專利名稱：帶有移位的容器的多容器過濾器板和u形底部的接收器板的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于轉(zhuǎn)運(yùn)測(cè)試或透過測(cè)試的設(shè)備，例如在膜上培養(yǎng)細(xì)胞，然后把膜用作模擬上皮細(xì)胞層的基質(zhì)，以在其上進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)測(cè)試或透過測(cè)試。特別地，本發(fā)明所涉及的多容器過濾器裝置允許在不對(duì)包含在容器內(nèi)的像細(xì)胞那樣的材料造成干擾的情況下，向設(shè)備的供給盤添加液體或從設(shè)備的供給盤清除液體。
背景技術(shù)：
對(duì)各種以口服方式攝入到人體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)如何經(jīng)過腸壁吸收到血流內(nèi)做出評(píng)估，這經(jīng)常是人們所想要的。例如在對(duì)藥物進(jìn)行測(cè)試以確定各種藥物如何吸收到血流內(nèi)時(shí)，這樣的評(píng)估可能是有用的。在對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)，各種物質(zhì)經(jīng)過其它類型的上皮細(xì)胞層的轉(zhuǎn)運(yùn)也可能是有用的。
在商業(yè)上可從Millipore Corporation得到的MultiScreenCaco-2 96容器的裝置被設(shè)計(jì)成支持Caco-2和其它粘附細(xì)胞系的附著、生長(zhǎng)和分化。在單層的已分化Caco-2細(xì)胞形成之后，裝置然后可以用于對(duì)已知的和未知的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)穿越Caco-2細(xì)胞屏障的比率進(jìn)行測(cè)量。全部過程被設(shè)計(jì)成在單一的裝置內(nèi)進(jìn)行，并且使用自動(dòng)化的細(xì)胞播種、細(xì)胞供給、清洗和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)，全部過程可以進(jìn)行。Caco-2細(xì)胞具有小腸的許多性質(zhì)。同樣地，這些細(xì)胞所代表了用于研究藥物/化學(xué)物質(zhì)穿越腸粘膜的吸收和/或分泌的有用的并且容易接受的工具。
MultiScreenCaco-2裝置被設(shè)計(jì)成支持粘附細(xì)胞特別是被指定成HTB-37的ATCC細(xì)胞系Caco-2的生長(zhǎng)和分化。理想地，這些細(xì)胞適合于進(jìn)行藥物吸收實(shí)驗(yàn)，以確定已知的或未知的藥物穿過腸細(xì)胞屏障的比率。MultiScreen Caco-2裝置包括帶有96個(gè)基側(cè)入口容器的過濾器板，接收器板，蓋和額外的用于分析的接收器板。它是適應(yīng)ANSI-SBS的；Caco-2裝置與自動(dòng)化的液體處理系統(tǒng)和跨度移液管相兼容。在轉(zhuǎn)讓給Millipore Corporation的WO 02/102962中，顯示了這樣的裝置的例子，這項(xiàng)專利所披露的內(nèi)容通過參考由此合并。
從多容器裝置的供給/接收器板將大部分介質(zhì)或全部介質(zhì)抽取出來，這是裝置的整體功能性和效能的重要因素。另外，減小在過濾器板之下的容積允許使用較少的介質(zhì)供給細(xì)胞，這可能是相當(dāng)大的成本優(yōu)點(diǎn)。
因此，本發(fā)明的目的是提供包括在發(fā)揮作用的過濾器區(qū)域之下具有U形構(gòu)形的供給/接收器板的多容器裝置。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供多容器過濾裝置，在其中，為了減小或消除毛細(xì)上升作用，過濾器板容器和供給/接收器板容器的相對(duì)定位是移位的。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)有技術(shù)的問題通過本發(fā)明解決，本發(fā)明提供了包括具有多個(gè)容器的過濾器板的多容器過濾器裝置，每個(gè)容器都包括像膜那樣的用于保留樣品的支撐件。優(yōu)選地，每個(gè)容器都具有相應(yīng)的鄰近的入口端口，例如經(jīng)由插入到入口端口內(nèi)的移液管頂端，入口端口可以提供到相應(yīng)的供給/接收器板容器的底部的直接入口。過濾器板構(gòu)造為定位在具有多個(gè)容器的供給/接收器板之上，從而使供給/接收板的多個(gè)容器中的每個(gè)各自的容器都與過濾器板的相應(yīng)的容器對(duì)準(zhǔn)，并且與過濾器板的相應(yīng)的容器相連通。而且，對(duì)準(zhǔn)使在過濾器板內(nèi)的入口端口中的每個(gè)都可以提供到在供給/接收器板內(nèi)的各自的容器的入口。然而，與現(xiàn)有技術(shù)不同，當(dāng)過濾器板定位在供給/接收器板之上的時(shí)候，在過濾器板內(nèi)的容器沒有相對(duì)于供給/接收器板內(nèi)的容器處在中心。取而代之地，在過濾器板內(nèi)的容器相對(duì)于供給/接收器容器在x和y方向上移位對(duì)減小或消除液體在位于過濾器容器和供給/接收器容器之間的間隙內(nèi)的毛細(xì)上升作用有效的量。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，在供給/接收器板內(nèi)的容器被設(shè)計(jì)成在每個(gè)入口端口之下形成U形的底部，以提供體積較統(tǒng)一的供給介質(zhì)，并且允許例如經(jīng)由注射器或移液管的改善的經(jīng)過入口端口的介質(zhì)清除。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的過濾器板的頂視圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的定位在供給/接收器板之上的過濾器板的側(cè)視圖；圖3是沿著圖1的線A-A的定位在供給/接收器板之上的過濾器板的截面圖；圖4是沿著圖1的線B-B的定位在供給/接收器板之上的過濾器板的截面圖；圖5是沿著圖1的線X-X的定位在供給/接收器板之上的過濾器板的截面圖；圖6A是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的定位在供給/接收器板之上的過濾器板的截面圖，顯示了液體的毛細(xì)上升作用；圖6B是根據(jù)本發(fā)明的沿著圖1的線C-C的定位在供給/接收器板之上的過濾器板的截面圖；圖7是定位在供給/接收器板之上的過濾器板的截面圖，帶有被顯示成進(jìn)入接收器板容器的移液管；圖8a是現(xiàn)有技術(shù)的供給/接收器板容器的頂視圖；和圖8b是根據(jù)本發(fā)明的供給/接收器板容器的頂視圖。
具體實(shí)施例方式
首先翻到圖1和2，所顯示的多容器裝置10包括過濾器板20，過濾器板20包括多個(gè)容器22。優(yōu)選地，像所顯示的那樣，入口端口23鄰近每個(gè)容器22。在所顯示的實(shí)施例中，有96個(gè)容器22和96個(gè)入口端口23構(gòu)造為8×12陣列，雖然本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員可以意識(shí)到，更少的或更多的容器(和入口端口)可以使用。優(yōu)選地，像在圖3中所最佳看到的那樣，容器22中的每個(gè)都是管形的，優(yōu)選地逐漸變細(xì)而到達(dá)稍微狹小的底部。優(yōu)選地為多微孔膜25的支撐件固定在每個(gè)容器22的底部，并且優(yōu)選地通過在本領(lǐng)域中所已知的手段密封到其上。與容器22相連通的膜的區(qū)域是發(fā)揮作用的過濾區(qū)域。入口孔26、27可以處在過濾器板20上，以向裝置添加液體營養(yǎng)物質(zhì)或從裝置清除液體營養(yǎng)物質(zhì)，尤其是當(dāng)與分開的單一容器供給盤一起使用的時(shí)候。
過濾器板20構(gòu)造為定位在供給/接收器板30(在下文中被稱為接收器板，雖然本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員可以意識(shí)到，板也可以作為供給板而發(fā)揮功能)之上，并且與其對(duì)準(zhǔn)?？梢远ㄎ辉谔幵诮邮掌靼鍍?nèi)的相應(yīng)的孔內(nèi)的合適的柱、圓錐體、角錐體、銷、凹處或類似的對(duì)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)28(圖5)可以提供在過濾器板20上，以實(shí)現(xiàn)并且維持正確的相對(duì)對(duì)準(zhǔn)。優(yōu)選地，膜28彼此偏移開來或彼此是不同的，從而使過濾器板只能以一種構(gòu)形定位在接收器板上。本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員可以意識(shí)到，對(duì)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)可以顛倒，由此柱、圓錐體、角錐體等可以形成在接收器板內(nèi)，而相應(yīng)的孔形成在過濾器板內(nèi)。優(yōu)選地，過濾器板20也包括四條腿34，在每個(gè)角有一條腿，像在圖3和5中所最好地看到的那樣，腿34與板的側(cè)面相比延伸得較低并且成形為置于接收器板30的肩部36上。當(dāng)過濾器板20定位在接收器板30之上的時(shí)候，腿34增加了過濾器板20的穩(wěn)定性，并且腿34也作為垂直停止件，防止過濾器板容器22進(jìn)一步穿入接收器板容器32，進(jìn)一步的穿入可能導(dǎo)致每個(gè)膜25接觸容器32的底部并且對(duì)膜造成損壞，或?qū)?yàn)造成有害的干擾。
當(dāng)過濾器板20正確地的定位在接收器板30之上時(shí)候，過濾器板20的每個(gè)容器22都延伸到接收器板30的相應(yīng)的容器32內(nèi)，這確保了每個(gè)膜25都只延伸到一個(gè)接收器容器32內(nèi)。因此，為了使每個(gè)過濾器板容器22都能夠進(jìn)入到各自的接收器板容器內(nèi)并且停留在其內(nèi)，就像例如在圖3和4中所看到的那樣，每個(gè)接收器板容器32的內(nèi)側(cè)直徑大于每個(gè)過濾器板容器22的最大外側(cè)直徑。因而，間隙(在所顯示的實(shí)施例中是環(huán)形的)形成在每個(gè)容器22的外側(cè)表面和每個(gè)容器32的內(nèi)側(cè)表面之間。像在圖7中所最佳看到的那樣，例如通過移液管38，經(jīng)由與所給定的容器22相關(guān)聯(lián)的相應(yīng)的入口端口23，這個(gè)間隙的部分提供到接收器容器32的入口。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，為了減小或消除在每個(gè)接收器板容器的內(nèi)部壁和每個(gè)相應(yīng)的過濾器板容器的外部壁之間的毛細(xì)上升作用(在圖6A中，圖示了這樣的毛細(xì)上升作用的例子)，當(dāng)過濾器板20正確地定位在接收器板30上的時(shí)候，過濾器板容器22和接收器板容器32的相對(duì)定位是從傳統(tǒng)的位于中心的定位移位的。更特定地，如圖6B所示，當(dāng)過濾器板和接收器板為組裝接合關(guān)系的時(shí)候，為了在與每個(gè)入口端口23相對(duì)的區(qū)域內(nèi)使在每個(gè)接收器容器壁和相應(yīng)的過濾器板容器之間的間隙增加，過濾器板或接收器板(或二者)的容器在x和y方向上從傳統(tǒng)的定位移位。典型地，在這個(gè)區(qū)域內(nèi)，毛細(xì)上升作用是非常成問題的。本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員可以意識(shí)到，容器定位的移位是在過濾器板容器22和接收器板容器32之間的相對(duì)移位，因此可選擇的實(shí)施例使過濾器板容器22維持在傳統(tǒng)的位置，使接收器板容器32移位。雖然相對(duì)移位是足以減小毛細(xì)上升作用，并且優(yōu)選地消除毛細(xì)上升作用，但像在圖7中所能看到的那樣，就阻止進(jìn)入在接收器板容器32內(nèi)的流體而言，它不是非常有影響的。
由于接收器容器32的形狀(像從在圖8b中的截面頂視圖所看到的那樣)是不統(tǒng)一的，所以對(duì)于任何形狀的容器，相對(duì)移位可以如下地描述。在每種接收器板容器內(nèi)的參考點(diǎn)是經(jīng)過容器的頂部截面(即在水平平面內(nèi))畫出的最長(zhǎng)軸線和垂直于這條軸線的最長(zhǎng)軸線的交叉點(diǎn)。因而，在圖8b的實(shí)施例中，L是經(jīng)過容器32畫出的最長(zhǎng)軸線，而M是垂直于L畫出的最長(zhǎng)軸線。兩條軸線在參考點(diǎn)R交叉。H是經(jīng)過過濾器板容器22的頂部截面(即在水平平面內(nèi))畫出的垂直于線L的最長(zhǎng)軸線。線H和L在參考點(diǎn)K交叉。根據(jù)本教示，接收器容器32的參考點(diǎn)R和相應(yīng)的過濾器板容器22的參考點(diǎn)K沒有對(duì)準(zhǔn)；由于移位，它們沒有共享相同的垂直于水平的垂直軸線。相反地，像在現(xiàn)有技術(shù)中那樣，圖8a描繪了對(duì)準(zhǔn)的過濾器容器22和接收器板容器32，其中，F(xiàn)是經(jīng)過容器22的發(fā)揮作用的過濾器區(qū)域并且經(jīng)過接收器板容器32畫出的最長(zhǎng)軸線，而G是垂直于軸線F畫出的最長(zhǎng)軸線。不存在偏移。
適合于接收器容器32的形狀包括淚滴形、橢圓形、鉆石形、正方形、長(zhǎng)方形、圓形、正多邊形、不規(guī)則多邊形等。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，像在圖3、4和6B中所最佳看到的那樣，在發(fā)揮作用的過濾器區(qū)域之下，接收器板30的容器32具有U形的底部。U形底部的最深部分41處在入口端口23之下，優(yōu)選地處在液體的清除點(diǎn)。因而，U形的底部由統(tǒng)一向下傾斜的壁限定，終止在處在入口端口之下，優(yōu)選地處在每個(gè)接收器板容器32的角的最低點(diǎn)。在接收器容器32的每一個(gè)截面中，U形底部部分41都是最低的點(diǎn)，因而在容器的高點(diǎn)和低點(diǎn)之間，根本不存在線性的截面。
在過濾器區(qū)域之下的容積可以是較小的(例如在通過移液管清除之后小于10微升的樣品留下)，U形的底部排到U形的吸取點(diǎn)41，并且較少的介質(zhì)可以用于供給細(xì)胞。而且，與傾斜的底部比較，導(dǎo)致使細(xì)胞生長(zhǎng)的體積較統(tǒng)一的供給介質(zhì)，這允許細(xì)胞較統(tǒng)一地生長(zhǎng)，傾斜的底部導(dǎo)致體積和細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)生變化。在液體清除點(diǎn)的U形改善了所清除的介質(zhì)的量。
不論過濾器板容器和供給板容器如何相對(duì)地定位，裝置都與自動(dòng)化相適應(yīng)(例如與ANSI-SBS標(biāo)準(zhǔn)相適應(yīng))。
權(quán)利要求
1.多容器過濾設(shè)備，其包括具有多個(gè)過濾器板容器的過濾器板，所述的容器中的每個(gè)具密封到其端部的支撐件，和多個(gè)入口孔，從而使所述的多個(gè)容器中的每個(gè)都具有所關(guān)聯(lián)的入口孔；具有多個(gè)供給或接收器板容器的供給或接收器板，當(dāng)所述的過濾器板在所述的供給或接收器板之上正確地對(duì)準(zhǔn)的時(shí)候，所述的供給或接收器板容器中的每個(gè)與各自的過濾器板容器和入口端口相流體連通；在其中，所述的過濾器板容器和所述的供給或接收器板容器的相對(duì)定位是移位的，從而使經(jīng)過每個(gè)供給或接收器板容器的頂部截面畫出的最長(zhǎng)軸線和垂直于這條軸線的最長(zhǎng)軸線的交叉點(diǎn)不會(huì)在垂直方向上與經(jīng)過每個(gè)過濾器板容器的發(fā)揮作用的過濾器區(qū)域的頂部截面畫出的最長(zhǎng)軸線和垂直于這條軸線畫出的最長(zhǎng)軸線的交叉點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于，每個(gè)供給或接收器板容器具有U形的底部，從而使在容器的高點(diǎn)和低點(diǎn)之間，根本不存在線性的截面。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于，所述的過濾器板包括96個(gè)容器。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于，所述的過濾器板和所述的供給或接收器板的總體尺度是適應(yīng)自動(dòng)化的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于，所述的支撐件包括膜。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的設(shè)備，其特征在于，所述的膜是多微孔的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于，所述的支撐件包括可透過的屏障。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設(shè)備，其特征在于，所述的U形底部具有在垂直方向上與各自的入口端口對(duì)準(zhǔn)的最深的部分。
9.多容器過濾設(shè)備，其包括具有多個(gè)過濾器板容器的過濾器板，所述的容器中的每個(gè)都具有進(jìn)口、密封到端部的支撐件，和多個(gè)入口孔，從而使所述的多個(gè)容器中的每個(gè)都具有所關(guān)聯(lián)的入口孔；具有多個(gè)供給或接收器板容器的供給或接收器板，當(dāng)所述的過濾器板在所述的供給或接收器板之上正確地對(duì)準(zhǔn)的時(shí)候，所述的供給或接收器板容器中的每個(gè)與各自的過濾器板容器和入口端口相流體連通，所述的供給或接收板容器中的每個(gè)具有相對(duì)于各自的過濾器板容器進(jìn)口的最深部分，所述的最深部分定位在所述的所關(guān)聯(lián)的入口端口23之下。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多容器過濾設(shè)備，其特征在于，所述的供給或接收板容器中的每個(gè)是U形的。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多容器過濾設(shè)備，其特征在于，所述的供給或接收板容器中的每個(gè)由統(tǒng)一向下傾斜的壁限定，終止在處在所述的所關(guān)聯(lián)的入口端口之下的最低點(diǎn)。
全文摘要
多容器過濾器包括具有多個(gè)容器的過濾器板，每個(gè)容器包括支撐件。每個(gè)容器具有相應(yīng)的鄰近的入口端口，例如經(jīng)由移液管，入口端口可以提供到相應(yīng)供給/接收器板容器的入口。當(dāng)過濾器板定位在具有多個(gè)容器的供給/接收器板之上時(shí)，供給/接收器板的每個(gè)容器與相應(yīng)的過濾器板容器對(duì)準(zhǔn)，且與相應(yīng)的過濾器板容器連通。每個(gè)入口端口提供到在供給/接收器板內(nèi)的各自的容器的入口，且在過濾器板內(nèi)的容器沒有相對(duì)于供給/接收器板容器處在中心，但在x和y方向上相對(duì)于接收器容器移位對(duì)減小或消除在過濾器容器和供給/接收器容器之間的間隙內(nèi)的毛細(xì)上升作用有效的量。優(yōu)選地，在供給/接收器板內(nèi)的容器在每個(gè)入口端口之下以U形的底部形成。
文檔編號(hào)B01L99/00GK1895722SQ20061009368
公開日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2006年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月16日
發(fā)明者K·G·德西萊茨, C·A·斯科特 申請(qǐng)人:米利波爾有限公司