎn)下述操作條件(所有壓力為巴) 進(jìn)行每一條件20分鐘，在每一點(diǎn)取滲余物和滲透物樣品進(jìn)行分析。結(jié)果示于圖 46。實(shí)施例10圖24示出不同操作模式對(duì)在VCF 1使用Laval 0. 2 μ m聚砜(PS)膜運(yùn)轉(zhuǎn)的總通 道的影響。在圖44所示的設(shè)備上運(yùn)行4個(gè)實(shí)驗(yàn)以檢測(cè)四種不同操作模式的相對(duì)性能正常 (無(wú)FRE或滲透物再循環(huán))、只有UTMP、UTMP/nUTMP和UTMP/rUTMP。在所有情況下使用來(lái) 自枯草芽胞桿菌的堿性蛋白酶發(fā)酵培養(yǎng)液。對(duì)于所有四個(gè)運(yùn)轉(zhuǎn)，批次體積和稀釋相同。對(duì) 所有四個(gè)實(shí)驗(yàn)，使用來(lái)自Alfa Laval的相同的0. 2 μ m聚砜MF組件。使用下面的操作條件正常 UTMP nUTMP rUTMP進(jìn)料Pe 2.0 2.0 2.0 2.0
進(jìn)料Pa 1.0 1.0 1.0 1.0Perm Pa 01.0 1.0 1.0Perm Pa 00.1 0.1 0.1溫度15C 15C 15C 15C進(jìn)料Δ P 1.0 1.0 1.0 1.0TMP1. 5 0. 95 0. 95 0. 95對(duì)于每一實(shí)驗(yàn)，將40kg培養(yǎng)液與80kg水混合并允許達(dá)到15°C。然后開始實(shí)驗(yàn)。 在單獨(dú)的罐中收集滲透物并且進(jìn)行處理直到系統(tǒng)中保留的進(jìn)料重量為40kg，其相當(dāng)于VCF =1.0。測(cè)定收集的滲透物的堿性蛋白酶，并且對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)，確定總通道。每3分鐘運(yùn)行nUTMP循環(huán)5秒。通過(guò)簡(jiǎn)單地關(guān)閉圖44所示的滲透物減壓閥來(lái)執(zhí) 行nUTMP。這允許滲透物壓力與進(jìn)料側(cè)壓力相等，這是因?yàn)閺倪M(jìn)料到滲透物的連續(xù)滲透，所 述滲透一旦再循環(huán)回路變成閉合回路，將在滲透物側(cè)建立壓力。每2分鐘運(yùn)行rUTMP5秒。 當(dāng)降低進(jìn)料泵速度時(shí)，按前述進(jìn)行rUTMP模式。圖24也包括來(lái)自實(shí)施例2的運(yùn)轉(zhuǎn)7 (F down 30s/10m)的數(shù)據(jù)。實(shí)施例11在開發(fā)方法和設(shè)備的過(guò)程期間，在設(shè)備上進(jìn)行了一些設(shè)計(jì)改變，導(dǎo)致改善的流體 動(dòng)力和控制特征。主要的改變?nèi)缦旅娓綀D所示。圖17 這是為UTMP和rUTMP設(shè)定的示意性原始過(guò)濾設(shè)備。圖44 這示出對(duì)圖17所示設(shè)備的改變。代替在滲透物再循環(huán)回路中具有滲透物 罐，其再循環(huán)回路關(guān)閉。這通過(guò)關(guān)閉滲透物減壓閥來(lái)允許nUTMP。圖15A-15I 這表示重新設(shè)計(jì)的設(shè)備，其包括UTMP、nUTMP和2模式的rUTMP的自動(dòng) 控制。原始模式的rUTMP(降低進(jìn)料泵速度或增加滲透物泵速度)仍可以使用，只是rUTMP 循環(huán)不是自動(dòng)的。圖15所示全自動(dòng)系統(tǒng)的可能的主要優(yōu)點(diǎn)在于真正的rUTMP循環(huán)。在原始設(shè)定中， 如果進(jìn)料泵速度降低，這將降低進(jìn)料通過(guò)過(guò)濾器組件時(shí)的壓降，因此進(jìn)料的入口和出口壓 力將不會(huì)降低相同的量。假設(shè)在這一循環(huán)期間滲透物以接近恒定速率再循環(huán)，那么在組件 入口處的反向流動(dòng)將大于出口處。相反，當(dāng)滲透物泵速度增加時(shí)，通過(guò)滲透物收集管的壓降增加。假定進(jìn)料再循環(huán)速 率為接近恒定速率，再次，在組件入口處的反向流動(dòng)將大于出口處。預(yù)測(cè)的壓力梯度如圖45 所示。圖15所示系統(tǒng)具有泵和壓力控制閥(43VC60和42VC60)的完全自動(dòng)化控制。這 允許在rUTMP循環(huán)期間，維持過(guò)濾器組件的入口和出口之間相當(dāng)?shù)膲毫Σ睿鐖D14所示。用于實(shí)施例的設(shè)備圖例
實(shí)施例1圖17
實(shí)施例2圖17
實(shí)施例3圖25
實(shí)施例4圖32
實(shí)施例5圖151
實(shí)施例6至！B圖15
實(shí)施例9 圖15實(shí)施例10 圖44圖31是流程圖，示出說(shuō)明性的非限制性實(shí)施方式，如系列1至4，和系列10至15， 這是根據(jù)本發(fā)明的上面或其他方面，示出與每一情形相關(guān)的總體工藝條件?？紤]到本文公開的本說(shuō)明書的本教導(dǎo)的實(shí)踐，本教導(dǎo)的其它實(shí)施方式對(duì)本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員將是顯而易見的。說(shuō)明書和實(shí)施例擬僅被考慮為示例性的，不限定權(quán)利要求書。 所有引用的參考文獻(xiàn)、專利和專利申請(qǐng)以其全部被引入本文作為參考。
權(quán)利要求
過(guò)濾方法，其包括提供膜組件，該膜組件包括界定了相對(duì)的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的膜、入口和出口、從入口沿該膜的滲余物側(cè)軸向流至出口的進(jìn)料流、從入口沿該膜的滲透物側(cè)軸向流至出口的滲透物流，以及用于提供向該組件的并流滲透物再循環(huán)流的滲透物再循環(huán)回路；調(diào)整在膜的滲透物側(cè)或滲余物側(cè)的流速或壓力以提供在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的入口和出口處的基準(zhǔn)壓力以致在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的基準(zhǔn)壓力的差別在入口和出口處基本相同，其中在膜的滲透物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓力并且在膜的滲余物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓力；和周期性地調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以使在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處相對(duì)于基準(zhǔn)壓力之間的差別降低至少約50％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的過(guò)濾方法，其中所述周期性調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以大約1分 鐘至6小時(shí)的間隔發(fā)生，持續(xù)大約1至60秒，并且間隔時(shí)間周期包括操作分離期。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的過(guò)濾方法，其中當(dāng)膜的滲透物側(cè)的壓力周期性降低時(shí)，膜的滲透 物側(cè)和滲余物側(cè)的壓力差在入口和出口處降至基本上為零。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的過(guò)濾方法，其中膜是螺旋形纏繞的膜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的過(guò)濾方法，其還包括周期性進(jìn)行反向均一跨膜壓(rUTMP)工藝， 該工藝通過(guò)增加滲透物壓力或減小滲余物壓力，導(dǎo)致在膜的滲透物側(cè)相比于膜的滲余物側(cè) 的壓力有可控的過(guò)量增壓以提供跨過(guò)膜的回流，而在膜的兩側(cè)保持從入口到出口的軸向流 動(dòng)，其中在所述rUTMP工藝期間，膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的壓力差在入口和出口處基本 上相同。
6.權(quán)利要求5的過(guò)濾方法，其中所述rUTMP工藝以大約1分鐘至6小時(shí)的間隔周期性 發(fā)生，持續(xù)大約1至60秒，并且間隔時(shí)間周期包括操作分離期。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的過(guò)濾方法，其中膜是螺旋形纏繞的膜。
8.過(guò)濾方法，其包括提供螺旋形纏繞的膜組件，該膜組件包括界定了相對(duì)的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的膜、入 口和出口、從入口沿該膜的滲余物側(cè)軸向流至出口的進(jìn)料流、從入口沿該膜的滲透物側(cè)軸 向流至出口的滲透物流，以及用于提供向該組件的并流滲透物再循環(huán)流的再循環(huán)回路；和調(diào)整滲透物流的流速以提供在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的入口和出口處的基準(zhǔn)壓力 以致在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的基準(zhǔn)壓力的差別在入口和出口處基本相同，其中在 膜的滲透物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓力并且在膜的滲余物側(cè)的基準(zhǔn) 壓力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓力。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的過(guò)濾方法，其中組件包括至少一個(gè)在膜的滲透物側(cè)的流阻元件， 其中滲透物流過(guò)該流阻元件，并且其中流過(guò)該流阻元件的滲透物的流速改變以產(chǎn)生可控壓 力梯度。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的過(guò)濾方法，其還包括周期性地調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以使在 膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處相對(duì)于基準(zhǔn)壓力之間的差別降低 至少約50%。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的過(guò)濾方法，其中所述周期性調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以大約1 至30分鐘的間隔發(fā)生，持續(xù)大約1至10秒，并且間隔時(shí)間周期包括操作分離期。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的過(guò)濾方法，其中當(dāng)滲透物側(cè)的壓力周期性降低時(shí)，膜的滲透物 側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處降至基本上為零。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的過(guò)濾方法，其還包括在膜的所述滲透物側(cè)周期性進(jìn)行rUTMP工 藝，該工藝通過(guò)增加滲透物壓力或減小滲余物壓力，導(dǎo)致在膜的滲透物側(cè)相比于膜的滲余 物側(cè)的壓力有可控的過(guò)量增壓以提供跨過(guò)膜的回流，而在膜的兩側(cè)保持從入口到出口的軸 向流動(dòng)，其中在所述rUTMP工藝期間，膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出 口處基本上相同。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的過(guò)濾方法，其中流阻元件選自錐形單元式插入物、在由滲透物流 過(guò)的收集管所界定的內(nèi)部空間內(nèi)填裝的多孔介質(zhì)、在由滲透物流過(guò)的收集管內(nèi)裝入的靜態(tài) 混合裝置，以及至少一種從滲透物流過(guò)的收集管的內(nèi)壁徑向向內(nèi)延伸的擋板。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的過(guò)濾方法，其中流阻元件包括錐形單元式插入物。
16.權(quán)利要求9的過(guò)濾方法，其中流阻元件包括由位于插入物和收集管的內(nèi)壁之間的 至少一個(gè)彈性密封環(huán)保持在該收集管內(nèi)的錐形單元式插入物，并且所述錐形單元式插入物 包括至少一個(gè)在所述彈性密封環(huán)下延伸的凹槽，該凹槽允許流體在密封環(huán)下并且沿著錐形 單元式插入物的外表面通過(guò)。
17.過(guò)濾方法，其包括提供膜組件，該膜組件包括界定了相對(duì)的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的膜、入口和出口、從入 口沿該膜的滲余物側(cè)軸向流至出口的進(jìn)料流、從入口沿該膜的滲透物側(cè)流至出口的滲透物 流，以及用于提供向該組件的并流滲透物再循環(huán)流的滲透物再循環(huán)回路；調(diào)整滲透物流的流速以致在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處 基本相同，其中在膜的滲透物側(cè)的壓力在入口處大于出口處并且在膜的滲余物側(cè)的壓力在 入口處大于在出口處；和在膜的所述滲透物側(cè)周期性進(jìn)行rUTMP工藝，該工藝通過(guò)增加滲透物壓力或減小滲余 物壓力，導(dǎo)致在膜的滲透物側(cè)相比于膜的滲余物側(cè)的壓力有可控的過(guò)量增壓以提供跨過(guò)膜 的回流，而在膜的兩側(cè)保持從入口到出口的軸向流動(dòng)，其中在所述rUTMP工藝期間，膜的滲 透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處基本上相同。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的過(guò)濾方法，其中膜是螺旋形纏繞的膜。
19.通過(guò)螺旋形纏繞的過(guò)濾膜組件將可過(guò)濾的流體流分離成滲透物流和滲余物流的過(guò) 濾方法，該方法包括(a)將待分離的進(jìn)料流以進(jìn)料流流速流入進(jìn)料流入口，并且在正壓下以通過(guò)膜組件的 滲余物管道的第一流動(dòng)方向軸向跨過(guò)螺旋形纏繞的膜的滲余物側(cè)；(b)在膜組件的滲余物出口處抽取軸向流動(dòng)滲余物流；(c)在與滲透物管道流體連通的滲透物收集管中收集在滲透物管道內(nèi)徑向流動(dòng)的滲透 物流，所述滲透物管道位于膜的與其滲余物側(cè)相對(duì)的滲透物側(cè)，其中該收集管含有至少一 個(gè)流阻元件；(d)使收集的滲透物流流動(dòng)通過(guò)中心滲透物收集管流至滲透物出口以從組件排出；(e)使一部分從所述滲透物收集管排出的滲透物以滲透物流速返回該滲透物收集管的 滲透物入口 ；和(f)調(diào)整滲透物流的流速以提供在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)的入口和出口處的基準(zhǔn)壓力以致在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的基準(zhǔn)壓力的差別在入口和出口處基本相同，其中 在膜的滲透物側(cè)的基準(zhǔn)壓力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓力并且在膜的滲余物側(cè)的基 準(zhǔn)壓力在入口處大于在出口處的基準(zhǔn)壓力。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其還包括(g)周期性地調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以使在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差 在入口和出口處相對(duì)于基準(zhǔn)壓力之間的差別降低至少約50 %。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的過(guò)濾方法，其中所述周期性調(diào)整膜的滲透物側(cè)的壓力以大約1 分鐘至6小時(shí)間隔發(fā)生，持續(xù)大約1至60秒，并且間隔時(shí)間周期包括操作分離期。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的過(guò)濾方法，其中當(dāng)膜的滲透物側(cè)的壓力周期性降低時(shí)，膜的滲 透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處降至基本上為零。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其還包括(g)在膜的所述滲透物側(cè)周期性進(jìn)行rUTMP工藝，該工藝通過(guò)增加滲透物壓力或減小 滲余物壓力，導(dǎo)致在膜的滲透物側(cè)相比于膜的滲余物側(cè)的壓力有可控的過(guò)量增壓以提供跨 過(guò)膜的回流，而在膜的兩側(cè)保持從入口到出口的軸向流動(dòng)，其中在所述rUTMP工藝期間，膜 的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差在入口和出口處基本上相同。
24.權(quán)利要求23的過(guò)濾方法，其中所述rUTMP工藝以大約1分鐘至6小時(shí)間隔周期性 地發(fā)生，持續(xù)大約1至60秒，并且間隔時(shí)間周期包括操作分離期。
25.權(quán)利要求23的過(guò)濾方法，其中在所述rUTMP工藝期間，相比于在膜的任一軸端的跨 膜壓(TMP)值，沿膜的整個(gè)長(zhǎng)度，TMP變化小于40%。
26.權(quán)利要求23的過(guò)濾方法，其中在所述rUTMP工藝期間，滲余物和滲透物管道連續(xù)維 持在約0. 1至約10巴的正壓下。
27.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中流阻元件包括選自珠和泡沫的多孔介質(zhì)。
28.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中流阻元件包括球形聚合物珠。
29.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中流阻元件包括靜態(tài)混合裝置。
30.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中膜選自PVDF、聚砜或聚醚砜膜，并且所述膜具有孔徑 為約0. 005至約5微米。
31.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中膜包括具有孔徑為約0.005至約2微米的聚砜或聚 醚砜膜。
32.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中進(jìn)料流包括多肽、核酸、糖蛋白或生物聚合物。
33.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中進(jìn)料流包括細(xì)菌生產(chǎn)生物體的發(fā)酵產(chǎn)物。
34.權(quán)利要求33的過(guò)濾方法，其中細(xì)菌生產(chǎn)生物體選自芽孢桿菌屬物種(Bacillus sp)、埃希氏菌屬物種(Escherichia sp)、泛菌屬物種(Pantoeasp)、鏈霉菌屬物種 (Streptomyces sp)禾口假單胞菌屬物種(Pseudomonassp)。
35.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中進(jìn)料流包括來(lái)自真菌生產(chǎn)宿主的發(fā)酵產(chǎn)物。
36.權(quán)利要求35的過(guò)濾方法，其中真菌生產(chǎn)宿主選自曲霉屬物種(Aspergillus sp)、7K#M 禾中(Trichoderma sp)、 禾中(Schizosaccharomyces sp) 屬物種(Saccharomyces sp)、鐮孢屬物種(Fusarium sp)、腐質(zhì)霉屬物種(Humicola sp)、 毛霉屬物種(Mucorsp)、克魯維酵母屬物種(Kluyveromyces sp)、子囊菌酵母屬物種 (Yarrowiasp)、支頂孢屬物種(Acremonium sp)、脈孢菌屬物種(Neurospora sp)、青霉屬物種(Penicillium sp)、毀絲霉屬物種(Myceliophthora sp)和梭孢殼屬物種(Thielavia sp)。
37.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中進(jìn)料流包括蛋白酶并且過(guò)濾在維持在約15°C或更低 的溫度下進(jìn)行。
38.權(quán)利要求19的過(guò)濾方法，其中進(jìn)料流包括淀粉酶并且過(guò)濾在維持在約55°C或更低 的溫度下進(jìn)行。
39.過(guò)濾系統(tǒng)，其包括a)螺旋形纏繞的過(guò)濾膜組件，其包括螺旋形纏繞的膜，沿著膜的滲余物側(cè)延伸的滲余物管道，其用于從進(jìn)料流入口接收進(jìn)料流以及滲余物軸 向跨過(guò)膜的滲余物側(cè)至用于從該組件排出的滲余物出口的流動(dòng)；位于膜與滲余物側(cè)相對(duì)的滲透物側(cè)的滲透物管道，其用于滲透物通過(guò)膜至與滲透物管 道流體連通的中心滲透物收集管的徑向流動(dòng)，所述收集管含有至少一個(gè)流阻元件并界定了流體管道用于收集到的滲透物向用于從 該組件排出收集到的滲透物的滲透物出口的流動(dòng)，并且所述收集管具有滲透物入口用于引 入至少一部分的被排出的滲透物回到收集管；b)滲透物泵，其用于使從所述滲透物收集管排出的一部分滲透物以可控速度返回到收 集管的滲透物入口；c)進(jìn)料流泵，其用于以可控速度將進(jìn)料流進(jìn)料到進(jìn)料流入口，其中所述滲透物泵和進(jìn) 料流泵是可共同控制的；d)控制器，其用于共同控制滲透物泵和進(jìn)料流泵從而進(jìn)入膜組件的各進(jìn)料流和滲透物 流動(dòng)速度是可共同控制的以在生產(chǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)期間有效提供交替的分離期和去污損期，其中在兩 操作期期間沿膜軸向基本維持均一的跨膜壓。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的過(guò)濾系統(tǒng)，其還包括(e)與滲透物管道流體連通的加壓水線。
41.權(quán)利要求39的過(guò)濾系統(tǒng)，其中所述螺旋形纏繞的過(guò)濾膜組件還包括具有第一和第二軸端且界定了定位有中心滲透物收集管的環(huán)狀空間的機(jī)殼；繞滲透物收集管成螺旋形纏繞的膜片，所述膜片包括夾在半滲透膜片層之間以界定滲 透物通道為徑向流動(dòng)管道的多孔構(gòu)件，以及布置在膜片的卷繞之間以界定滲余物管道的間 隔物，其中膜片的外軸邊緣和側(cè)邊緣被密封而其內(nèi)軸邊緣與所述滲透物收集管為滲透物流 動(dòng)連通。
42.權(quán)利要求39的過(guò)濾系統(tǒng)，其中所述滲透物泵和進(jìn)料流泵還是可控制的，以使膜的 滲透物側(cè)相對(duì)于滲余物側(cè)周期性過(guò)量增壓而足以產(chǎn)生跨過(guò)該膜從滲透物側(cè)到滲余物側(cè)的 回流同時(shí)保持在滲余物和滲透物管道中的軸向、共定向正向向前流動(dòng)。
43.權(quán)利要求42的過(guò)濾系統(tǒng)，其中所述滲透物泵是可控制的以增加排出的滲透物向滲 透物入口的返回速度而進(jìn)料流泵是可控制的以維持進(jìn)料流為恒定速度。
44.權(quán)利要求39的過(guò)濾系統(tǒng)，其中所述流阻元件選自錐形單元式插入物、在由滲透物 流過(guò)的收集管所界定的內(nèi)部空間內(nèi)填裝的多孔介質(zhì)、在由滲透物流過(guò)的收集管內(nèi)裝入的靜 態(tài)混合裝置，以及至少一種從滲透物流過(guò)的收集管的內(nèi)壁徑向向內(nèi)延伸的擋板。
45.權(quán)利要求39的過(guò)濾系統(tǒng)，其中所述流阻元件包括錐形單元式插入物。
46.權(quán)利要求39的過(guò)濾系統(tǒng)，其中所述流阻元件包括由位于插入物和收集管的內(nèi)壁之 間的至少一個(gè)彈性密封環(huán)保持在該收集管內(nèi)的錐形單元式插入物，并且所述錐形單元式插 入物包括至少一個(gè)在所述彈性密封環(huán)下延伸的凹槽，該凹槽允許流體在密封環(huán)下并且沿著 錐形單元式插入物的外表面通過(guò)。
47.權(quán)利要求39的過(guò)濾系統(tǒng)，其中膜具有過(guò)濾器孔徑為約0.005微米至約5微米。
48.權(quán)利要求39的過(guò)濾系統(tǒng)，其中膜選自PVDF、聚砜或聚醚砜膜。
全文摘要
提供了分離可過(guò)濾的流體流的過(guò)濾方法和系統(tǒng)，這是通過(guò)沿著膜具有均一跨膜壓和流量的過(guò)濾膜組件，以及通過(guò)膜污損的內(nèi)部控制來(lái)完成，該污損內(nèi)部控制通過(guò)在從水性流體分離、回收和/或純化蛋白質(zhì)、肽、核酸、生物生產(chǎn)的聚合物和其他化合物或材料期間，在膜的滲透物側(cè)和滲余物側(cè)之間的壓力差的間歇式周期性降低和/或回洗循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
文檔編號(hào)B01D65/02GK101918114SQ200880106966
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月12日
發(fā)明者A·舒勒, N·T·貝克爾, R·I·克里斯坦森, R·布朗, R·方戈, S·?？瞬┠?申請(qǐng)人:丹尼斯科美國(guó)公司