專利名稱：改良的除去中分子的透析膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于合成第一聚合物的、親水性的、水可濕潤(rùn)的、半透過(guò)性的中空纖維膜，特別用于具有低交換體積的血液透析或常規(guī)的血液透析濾過(guò)中，這種膜具有一個(gè)開(kāi)孔的、整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)穿過(guò)其壁，一個(gè)在其面對(duì)內(nèi)腔的內(nèi)表面上的厚度在0.1和2微米之間的多孔分離層，以及與分離層相鄰的開(kāi)孔的支撐層，并在白蛋白溶液中具有5至25ml/(h·m2·mmHg)范圍內(nèi)的超濾速度。本發(fā)明還涉及這種膜的制備方法。
主要基于纖維素聚合物的膜，在慢性腎衰竭病人的常規(guī)治療中已經(jīng)被用了很多年。這些膜有相對(duì)低的超濾速度，在血液透析過(guò)程中通過(guò)擴(kuò)散機(jī)理基本僅除去了低分子的尿毒癥性毒素，即它們擁有低的排阻極限，這允許消除了分子量高達(dá)約5000道爾頓的的物質(zhì)。
然而在過(guò)去幾年內(nèi)，付出了日益增加的努力，以在血液透析期間從被處理的血液中除去，除了低分子的以腎臟為目標(biāo)的物質(zhì)，即尿毒癥性毒素和/或尿毒癥標(biāo)記物如尿素、肌酸酐和磷酸鹽之外，特別是已知為中分子和特定的低分子蛋白質(zhì)如β2-小球蛋白(β2M)。許多研究已經(jīng)表明低分子蛋白在透析中引起并發(fā)癥。例如B2M在血液中的積聚被認(rèn)為是引起淀粉樣變和腕管綜合征的一種原因。但是，這種類型的中分子不能有效地通過(guò)擴(kuò)散機(jī)制除去，因此人們把更多的努力放在提高膜對(duì)低分子蛋白質(zhì)的滲透性上。在過(guò)去的幾年中，為了這個(gè)目的已經(jīng)開(kāi)發(fā)了特別高流量的透析膜，即適合高流量血液透析、血液透析濾過(guò)和血液透析濾過(guò)的、對(duì)水有高超濾速度的透析膜。在這種類型的血液治療應(yīng)用中，從病人血流中清除大量的水是必要的。同時(shí)，這些膜允許對(duì)流除去所謂的中分子，由此，作為增加了對(duì)低分子蛋白質(zhì)滲透性的結(jié)果，有價(jià)值的血液成分如白蛋白的損失增加的危險(xiǎn)通常存在。因此試圖獲得盡可能高的對(duì)低分子蛋白質(zhì)的篩分系數(shù)，且在理想情況下使它接近最大值1。另一方面對(duì)于白蛋白的篩分系數(shù)應(yīng)該盡可能的低。
在具有低超濾速度的擴(kuò)散控制的血液透析領(lǐng)域，所用的膜主要是基于纖維素聚合物的，而在高流量血液透析區(qū)域，以及用于血液透析濾過(guò)和血液透析濾過(guò)中時(shí)，主要是合成聚合物如聚酰胺、聚乙烯醇、乙烯乙烯醇共聚物、聚醚聚酰胺嵌段共聚物和日益增加地，由于其顯著的物理化學(xué)性能，工程塑料如芳香族砜聚合物、聚苯硫、聚醚酰亞胺和聚醚酮在過(guò)去的幾年里已經(jīng)被研究并用作中空纖維膜的材料。
這種類型的膜例如在EP 305 787中被描述。EP 305 787中的膜是由疏水的第一聚合物和親水的第二聚合物形成的，且具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)。它們對(duì)水的超濾速度超過(guò)250ml/(h·m2·mmHg)，適用于高達(dá)血液透析濾過(guò)的高流量透析。EP 305 787中膜的孔結(jié)構(gòu)用甘油-水混合物來(lái)穩(wěn)定化，且這種膜對(duì)于白蛋白的篩分系數(shù)為約0.001，對(duì)β2M的篩分系數(shù)為0.6到0.8。這種膜具有由三層組成的結(jié)構(gòu)，具有緊密且相對(duì)薄的表皮形式的分離層、海綿結(jié)構(gòu)的下層，和與此相鄰的具有大的手指形狀孔的結(jié)構(gòu)的第三層。
EP 344 581描述了用于血液處理的、沒(méi)有手指孔且沒(méi)有不對(duì)稱孔大小的膜，它具有635ml/(h·m2·mmHg)和以上的超濾速度，并允許高效率地除去毒素如β2M并保留有用的成分如白蛋白。EP 344 581的膜由聚丙烯酸酯和聚砜的混合物形成，且具有均勻和一致的形成原纖維的結(jié)構(gòu)通過(guò)膜的橫截面。EP 344 581中公開(kāi)的膜是疏水性的且根據(jù)EP 344 581，必須或者在干燥之前用甘油進(jìn)行處理，或者用例如醇進(jìn)行首先的漂洗，然后用水代替醇。
EP 750 938也談到了用于高流量區(qū)域的膜，即對(duì)水的超濾速度優(yōu)選超過(guò)500ml/(h·m2·mmHg)的膜對(duì)水具有非常高的滲透性。EP 750 938的膜具有非常低的白蛋白滲透性且對(duì)低分子蛋白質(zhì)β2-小球蛋白有高的去除速度。EP 824 960也具有作為其目的膜的、對(duì)水有高的超濾速度和對(duì)β2-小球蛋白有改善的滲透性的膜。
然而，在上述的高流量膜，即高超濾速度超過(guò)約250ml/(h·m2·mmHg)的透析膜中，應(yīng)用時(shí)通常存在強(qiáng)烈流速波動(dòng)的危險(xiǎn)，這特別影響年長(zhǎng)的病人。與這種高流量透析膜還相關(guān)的是在部分透析器中由負(fù)的橫跨膜壓力引起的可能回濾的危險(xiǎn)，結(jié)果是熱原污染的透析液可通過(guò)而達(dá)到血液側(cè)，導(dǎo)致病人的危險(xiǎn)反應(yīng)，特別是對(duì)于長(zhǎng)期透析的病人。最后，在一些血液純化的應(yīng)用中，血液中水比例的緩慢和輕度的減少和腎臟目標(biāo)物質(zhì)從血液中的輕微除去被認(rèn)為是有利的。
因此需要用于血液純化的中空纖維膜，該膜在低于高流量區(qū)域具有中等超濾速度，即對(duì)水的超濾速度低于約200至250ml/(h·m2·mmHg)，或者在白蛋白溶液中超濾速度在5和25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)。然而在這些膜中，顯示出對(duì)低分子蛋白質(zhì)的滲透性依賴于超濾速度。如果膜的超濾速度降低，所得到的對(duì)低分子蛋白質(zhì)的篩分系數(shù)也顯著減小。通過(guò)如EP828 553中所述的關(guān)系也證實(shí)了這一點(diǎn)。
EP 828 553公開(kāi)了由溶于ε-己內(nèi)酰胺中的聚合物制得的整體的多-不對(duì)稱的膜，以用于血液透析、血液超濾和血液透析濾過(guò)。EP 828 553的膜具有三層結(jié)構(gòu)，薄的分離層，相鄰的沒(méi)有手指孔的、海綿狀的大孔支撐層，以及與支撐層相鄰的第三層，其中第三層的孔大小小于支撐層中的，這決定了膜的水力滲透性。根據(jù)EP 828 553中的實(shí)施例，確定得到了高達(dá)0.8的對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，該細(xì)胞色素c具有12500道爾頓的分子量且通常用作β2-小球蛋白的標(biāo)記物分子，其用于高流量區(qū)域的膜，即對(duì)水的超濾速度為高于大約250ml/(h·m2·mmHg)。在實(shí)施例13中，EP 828 553公開(kāi)了，用于這種類型的高流量膜，它對(duì)水的超濾速度為600ml/(h·m2·mmHg)，對(duì)于白蛋白的超濾速度為50ml/(h·m2·mmHg)，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)為0.75，對(duì)于白蛋白的的篩分系數(shù)為0.05。對(duì)于具有低-到中-范圍超濾速度(即對(duì)水的超濾速度低于250至300ml/(h·m2·mmHg)且對(duì)于白蛋白的超濾速度低于約25ml/(h·m2·mmHg))的膜來(lái)說(shuō)，在低流量區(qū)域所得到的依賴于超濾速度的對(duì)于細(xì)胞色素c的最大篩分系數(shù)為0.37，且對(duì)中范圍的超濾速度，即，在對(duì)水的超濾速度超過(guò)約150至200ml/(h·m2·mmHg)的中流量區(qū)域中，上述數(shù)值為0.58。
EP 997 182具有作為其目的的、用于血液純化的、在面對(duì)內(nèi)腔的表面上具有分離層的中空纖維膜，它是基于聚砜并含有聚乙烯吡咯烷酮和用于親水化的其它物質(zhì)。在EP 997 182的實(shí)施例中，描述了中空纖維膜，它對(duì)水的超濾速度在165至約200ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)，且對(duì)該膜而言，依賴于膜的性質(zhì)，可假定在白蛋白溶液中的超濾速度超過(guò)約15ml/(h·m2·mmHg)，并可應(yīng)用在常規(guī)的、具有低交換體積的血液超濾中，但不應(yīng)用在低流量的血透析中。在制備過(guò)程中用甘油/水溶液進(jìn)行處理以穩(wěn)定孔結(jié)構(gòu)的這些膜，表現(xiàn)出在引用的超濾范圍內(nèi)對(duì)于白蛋白的小的篩分系數(shù)，而對(duì)β2-小球蛋白的篩分系數(shù)高達(dá)約0.65。
EP 716 859公開(kāi)了具有均勻膜結(jié)構(gòu)的膜，即在壁的橫截面沒(méi)有不對(duì)稱的膜。這種膜基于，例如，聚砜、聚醚砜或者聚芳基砜，向這些物質(zhì)中加入親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或者聚乙二醇以增加膜的親水性。EP716 859的膜在凝固之后和干燥之前用甘油浸漬，以在干燥過(guò)程中保留膜結(jié)構(gòu)。根據(jù)實(shí)施例，對(duì)這樣制造的膜而言，顯示出低于0.01的對(duì)于白蛋白的篩分系數(shù)。對(duì)于10毫升/分的小濾出液流動(dòng)速度，可得到高達(dá)0.88的對(duì)β2M的篩分系數(shù)。這些膜對(duì)血液的超濾速度(與在白蛋白溶液中的超濾速度是具有相同數(shù)量級(jí)的)，位于16.5和25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)。在其中整個(gè)膜結(jié)構(gòu)參與過(guò)濾的均勻膜中通常觀察到的一個(gè)缺點(diǎn)，是從血液中除去的成分阻礙孔結(jié)構(gòu)的危險(xiǎn)。這種危險(xiǎn)可通過(guò)用甘油或類似物質(zhì)處理膜來(lái)降低，因此由于這種原因用如甘油浸漬這種類型的膜也是必要的。
在本領(lǐng)域中描述的、基于合成聚合物的膜不是用水介質(zhì)可潤(rùn)濕的，如果構(gòu)成這種膜的聚合物僅僅由疏水聚合物組成。結(jié)果，它們或者必須不能被完全干燥，或者必須用穩(wěn)定孔的液體如甘油或者聚乙二醇充滿以使得它們可潤(rùn)濕并穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)。沒(méi)有這種穩(wěn)定時(shí)，隨著每個(gè)干燥操作，膜的滲透性被依次降低，且膜的分離性能被改變。即使是本領(lǐng)域中已知的、除了形成膜的疏水聚合物之外還含有親水聚合物成分以確保膜足夠的水可潤(rùn)濕性的膜，也被提供具多孔填充劑以確保在干燥過(guò)程中膜性能的穩(wěn)定和對(duì)中分子或者低分子蛋白質(zhì)的至少顯著的滲透性。沒(méi)有這種穩(wěn)定時(shí)，膜對(duì)中分子或者低分子蛋白質(zhì)的滲透性是不足的。然而，具多孔填充劑的膜在下游處理中和應(yīng)用中產(chǎn)生了缺點(diǎn)。
本發(fā)明的目的是提供適于血液純化的中空纖維膜，它在白蛋白溶液中超濾速度低于25ml/(h·m2·mmHg)，與本領(lǐng)域的膜相比它具有改進(jìn)的分離行為，使得能夠從被處理的血液中特別有效地除去低分子蛋白質(zhì)，同時(shí)高度保留有價(jià)值的血液成分。以這樣的超濾速度，膜適用于常規(guī)的血液透析或者常規(guī)的血液超濾，即每次處理在約4至12升范圍內(nèi)的低交換體積的血液超濾應(yīng)用。然而，膜具有高的機(jī)械穩(wěn)定性，即使在干燥之后也顯示出穩(wěn)定的工作特性，并允許含有這些中空纖維膜的透析器沒(méi)有問(wèn)題地被制造，同時(shí)干燥過(guò)程中不應(yīng)該需要孔穩(wěn)定劑以穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備這種類型的中空纖維膜的方法。
本發(fā)明的目的通過(guò)下列方式實(shí)現(xiàn)首先基于合成第一聚合物的、親水的、水可潤(rùn)濕的、半透過(guò)性的中空纖維膜，特別用于血液透析或者低體積的血液超濾，該膜擁有開(kāi)孔的整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)穿過(guò)其壁，在其面對(duì)內(nèi)腔的內(nèi)表面上有厚度為0.1到2微米的多孔的分離層，和與分離層相鄰的開(kāi)孔的支撐層，并在白蛋白溶液中的超濾速度，UFRAlb，在5到25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)，中空纖維膜的特征在于，不存在穩(wěn)定膜壁中孔的添加劑且在預(yù)先的干燥之后，這種中空纖維膜對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)，SCAlb，為0.005，并具有滿足等式(1)的對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，SCCCSCCC≥5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb-0.25(1)本發(fā)明的目的還通過(guò)一種制備這樣的中空纖維膜的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，包括下面的步驟a.制備一種均勻的紡絲溶液，包含12至30重量％的合成第一聚合物，如果必要的話，在溶劑系統(tǒng)中還包括其它添加劑，b.通過(guò)中空纖維口模的環(huán)形縫隙擠出紡絲溶液以給出中空纖維，c.通過(guò)中空纖維口模的中心孔擠出內(nèi)部填充劑，內(nèi)部填充劑是合成第一聚合物的凝固介質(zhì)并包括合成第一聚合物的溶劑和非溶劑，d.使內(nèi)部填充劑與中空纖維的內(nèi)表面相接觸，以引發(fā)中空纖維內(nèi)部中凝固并在中空纖維的內(nèi)表面形成分離層并形成膜結(jié)構(gòu)，e.如果必要的話，使中空纖維經(jīng)過(guò)凝固浴，以完成膜結(jié)構(gòu)的形成并固定膜結(jié)構(gòu)，f.抽提這樣形成的中空膜，以除去溶劑系統(tǒng)和可溶的物質(zhì)，和g.干燥中空纖維膜，這種方法的特征在于，內(nèi)部填充劑含有具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)，結(jié)果得到中空纖維膜，它在白蛋白溶液中的超濾速度，UFRAlb，在5到25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)，對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)為0.005，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，SCCC，滿足等式(1)SCCC≥5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb-0.25(1)這些膜在白蛋白溶液中的超濾速度優(yōu)選在10到25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)且特別優(yōu)選在12到25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的、或者通過(guò)本發(fā)明的方法得到的中空纖維膜，具有滿足等式(2)的對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)SCCC≥5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb-0.12(2)且，在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有滿足等式(3)的對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)SCCC≥5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb-0.08(3)作為在白蛋白溶液中的超濾速度UFRAlb的函數(shù)，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，等式(1)、(2)和(3)，作為曲線A、B和C被示于

圖1中。
在本發(fā)明另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)是0.003。在特別有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明的中空纖維膜對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)是0.003，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)滿足等式(2)SCCC≥5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb-0.12(2)特別適于本發(fā)明的上下文中的中空纖維膜是那些對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)是0.003，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)滿足等式(3)的膜SCCC≥5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb-0.08(3)一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)必須總是低于或等于1。在本發(fā)明另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，SCCC，必須既滿足等式(1)、(2)和(3)中的一個(gè)又滿足等式(4)SCCC≤5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb+0.14(4)由此條件SCCC≤1必須同時(shí)被滿足。
正如以上所述的，對(duì)低分子蛋白質(zhì)的篩分系數(shù)隨著膜的超濾速度而降低。等式(1)、(2)和(3)反映了隨著白蛋白溶液中超濾速度，UFRAlb，的降低，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，SCCC，的一般降低趨勢(shì)。本發(fā)明的、或者由本發(fā)明的方法制得的中空纖維膜已經(jīng)顯示出這種在白蛋白溶液中的超濾速度，UFRAlb，在5到低于12ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)的膜，即適用于常規(guī)血液透析的低流量的中空纖維膜，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)總是等于或者高于0.4。另一方面，在白蛋白溶液中的超濾速度在12到25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)的、本發(fā)明的中空纖維膜，即適用于低交換體積的常規(guī)血液超濾的中空纖維膜，顯示出總是等于或者高于0.6的對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)。
因此本發(fā)明也涉及一種親水的、水可潤(rùn)濕的、半透過(guò)性的中空纖維膜，包括合成第一聚合物，用于血液純化，在白蛋白溶液中的超濾速度在5到低于12ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)的，該中空纖維膜擁有開(kāi)孔的整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)穿過(guò)其壁，在其面對(duì)內(nèi)腔的內(nèi)表面上有厚度為0.1到2微米的多孔的分離層，和與分離層相鄰的開(kāi)孔的支撐層，其特征在于，在膜壁中沒(méi)有穩(wěn)定孔的添加劑，且在預(yù)先的干燥之后，中空纖維膜對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)為0.005，對(duì)于細(xì)胞色素c的最小篩分系數(shù)為0.4。這種中空纖維膜優(yōu)選對(duì)于細(xì)胞色素c的最小篩分系數(shù)為0.47。
本發(fā)明還涉及一種親水的、水可潤(rùn)濕的、半透過(guò)性的中空纖維膜，包括合成第一聚合物，用于血液純化，在白蛋白溶液中的超濾速度在12到25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)的，該中空纖維膜擁有開(kāi)孔的整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)穿過(guò)其壁，在其面對(duì)內(nèi)腔的內(nèi)表面上有厚度為0.1到2微米的多孔的分離層，和與分離層相鄰的開(kāi)孔的支撐層，其特征在于，在膜壁中沒(méi)有穩(wěn)定孔的添加劑，且在預(yù)先的干燥之后，中空纖維膜對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)為0.005，對(duì)于細(xì)胞色素c的最小篩分系數(shù)為0.6。這種中空纖維膜優(yōu)選對(duì)于細(xì)胞色素c的最小篩分系數(shù)為0.7，特別優(yōu)選0.8。
本發(fā)明的膜具有有窄分離特性的優(yōu)異的分離性能。這允許了極好地消除低分子蛋白質(zhì)同時(shí)極好地保留白蛋白，而不需要通過(guò)用液體孔穩(wěn)定劑如甘油或者聚乙二醇后處理膜來(lái)穩(wěn)定孔。由于窄的分離特性和極好地保留白蛋白，本發(fā)明膜的結(jié)構(gòu)或者分離層能夠甚至被實(shí)施以便更開(kāi)放，而對(duì)于白蛋白的篩分系數(shù)不會(huì)超過(guò)本發(fā)明所需要的極限。這允許了細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)的進(jìn)一步增加，而且可進(jìn)一步改善低分子蛋白質(zhì)如β2-小球蛋白的消除效果。
本發(fā)明的膜一般也顯示出改善的熱原保留。當(dāng)應(yīng)用在透析中時(shí)，用于血液處理中的膜可抑制內(nèi)毒素和熱原轉(zhuǎn)移通過(guò)膜壁的程度是適當(dāng)?shù)摹８鶕?jù)先前的研究，在許多透析中心，特別是在透析液體中檢測(cè)到熱原。不僅在高流量的膜中而且在具有較低超濾速度的膜中，這產(chǎn)生了熱原或者生物學(xué)上活性的內(nèi)毒素片段通過(guò)膜壁的危險(xiǎn)。本發(fā)明的膜基本是不能滲透熱原的，因此給透析病人提供了更高的安全程度。
在本發(fā)明的上下文中，整體不對(duì)稱的膜被理解為是一種膜，其中分離層和支撐層由相同的材料組成并且這兩個(gè)層在制備膜時(shí)同時(shí)一起形成，結(jié)果這些層作為整體單元而相互粘在一起。從分離層到支撐層只有膜結(jié)構(gòu)改變。從分離層開(kāi)始，支撐結(jié)構(gòu)中的孔大小隨著整體不對(duì)稱膜中的壁厚度改變。一方面，這與具有多層結(jié)構(gòu)的復(fù)合膜形成對(duì)照，所述復(fù)合膜是在單獨(dú)的工藝步驟中通過(guò)將密集層作為分離層而施加到多孔的、通常是有微孔的支撐層或者支撐膜上得到的。結(jié)果，在復(fù)合膜中形成分離層和支撐層的材料也具有不同的性能。另一方面，在對(duì)稱膜或者均勻膜中，膜孔的大小基本是均勻的，在膜壁中膜孔并不會(huì)顯著地改變。由于分離層的低厚度，整體不對(duì)稱膜通常提供比孔大小均勻通過(guò)壁厚度的對(duì)稱的、均勻的膜更好的優(yōu)點(diǎn)，即，顯著降低特別是中分子范圍內(nèi)物質(zhì)的流體阻力并因此改善其對(duì)流傳送。另外，它們也允許獨(dú)立控制水力滲透性和膜的分離性能。
一般而言，本領(lǐng)域的膜用如甘油進(jìn)行的處理或者裝填促進(jìn)孔結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，且通常對(duì)本領(lǐng)域的膜進(jìn)行處理或者裝填以確保一定的分離效率，甚至在在膜的處理過(guò)程中為必需的干燥步驟之后。然而，在處理中空纖維膜以制備透析器時(shí)，含有甘油的膜具有缺點(diǎn)，例如在通常的在中空纖維膜的末端嵌入嵌入樹(shù)脂時(shí)。含有甘油的膜經(jīng)常彼此黏附在一起，使得嵌入材料如聚氨酯不能滲透入中空纖維膜之間的中間部。這在嵌入過(guò)程中導(dǎo)致了不完美的密封。而且，含有裝填甘油的膜的透析器在使用之前即用于血液純化之前需要大量的沖洗，以便使膜沒(méi)有甘油。另外，在除去甘油之后這些本領(lǐng)域的膜不能被干燥，因?yàn)楦稍镆鹆朔蛛x性能的顯著惡化，特別是明顯降低了中分子范圍內(nèi)即對(duì)低分子蛋白質(zhì)的分離效率，以及，在某些情況下，惡化了潤(rùn)濕行為。
相反，本發(fā)明的中空纖維膜由于本身的親水性，即使干燥后仍是由水或水介質(zhì)可濕潤(rùn)的。而且，干燥后即在干燥的狀態(tài)下，它們?nèi)员３痔卣鞣蛛x性能，即使在抽提之后和干燥前它們沒(méi)有用如甘油溶液進(jìn)行后處理。即使干燥狀態(tài)的中空纖維膜沒(méi)有穩(wěn)定膜壁中孔的添加劑，也即即使在本發(fā)明中空纖維膜的干燥狀態(tài)膜壁中的孔不含穩(wěn)定它們的添加劑，它們?nèi)员Ａ羲鼈兊奶卣鞣蛛x性能。因此，與本領(lǐng)域的膜相比，本發(fā)明的膜具有穩(wěn)定的和優(yōu)異的分類性能，和由此改進(jìn)的分離行為。
如果適當(dāng)?shù)目紤]后，干燥后本發(fā)明的膜當(dāng)然能夠裝填甘油。與已知的中空纖維膜相比，即使在除去甘油并隨后干燥之后，本發(fā)明的中空纖維膜也保留其性能，包括其窄的分離性能。如上所述，本發(fā)明的中空纖維膜在抽提和干燥之后保留其性能，即使在干燥前不用穩(wěn)定孔的添加劑進(jìn)行處理時(shí)。另外，關(guān)于窄的分離性能，是否膜被進(jìn)行隨后的穩(wěn)定化是不重要的，正如在透析器的制備過(guò)程中是常見(jiàn)的。因此本發(fā)明也包括穩(wěn)定過(guò)的膜。
本發(fā)明的中空纖維膜在白蛋白溶液中的超濾速度在5-25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)。在白蛋白溶液中的超濾速度低于5ml/(h·m2·mmHg)時(shí)不足以去除血液處理中足夠多量的水，并且對(duì)流運(yùn)輸從血液中被除去的物質(zhì)。另一方面，當(dāng)在白蛋白溶液中的超濾速度超過(guò)25ml/(h·m2·mmHg)時(shí)，如上所述，存在在應(yīng)用過(guò)程中產(chǎn)生強(qiáng)流速波動(dòng)的危險(xiǎn)和另外的在部分透析器中由負(fù)橫跨膜壓力引起的可能的回濾的危險(xiǎn)。
根據(jù)本發(fā)明，組成親水性中空纖維膜的膜結(jié)構(gòu)的第一聚合物是一種合成聚合物，在本發(fā)明的方法中，該合成聚合物以12至30wt％的濃度被包含在紡絲溶液中。這種合成第一聚合物可以是親水性的合成聚合物或者各種親水性合成聚合物的混合物。因而，可以使用，例如，親水性聚酰胺，聚乙烯醇，乙烯乙烯醇共聚物，聚醚聚酰胺嵌段共聚物，聚環(huán)氧乙烷聚碳酸酯共聚物，或者改性的、最初疏水的聚合物如用磺酸基團(tuán)親水改性的聚砜或者聚醚砜。
使用親水性的第一聚合物制備本發(fā)明的膜時(shí)，紡絲溶液可含有親水性的第二聚合物作為額外的組分，所述親水性的第二聚合物在形成膜結(jié)構(gòu)時(shí)具有增加紡絲溶液中粘度的效果和/或也用作成核劑和成孔劑的功能。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組成本發(fā)明中空纖維膜的合成第一聚合物是一種與親水性的第二聚合物組合在一起的疏水性第一聚合物。如果使用疏水性第一聚合物，親水性的第二聚合物，除了在本發(fā)明的方法中增加紡絲溶液中粘度和/或用作成核劑和成孔劑之外，也具有確保本發(fā)明中空纖維膜的親水性的功能。因此這些優(yōu)選的中空纖維膜包含疏水性的第一聚合物和親水性的第二聚合物。
如果使用親水性的第二聚合物，在紡絲溶液中其濃度為0.1至30重量％，相對(duì)于紡絲溶液的重量。紡絲溶液中親水性的第二聚合物的濃度優(yōu)選優(yōu)選1至25重量％且特別優(yōu)選5至17重量％，相對(duì)于紡絲溶液的重量。
對(duì)于本發(fā)明的方法，可用作合成第一聚合物的聚合物是那些在極性質(zhì)子溶劑中具有良好溶解性且在形成不對(duì)稱膜時(shí)可從這些溶劑中沉淀出來(lái)的聚合物。在本發(fā)明的上下文中，選自于芳香族砜聚合物如聚砜、聚醚砜、聚亞苯基砜或者聚芳基醚砜、聚碳酸酯、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚醚酮、聚苯硫，這些聚合物的共聚物或者改性物，或者這些聚合物的混合物的工程塑料，用作形成膜即構(gòu)成本發(fā)明中空纖維膜的結(jié)構(gòu)的、優(yōu)選的疏水性第一聚合物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，疏水性第一聚合物是具有式I和II所示重復(fù)單元的聚砜或者聚醚砜 本發(fā)明的中空纖維膜基本可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的、由合成聚合物制備具有整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)和在內(nèi)表面上的分離層的、親水的、水可潤(rùn)濕的、半透過(guò)性的中空纖維膜的方法而得到。這些本領(lǐng)域中的方法在例如，EP 168783，EP 716 859，EP 750 938，EP 828,553，和EP 997,182中有所描述，因此明確引用這些文件中的相關(guān)內(nèi)容。在其中所述的方法的基礎(chǔ)上，例如，根據(jù)本發(fā)明的方法，使用含有具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)以形成中空纖維膜的內(nèi)部填充劑，所述中空纖維膜對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)為0.005，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)滿足本發(fā)明的將SCCC表示成UFRAlb的函數(shù)的等式。
根據(jù)本發(fā)明，紡絲溶液中合成第一聚合物的濃度優(yōu)選是12至30重量％。低于12重量％的濃度在執(zhí)行紡絲過(guò)程時(shí)具有缺點(diǎn)，且對(duì)所得中空纖維膜的機(jī)械穩(wěn)定性也有不利影響。另一方面，由含有多于30重量％合成第一聚合物的紡絲溶液得到的膜具有太緊密的、滲透性太低的結(jié)構(gòu)。紡絲溶液優(yōu)選含有12至25重量％的合成第一聚合物。合成第一聚合物也可含有添加劑如抗氧劑、成核劑、UV吸收劑等從而以目標(biāo)的方式改變膜的性能。
所用的親水性第二聚合物有利地是與合成第一聚合物相容的、并具有其自身是親水性的重復(fù)聚合物單元的長(zhǎng)鏈聚合物。親水性第二聚合物優(yōu)選是聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚二醇單酯，聚山梨酸酯，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，羧甲基纖維素，或者這些聚合物的改性物或者共聚物。特別優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，也可能使用各種親水性聚合物的混合物，特別是不同分子量的親水性聚合物的混合物，如其分子量相差5倍或更多的聚合物的混合物。
相當(dāng)大比例的親水性第二聚合物在本發(fā)明的中空纖維膜的制備過(guò)程中被洗出膜結(jié)構(gòu)。然而，考慮到本發(fā)明中空纖維膜的親水性能和它們的潤(rùn)濕性，對(duì)于優(yōu)選使用疏水性第一聚合物作為合成第一聚合物時(shí)，一定比例的親水性第二聚合物殘留在膜中是必需的。因此，對(duì)于優(yōu)選使用疏水性第一聚合物作為合成第一聚合物時(shí)，完成的中空纖維膜優(yōu)選含有濃度在1至15重量％范圍內(nèi)、特別優(yōu)選3至10重量％范圍內(nèi)的親水性第二聚合物，相對(duì)于完成的中空纖維膜的重量。另外，即使在完成的中空纖維膜中親水性第二聚合物也可以被化學(xué)地或者物理地改性。例如，聚乙烯吡咯烷酮可隨后通過(guò)交聯(lián)變成水溶性的。
被使用的溶劑系統(tǒng)必須與所用的合成第一聚合物相協(xié)調(diào)，如果必要的話，與親水性第二聚合物也相協(xié)調(diào)。根據(jù)本發(fā)明，用于制備紡絲溶液的溶劑系統(tǒng)包括極性質(zhì)子溶劑，如，特別是，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮或者ε-己內(nèi)酰胺，或者這些溶劑彼此的混合物。該溶劑系統(tǒng)可含有額外的共溶劑；其中ε-己內(nèi)酰胺被使用，丁內(nèi)酯、碳酸丙烯或者聚亞烷基二醇證明對(duì)該目的是有用的。另外，溶劑系統(tǒng)可含有聚合物的非溶劑如水、甘油、聚乙二醇、或者醇如乙醇或者異丙醇。
在脫氣和過(guò)濾以除去不溶的顆粒之后，均勻的紡絲溶液通過(guò)常規(guī)中空纖維口模的環(huán)形縫隙被擠出成中空纖維。通過(guò)與環(huán)形縫隙同軸位于中空纖維口模中的中心口模開(kāi)孔，為疏水性第一聚合物的凝固介質(zhì)和同時(shí)穩(wěn)定中空纖維的內(nèi)腔的內(nèi)部填充劑被擠出。
內(nèi)部填充劑，即內(nèi)部凝固介質(zhì)，由上述的溶劑之一形成，優(yōu)選也用于紡絲溶液的溶劑系統(tǒng)或者用于制備紡絲溶液的溶劑系統(tǒng)中的一種溶劑，以及，必要地，非溶劑。非溶劑應(yīng)該引發(fā)合成第一聚合物的凝固，但應(yīng)該優(yōu)選溶解可能存在的親水性第二聚合物。如果非溶劑包含于溶劑系統(tǒng)中，包含于內(nèi)部填充劑中的非溶劑可以是相同的，由此以得到足夠的沉淀效果，內(nèi)部填充劑中的非溶劑濃度自然高于溶劑系統(tǒng)中的。然而，用于內(nèi)部填充劑中的非溶劑可以與用于溶劑系統(tǒng)中的不同。所用的非溶劑也可包括許多種不同的非溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，內(nèi)部填充劑含有具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)，內(nèi)部填充劑中的聚電解質(zhì)是溶解的形式。在本發(fā)明的上下文中，具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)被理解成為含有具有負(fù)電荷的官能團(tuán)的聚合物，或者可在足夠的堿性介質(zhì)中形成這樣的基團(tuán)的聚合物，官能團(tuán)是共價(jià)連接到聚合物上。結(jié)果，負(fù)電荷也是必須共價(jià)的，因此緊緊地連接到聚合物上。
有一點(diǎn)是重要的，即本發(fā)明中所用的具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)實(shí)際上是具有以上限定性能的聚合物，即其中許多、優(yōu)選至少幾百且特別優(yōu)選至少幾千單體單元被共價(jià)連接的分子，這導(dǎo)致了優(yōu)選在＞7000道爾頓范圍內(nèi)且特別優(yōu)選在＞70000道爾頓范圍內(nèi)的分子量。在內(nèi)部填充劑中使用具有負(fù)固定電荷的低分子電解質(zhì)如其三個(gè)酸基團(tuán)可形成負(fù)離子的檸檬酸，產(chǎn)生了不具有增加的分離效率的膜。本發(fā)明中所用的聚電解質(zhì)具有負(fù)固定電荷也是重要的。如果將具有正固定電荷的聚電解質(zhì)，如乙烯吡咯烷酮與甲基丙烯氨基丙基三甲基氯化銨的共聚物，加入內(nèi)部填充劑中，所得的膜也顯示出沒(méi)有增加的分離效率。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)選自于聚磷酸，聚磺酸和聚羧酸，且特別地，在最后一種情況下，丙烯酸的均聚物和共聚物。部分交聯(lián)的丙烯酸，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸與乙烯吡咯烷酮的共聚物，和丙烯酸、乙烯吡咯烷酮與甲基丙烯酸月桂酯的共聚物證明對(duì)于改善中空纖維膜的分離行為是特別有效的。
當(dāng)選擇具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)以便使得其完全溶于用作沉淀劑的內(nèi)部填充劑中，但不溶于內(nèi)部填充劑的單獨(dú)的組分中時(shí)，分離行為特別明顯的增加被觀察到。而且，當(dāng)選擇用于本發(fā)明的具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)使得其與紡絲溶液沉淀接觸時(shí)，分離行為特別明顯的增加被觀察到。
具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)在內(nèi)部填充劑中的濃度優(yōu)選0.01至5重量％，相對(duì)于內(nèi)部填充劑的重量。低于0.01重量％的濃度時(shí)，不再得到本發(fā)明的窄的分離特性。另一方面，如果用于本發(fā)明的聚電解質(zhì)的濃度高于5重量％，不再能確保添加劑在內(nèi)部填充劑中的溶解性且因此不再能確保足夠的紡絲穩(wěn)定性。而且，高于5重量％的濃度通常引起膜的滲透性的降低。具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)的特別優(yōu)選的濃度是0.05至1重量％。
內(nèi)部填充劑的沉淀效果必須被調(diào)理以使得分離層形成在中空纖維膜的內(nèi)表面上，即面對(duì)內(nèi)腔的那面，且相鄰的支撐層面朝向中空纖維膜的外面。與向內(nèi)部填充劑中加入具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)結(jié)合在一起，本發(fā)明的方法第一次允許制得顯示出本發(fā)明所需要的窄分離特性的中空纖維膜，特別地，即使在干燥之后且沒(méi)有用穩(wěn)定膜壁中孔的添加劑如甘油進(jìn)行預(yù)先處理時(shí)，該膜對(duì)于細(xì)胞色素c具有高的篩分系數(shù)。假定具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)影響分離層的形成，特別是在較窄的孔大小分布的方向上分離層中孔的形成，也影響膜的表面極性。當(dāng)使用本發(fā)明的膜時(shí)，后者具有改變二次膜的效果。另外假定關(guān)于分離層的改變也是本發(fā)明的膜更強(qiáng)地保護(hù)防止熱原通過(guò)的原因。
具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)物理地結(jié)合到分離層中。這意味著所述聚電解質(zhì)沒(méi)有化學(xué)地結(jié)合到本發(fā)明膜的分離層中。聚電解質(zhì)物理地結(jié)合到分離層中如此穩(wěn)定以使得不會(huì)洗出和擠出，也不會(huì)凍結(jié)，而洗出和擠出是濕化學(xué)制備膜的過(guò)程中不可避免的，使用本發(fā)明的膜引起膜中聚電解質(zhì)顯著損失，或者使得膜中沒(méi)有聚電解質(zhì)。假定性的解釋是聚電解質(zhì)安全地錨定在本發(fā)明膜的分離層中，通過(guò)互鎖和糾纏在聚電解質(zhì)的聚合物長(zhǎng)鏈和形成膜的聚合物的長(zhǎng)鏈之間，由此，例如，在本發(fā)明的方法中通過(guò)使b)步驟中形成的含有溶劑的中空纖維的內(nèi)表面與含有聚電解質(zhì)的內(nèi)部填充劑相接觸。
適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法，如ESCA/XPS由傅立葉轉(zhuǎn)換紅外光譜(FTIR-ATR)得到的IR-分光證據(jù)，而酸性聚電解質(zhì)與堿性染料的反應(yīng)確定了在通過(guò)本發(fā)明的方法得到的膜中，具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)包含在分離層中。另一方面，大部分支撐層基本沒(méi)有具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)。
根據(jù)與分離層相鄰的支撐層和在中空纖維膜的外表面區(qū)域內(nèi)所需的結(jié)構(gòu)，在本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，中空纖維在從中空纖維口模中脫離之后，在被浸入外凝固浴并通過(guò)其中之前，首先穿過(guò)氣隙。這種氣隙特別優(yōu)選是被調(diào)理且進(jìn)行溫度控制(用水蒸氣)，在開(kāi)始凝固到中空纖維的外面上之前，例如，通過(guò)計(jì)量地從被調(diào)理的氣氛中取出非溶劑，而設(shè)置限定的條件，其結(jié)果是產(chǎn)生了延后的預(yù)凝固。擴(kuò)散誘導(dǎo)的凝固然后可在外凝固浴中完成，外凝固浴優(yōu)選是溫度控制的且優(yōu)選是水浴，且膜結(jié)構(gòu)可被固定。然而，考慮到內(nèi)部液體的沉淀效果，如果即使在浸入外面的凝固浴之前，中空纖維完全從內(nèi)部到外部沉淀，那末外面的凝固浴的唯一的功能可能是固定膜結(jié)構(gòu)并確保中空纖維膜的取出。代替使用延遲在中空纖維外面上凝固的被調(diào)理的氣隙，擠出也可被直接實(shí)施進(jìn)入到與內(nèi)部填充劑相比施加較弱沉淀效果的外面凝固浴中。
在凝固和固定膜結(jié)構(gòu)之后，這樣得到的中空纖維膜被抽提以使其釋放溶劑系統(tǒng)和其它可溶的有機(jī)物質(zhì)的殘留物。如果使用親水性第二聚合物，大比例的親水性第二聚合物通常也在抽提過(guò)程中被除去。然而，如果使用疏水第一聚合物，部分的親水性第二聚合物保留在本發(fā)明的膜中以確保足夠的親水性和潤(rùn)濕性。親水性第二聚合物的濃度優(yōu)選1至15重量％，且特別優(yōu)選3至10重量％，相對(duì)于本發(fā)明膜的重量。
在抽提之后，中空纖維膜被干燥，如果必要的話，結(jié)構(gòu)化(textured)以改善隨后束(bundle)中的中空纖維膜的交換性能，并且最后，例如，通過(guò)常用的方法，繞到線軸上或者處理成具有適當(dāng)纖維支數(shù)和長(zhǎng)度的束。在制備束之前，中空纖維膜也可被提供具有附加的細(xì)線，例如，以復(fù)絲紗線形式的，以確保中空纖維膜彼此間隔開(kāi)并允許更好的環(huán)繞各個(gè)中空纖維膜的流動(dòng)。
也可能通過(guò)例如輻射和/或使用熱來(lái)交聯(lián)本發(fā)明中空纖維膜中殘留的親水性第二聚合物，以使得親水性聚合物不溶解并阻止它在后面的應(yīng)用中被洗出。通常已知的本領(lǐng)域的方法可用于這個(gè)目的。
在本發(fā)明的中空纖維膜的優(yōu)選實(shí)施方案中，支撐層從分離層延伸基本上跨過(guò)中空纖維膜的整個(gè)壁，且具有沒(méi)有手指孔的海綿狀的結(jié)構(gòu)。與具有大的、洞穴的孔的膜即具有手指孔結(jié)構(gòu)的膜相比，這種類型的膜具有更高的機(jī)械強(qiáng)度。這允許了更小的壁厚度和由此更大范圍的本發(fā)明膜的液壓滲透性。
本發(fā)明膜的內(nèi)部直徑優(yōu)選100至500微米，且特別優(yōu)選150至300微米。壁厚度優(yōu)選在10和60微米之間且特別優(yōu)選在25和45微米之間。
在本發(fā)明另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，海綿狀的支撐層，在面對(duì)遠(yuǎn)離分離層的側(cè)面上，鄰接著其孔比支撐層孔大小更小的一層，且其中在朝著外面的方向上孔大小降低，或者海綿狀支撐層的結(jié)構(gòu)在朝向外表面的膜壁的外部區(qū)域變得更密集。具有這樣孔結(jié)構(gòu)的膜在EP 828 553中有所描述，如上所述，該文件的公開(kāi)內(nèi)容在本文中被明確引用。
現(xiàn)在在下面實(shí)施例的幫助下更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
下面的方法被用于實(shí)施例中以表征所得到的膜在白蛋白溶液中的超濾速度，對(duì)于細(xì)胞色素c和白蛋白的篩分系數(shù)在白蛋白溶液(BSA溶液)中的超濾速度，下面表示為UFRAlb，對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，SCCC，和對(duì)于白蛋白的篩分系數(shù)，SCAlb，通過(guò)下面的DIN 58 353第2部分來(lái)測(cè)定。
含有50g/l牛血清蛋白(BSA)和100mg/l細(xì)胞色素c的磷酸鹽緩沖的鹽溶液(PBS)被用作試驗(yàn)溶液。PBS溶液的配方來(lái)自GermanPharmacopoeia(DAB 10.1，Supplement VII.1.3，1992，磷酸鹽緩沖鹽溶液，pH 7.4，含有氯化鈉R[“Phosphatpufferlsung pH 7.4，natriumchloridhaltige R”])。在有效膜表面積為約250cm2且有效中空纖維膜長(zhǎng)度為180mm的中空纖維膜模塊上實(shí)施測(cè)量。測(cè)量在37℃下進(jìn)行。利用在膜模塊入口側(cè)上的第一泵來(lái)形成200毫升/(分·平方米)的流速Q(mào)B通過(guò)中空纖維膜，且通過(guò)與入口側(cè)上的第一泵相關(guān)地調(diào)理、膜模塊出口側(cè)上的第二泵來(lái)設(shè)定QF＝100毫升/(分·平方米)的濾液流速通過(guò)中空纖維膜。在測(cè)量過(guò)程中作為濾液流動(dòng)QF的結(jié)果而形成的橫跨膜的壓力(TMP)被記錄。
UFRAlb通過(guò)下式來(lái)計(jì)算UFRAlb=QF·60TMP·0.75[ml/(h·m2·mmHg)],]]>其中QF＝相對(duì)于1平方米的有效膜面積單位以毫升/(分·平方米)計(jì)的濾液流速TMP＝以[hPa]為單位的橫跨膜的壓力利用下式來(lái)確定篩分系數(shù)SC
SC=2·CFCST+CR,]]>其中CF＝濾液中白蛋白或者細(xì)胞色素c的濃度CST＝白蛋白或者細(xì)胞色素c的最初(儲(chǔ)存溶液)濃度CR＝保留物中白蛋白或者細(xì)胞色素c的濃度BSA濃度通過(guò)使用用于臨床化學(xué)的自動(dòng)分析儀如Hitachi 704自動(dòng)分析儀的、Boehringer Mannheim方法來(lái)測(cè)定。該測(cè)定是基于溴甲酚綠方法。細(xì)胞色素c也利用Hitachi 704來(lái)測(cè)定。為了消除在測(cè)定λ＝415nm波長(zhǎng)處細(xì)胞色素c的消光時(shí)BSA的干擾，必須首先測(cè)定BSA為0到約80g/l的BSA在PBS中的系列稀釋液，并由λ＝415nm處的消光對(duì)所測(cè)得BSA濃度的作圖得到直線的斜率。由斜率和BSA在樣品中的當(dāng)前濃度CST得到校正因數(shù)。
對(duì)比例1由19.0重量％的聚醚砜(來(lái)自BASF的ultrason E 6020)，13.68重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來(lái)自ISP的PVP K30)，31.98重量％的ε-己內(nèi)酰胺，31.98重量％的γ-丁內(nèi)酯和3.36wt.％甘油通過(guò)在大約100℃的溫度下充分混合來(lái)制備紡絲溶液。所得均勻溶液然后冷卻至大約60℃，脫氣，過(guò)濾，然后傳送到保持在62℃溫度下的中空纖維口模的環(huán)形縫隙。為了形成內(nèi)腔和內(nèi)分離層，由ε-己內(nèi)酰胺和水以55∶45的重量比形成的內(nèi)部填充劑被擠出通過(guò)中空纖維口模的針。所形成的中空纖維被通過(guò)調(diào)理槽(大約55℃，相對(duì)濕度80％)，沉淀并固定在含有維持在大約55℃水的凝固浴中，用大約90℃的水洗滌，并在大約90℃進(jìn)行干燥。這樣得到內(nèi)腔直徑大約0.2mm且壁厚度大約0.035mm的中空纖維膜。
實(shí)施例1如對(duì)比例1制備中空纖維膜，除了相對(duì)于內(nèi)部填充劑的重量，0.5wt％的聚電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來(lái)自ISP)也溶解于內(nèi)部填充劑之外。為了制備這種內(nèi)部填充劑，首先制備ε-己內(nèi)酰胺與水的混合物，然后使Acrylidone ACP 1005溶于混合物中。
表1示出了對(duì)比例1與實(shí)施例1的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表1
正如表1所示，向內(nèi)部填充劑中添加聚電解質(zhì)產(chǎn)生了具有大大增加的白蛋白和細(xì)胞色素c分離選擇性的中空纖維膜。
對(duì)比例2為了制備聚醚砜膜，由19.0重量％的聚醚砜(來(lái)自BASF的UltrasonE 6020)，4.75重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來(lái)自ISP的PVP K90)，68.62重量％的二甲基乙酰胺(DMAC)和7.63重量％的甘油通過(guò)在大約70℃溫度下的充分混合來(lái)制備均勻的紡絲溶液。所得溶液被冷卻至大約50℃，脫氣，過(guò)濾，然后傳送到保持在大約45℃溫度下的中空纖維口模的環(huán)形縫隙。由30重量份的DMAC，65重量份的水和5重量份的甘油組成的內(nèi)部填充劑被擠出通過(guò)中空纖維口模的針。所形成的中空纖維通過(guò)調(diào)理槽(50℃，相對(duì)濕度90％)，沉淀并固定在保持在大約70℃的水中，用大約90℃的水清洗，并最后在大約90℃干燥。這樣形成了內(nèi)腔直徑為0.2mm且壁厚0.035mm的中空纖維膜。表2顯示了這樣得到的中空纖維膜的性能。
實(shí)施例2如對(duì)比例2制備中空纖維膜，除了相對(duì)于內(nèi)部填充劑的重量，0.5wt％的聚電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來(lái)自ISP)，也溶解于內(nèi)部填充劑之外。為制備這種內(nèi)部填充劑，Acrylidone ACP 1005首先被分散在二甲基乙酰胺中，然后水被加入，并在大約70℃下制備均勻的溶液。溶液最終冷卻至30℃。
表2顯示了對(duì)比例2與實(shí)施例2的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb.
表2
實(shí)施例3a-h通過(guò)在大約70℃的溫度下在攪拌容器中充分混合19.0重量％的聚醚砜(來(lái)自BASF的Ultrason E 6020)，13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來(lái)自ISP的PVP K90)，62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水來(lái)制備均勻的紡絲溶液。溶液冷卻至大約50℃，脫氣，過(guò)濾并傳送到保持在大約45℃溫度下的中空纖維口模的環(huán)形縫隙。為了形成內(nèi)腔和內(nèi)分離層，由NMP和水形成的內(nèi)部填充劑被擠出通過(guò)中空纖維口模的針。
在白蛋白溶液中具有不同超濾速度的8種不同的膜被制備。隨著NMP∶水的重量比在45∶55和52∶48之間范圍內(nèi)逐步改變，內(nèi)部填充劑的組成是變化的。除NMP和水之外，相對(duì)于內(nèi)部填充劑的重量，0.1重量％的聚電解質(zhì)Rohagit Shv(來(lái)自Degussa/Rhm)被溶于各種情況下的內(nèi)部填充劑中。在各種情況下為制備內(nèi)部填充劑，在加入大約70℃的水之后，Rohagit Shv首先被分散在NMP中并溶解，然后使溶液冷卻至30℃。
在每個(gè)情況下形成的中空纖維被通過(guò)調(diào)理槽(50℃，相對(duì)濕度為90％)并在保持在大約70℃的水浴中沉淀。在用80℃的水清洗并在熱空氣中干燥后，形成了內(nèi)腔直徑為0.2mm且壁厚為0.035mm的中空纖維膜。表3顯示了實(shí)施例3a-h的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表3
實(shí)施例3a-h中SCcc的數(shù)值與UFRAlb的數(shù)值被標(biāo)繪在圖1中。已看出實(shí)驗(yàn)得到的SCCC數(shù)值在每種情況下都高于由根據(jù)本發(fā)明權(quán)利要求的作為UFRAlb函數(shù)計(jì)算得到的SCCC的極限曲線。
為了對(duì)比，具有不包含Rohagit S hv的內(nèi)部填充劑的中空纖維膜被與實(shí)施例3a-h類似地制備。對(duì)于一般在常規(guī)低流量血液透析中遇到的超濾速度范圍，即UFRAlb從大約4到低于大約15ml/(h·m2·mmHg)且在每種情況下SCAlb都為0.001時(shí)，所得SCCC的數(shù)值在0.050到0.250范圍內(nèi)。對(duì)于會(huì)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于如具有低交換體積的常規(guī)血液超濾中的膜，即UFRAlb從大約15到大約23.5ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)且SCAlb為0.001時(shí)，所測(cè)得SCCC的數(shù)值在0.25到0.5范圍內(nèi)。
對(duì)比例4在大約60℃的溫度下充分?jǐn)嚢?9.0重量％的聚醚砜(來(lái)自BASF的Ultrason E 6020)，13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來(lái)自ISP的PVP K90)，62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水從而制備均勻的紡絲溶液。將所得溶液脫氣，過(guò)濾并傳送到保持在大約45℃的中空纖維口模的環(huán)形縫隙。為了形成內(nèi)腔和分離層，由44重量份的NMP和56重量的份水形成的內(nèi)部填充劑被擠出通過(guò)中空纖維口模的針。所形成的中空纖維，在其從口模脫離之后，通過(guò)調(diào)理槽(50℃，相對(duì)濕度為70％)并被沉淀入保持在58℃的水浴中。用90℃的水清洗并在熱空氣中干燥后，形成內(nèi)腔直徑為0.2mm且壁厚為0.03mm的中空纖維膜。
實(shí)施例4如對(duì)比例4制備中空纖維膜，除了內(nèi)部填充劑除由43.87重量份的NMP和55.88重量份的水組成之外，還添加由0.25重量份的Styleze 2000。
表4顯示了對(duì)比例4與實(shí)施例4的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb.
表4
對(duì)比例5由19.0重量％的聚砜(來(lái)自BASF的Ultrason E 6020)，13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來(lái)自ISP的PVP K90)，65.87重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和1.83重量％的水制備均勻的紡絲溶液。為了這個(gè)目的聚砜首先被攪拌入大約70℃溫度的大部分NMP中，然后在90℃溶解以得到均勻的溶液。接著隨著攪拌PVP K30被加入并同樣溶解。所得溶液冷卻至50℃，然后加入水和剩余的NMP。這樣獲得的均勻溶液被脫氣，過(guò)濾并傳送到保持在40℃溫度下的中空纖維口模的環(huán)形縫隙。由60重量份的NMP和40重量份的水形成的內(nèi)部填充劑被擠出通過(guò)纖維口模的針。形成的中空纖維被通過(guò)調(diào)理槽(50℃，相對(duì)濕度為90％)，沉淀并固定入包括保持在70℃的水的凝固浴中，然后清洗并干燥。這形成了內(nèi)腔直徑為0.2mm且壁厚為0.035mm的中空纖維膜。
實(shí)施例5如對(duì)比例5制備聚醚砜中空纖維膜，除了相對(duì)于內(nèi)部填充劑的重量，0.5重量％的聚電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來(lái)自ISP)也溶解于內(nèi)部填充劑中。為制備這種內(nèi)部填充劑，Acrylidone ACP 1005首先被分散在NMP中，然后加水，在大約70℃下制備均勻的溶液。溶液最終冷卻至30℃。
表5顯示了對(duì)比例5與實(shí)施例5的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb.
表5
對(duì)比例6由19.0重量％的聚亞苯基砜(來(lái)自Solvay的Radel R 5000NT)，13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來(lái)自ISP的PVP K90)，64.32重量％N-甲基吡咯烷酮(NMP)和3.38重量％的水制備均勻的紡絲溶液。為了這個(gè)目的聚亞苯基砜首先被攪拌進(jìn)入在70℃溫度下的大部分NMP中并然后在90℃均勻地溶解。然后隨著攪拌PVP K30被加入并同樣溶解。所得溶液被冷卻至50℃，然后加入水和剩余的NMP。這樣獲得的均勻溶液被脫氣，過(guò)濾，并傳送到保持在45℃溫度下的中空纖維口模的環(huán)形縫隙。由63重量份的NMP和37重量份的水形成的內(nèi)部填充劑被擠出通過(guò)纖維口模的針。形成的中空纖維被處理通過(guò)一個(gè)調(diào)理槽(50℃，相對(duì)濕度為90％)，并沉淀入具有保持在70℃的水的凝固浴中。用90℃的水清洗并干燥后，形成內(nèi)腔直徑為0.2mm且壁厚0.035mm的中空纖維膜。表6顯示了這樣得到的中空纖維膜的性能。
實(shí)施例6如對(duì)比例6制備聚亞苯基砜中空纖維膜，除了相對(duì)于內(nèi)部填充劑的重量，0.5重量％的聚電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來(lái)自ISP)也溶解于內(nèi)部填充劑中。為制備這種內(nèi)部填充劑，Acrylidone ACP1005首先被分散在NMP中，然后加水，在大約70℃制備均勻的溶液。最后溶液冷卻至30℃。
表6顯示了這些中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb.
表權(quán)利要求
1.一種用于血液純化的、親水的、水可潤(rùn)濕的、半透過(guò)性的中空纖維膜，包含合成第一聚合物，該中空纖維膜具有穿過(guò)其壁的開(kāi)孔的整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，在其面對(duì)內(nèi)腔的內(nèi)表面上的厚度為0.1到2微米的多孔的分離層，和與分離層相鄰的開(kāi)孔的支撐層，并在白蛋白溶液中的超濾速度在5到25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)，其特征在于，不存在穩(wěn)定膜壁中孔的添加劑，并且在預(yù)先的干燥之后，對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)為0.005，且具有滿足下述等式的對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)SCCC≥5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb-0.25
2.權(quán)利要求1的中空纖維膜，其特征在于其具有滿足下述等式的對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)SCCC≥5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb-0.12
3.權(quán)利要求1和2中之一或兩者的中空纖維膜，其特征在于其也包含親水性第二聚合物。
4.權(quán)利要求1和2中之一或兩者的中空纖維膜，其特征在于合成第一聚合物是疏水性第一聚合物且中空纖維膜也包含親水性第二聚合物。
5.權(quán)利要求4的中空纖維膜，其特征在于疏水性第一聚合物是芳香族砜聚合物如聚砜、聚醚砜、聚亞苯基砜或者聚芳基醚砜、聚碳酸酯、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚醚酮、聚苯硫或者這些聚合物的共聚物或改性物或者這些聚合物的混合物。
6.權(quán)利要求5的中空纖維膜，其特征在于疏水性第一聚合物是聚砜或者聚醚砜。
7.權(quán)利要求3至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其特征在于親水性第二聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚二醇單酯、聚山梨酸酯、羧甲基纖維素或者這些聚合物的改性物或共聚物。
8.權(quán)利要求1至7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其特征在于支撐層從分離層延伸基本上跨過(guò)中空纖維膜的整個(gè)壁，且具有沒(méi)有手指孔的海綿狀的結(jié)構(gòu)。
9.權(quán)利要求1至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其特征在于對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)為0.003。
10.權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其特征在于具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)被物理結(jié)合到分離層中。
11.權(quán)利要求1至10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其在白蛋白溶液中的超濾速度在10到25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)。
12.制備權(quán)利要求1的親水的、水可潤(rùn)濕的、半透過(guò)性的中空纖維膜的方法，包括下面的步驟a.制備均勻的紡絲溶液，其包含12至30重量％的合成第一聚合物，以及，如果必要的話，在溶劑系統(tǒng)中的其它添加劑，b.通過(guò)中空纖維口模的環(huán)形縫隙擠出紡絲溶液以得到中空纖維，c.通過(guò)中空纖維口模的中心開(kāi)孔擠出內(nèi)部填充劑，內(nèi)部填充劑是合成第一聚合物的凝固介質(zhì)并包含合成第一聚合物的溶劑和非溶劑，d.使內(nèi)部填充劑與中空纖維的內(nèi)表面相接觸，以引發(fā)中空纖維內(nèi)部中的凝固并在中空纖維的內(nèi)表面形成分離層并形成膜結(jié)構(gòu)，e.使中空纖維經(jīng)過(guò)凝固浴，以完成膜結(jié)構(gòu)的形成，如果必要的話，并且固定膜結(jié)構(gòu)，f.抽提這樣形成的中空膜，以除去溶劑系統(tǒng)和可溶的物質(zhì)，和g.干燥中空纖維膜，該方法的特征在于，內(nèi)部填充劑含有具有負(fù)固定電荷的聚電解質(zhì)，結(jié)果得到中空纖維膜，其在白蛋白溶液中的超濾速度，UFRAlb，在5到25ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)，對(duì)于白蛋白的最大篩分系數(shù)為0.005，并具有滿足以下等式的對(duì)于細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，SCCCSCCC≥5·10-5·UFRAlb3-0.004·UFRAlb2+0.1081·UFRAlb-0.25
13.權(quán)利要求12的方法，其特征在于紡絲溶液也包含0.1到30重量％的親水性第二聚合物。
14.權(quán)利要求12的方法，其特征在于合成第一聚合物是疏水性第一聚合物且紡絲溶液也包含0.1到30重量％的親水性第二聚合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其特征在于芳香族砜聚合物(例如聚砜、聚醚砜、聚亞苯基砜或者聚芳基醚砜)、聚碳酸酯、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚醚酮、聚苯硫或者這些聚合物的共聚物或改性物或者這些聚合物的混合物被用作疏水第二聚合物。
16.權(quán)利要求13至15中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚二醇單酯、聚山梨酸酯、羧甲基纖維素或者這些聚合物的改性物或共聚物用作親水性第二聚合物。
17.權(quán)利要求12至16中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于溶劑系統(tǒng)包含極性質(zhì)子溶劑。
18.權(quán)利要求12至17中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于聚電解質(zhì)選自于聚磷酸、聚磺酸和聚羧酸。
19.權(quán)利要求18的方法，其特征在于聚羧酸是丙烯酸的均聚物或者共聚物。
20.權(quán)利要求12至19中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于聚電解質(zhì)的重量比例是0.01至1重量％，相對(duì)于內(nèi)部填充劑的重量。
全文摘要
用于處理血液的、親水性的、半透過(guò)性的中空纖維膜，具有基于合成聚合物的整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)。該中空纖維膜包括在其內(nèi)表面上的分離層和與其相鄰的開(kāi)孔的支撐層，此外在白蛋白溶液中的超濾速度為5－25ml/(h·m
文檔編號(hào)B01D69/00GK1921930SQ200580005565
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者F·韋克斯, A·格倫, B·馮哈爾滕, R·克魯格, O·舒斯特 申請(qǐng)人:門(mén)布拉內(nèi)有限公司