專利名稱：制備4－(4－氨基苯基)－3－嗎啉酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在加氫催化劑存在下，由4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮與氫氣反應(yīng)制備4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的方法，其特征在于所述反應(yīng)在脂肪醇中進(jìn)行。
4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮是合成5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺-一種凝血因子X(jué)a抑制劑的中心前體，所述抑制劑可以用于預(yù)防和/或治療各種血栓栓塞病癥(有關(guān)該主題可以參見(jiàn)WO-A 01/47919，其公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考)。
根據(jù)WO-A 01/47919，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺(IV)是由4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(I)、2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮(II)和5-氯噻吩-2-碳酰氯(III)為原料合成的 WO-A 02/48099中同樣描述了4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮作為合成活性成分的前體，但是其中根本沒(méi)有有關(guān)該化合物的制備的信息。
相反，WO-A 01/47919中還描述了4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(I)的制備方法。在該方法中，首先用氫化鈉對(duì)嗎啉-3-酮(V)進(jìn)行去質(zhì)子化，然后使其與4-氟硝基苯(VI)反應(yīng)生成4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮(VII)。在擔(dān)載于活性碳上的鈀上、在作為溶劑的四氫呋喃中用氫氣對(duì)(VII)進(jìn)行催化加氫，得到4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(I) 但是，該方法的產(chǎn)率在第一步驟為理論值的17.6％，在第二步驟為理論值的37.6％，這是不能令人滿意的。在第二步驟即(VII)的硝基的加氫中產(chǎn)生如此低的產(chǎn)率的一個(gè)原因無(wú)疑就在于劇烈的反應(yīng)條件，具體地說(shuō)就是在70℃和50巴的氫壓下反應(yīng)8小時(shí)。而且，高壓要求相當(dāng)大的裝置費(fèi)用。此外，所得的產(chǎn)物也不得不經(jīng)結(jié)晶來(lái)純化。這些不利因素在較大規(guī)模生產(chǎn)中更會(huì)使反應(yīng)復(fù)雜化。
這就產(chǎn)生了本發(fā)明的目的，提供一種簡(jiǎn)化的制備4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(I)的方法，其特別適于相對(duì)較大量的制備過(guò)程。
已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮(VII)與氫氣的反應(yīng)可以在加氫催化劑、優(yōu)選擔(dān)載于活性炭上的鈀(5％)存在下，在脂肪醇、優(yōu)選在具有1-4個(gè)碳原子的醇，例如甲醇、乙醇或正丁醇中進(jìn)行。在乙醇中所述反應(yīng)特別優(yōu)選在溶液或在懸浮液中進(jìn)行。通過(guò)使用乙醇作為溶劑在40-120℃、優(yōu)選75-85℃下和2-10巴、優(yōu)選4.5-5.5巴的氫壓下可以明顯地縮短反應(yīng)時(shí)間。通常，僅僅經(jīng)過(guò)約1小時(shí)后反應(yīng)就結(jié)束。這些溫和的反應(yīng)條件導(dǎo)致以優(yōu)異的產(chǎn)率和高純度得到產(chǎn)物(I)。
在乙醇作為溶劑的情況下，對(duì)反應(yīng)混合物的處理只能通過(guò)與水和乙醇混合并在40℃下從產(chǎn)物溶液中過(guò)濾除去催化劑來(lái)進(jìn)行。通過(guò)在減壓下濃縮濾出液來(lái)分離4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(I)。當(dāng)使用其它溶劑時(shí)，要適當(dāng)調(diào)整加工條件。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，不從物質(zhì)中分離4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(I)就可使含有產(chǎn)物的濾出液直接進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，不同于WO-A 01/47919中的描述，4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮(VII)是通過(guò)硝化4-苯基-3-嗎啉酮(VIII)而制備的 在該反應(yīng)中，在內(nèi)部溫度為5-15℃下，將4-苯基-3-嗎啉酮(VIII)按份加入到7-8當(dāng)量的濃硫酸中，然后在25℃下攪拌混合物約30分鐘。隨后，在-10-0℃下將反應(yīng)混合物與0.9-1.2當(dāng)量的65％的硝酸混合起來(lái)。正如硝化反應(yīng)中通常發(fā)生的情況，其除了形成希望的對(duì)位異構(gòu)體外還形成不希望的鄰位和間位異構(gòu)體。為了進(jìn)行處理，在5-15℃下將水和25％的氨水溶液加入到反應(yīng)混合物中直至pH達(dá)到7-7.5。
已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，加入丙酮并將反應(yīng)混合物加熱至40℃后，希望的對(duì)位異構(gòu)體(VII)選擇性地溶解在有機(jī)相中，而且可以通過(guò)該方式以簡(jiǎn)單和有利的方式通過(guò)萃取分離出所述的對(duì)位異構(gòu)體。
濃縮有機(jī)相則使產(chǎn)物(VII)從丙酮/水混合物中結(jié)晶出來(lái)，并可以如此進(jìn)行分離。
為了制備4-苯基-3-嗎啉酮(VIII)，文獻(xiàn)中描述了各種合成方法根據(jù)US 3,092,630，在340℃下使1，4-二烷-2-酮與苯胺在高壓釜中進(jìn)行反應(yīng)，得到一定但未經(jīng)確定的量的(VIII)。
J.Heterocycl.Chem.2000，37，109-110頁(yè)中描述了用高錳酸鉀通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化氧化4-苯基嗎啉制備(VIII)。但是，其中形成的其它反應(yīng)產(chǎn)物為易燃的二氧化錳。此外，產(chǎn)率僅為理論值的45％，而且該反應(yīng)僅能困難地在較大規(guī)模下進(jìn)行。
2-氯醋酸乙酯與2-苯胺基乙醇的反應(yīng)在Bull.Soc.Chim.法國(guó)1956，1210-1212頁(yè)還有Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970，6，1305-1308頁(yè)[CA 7366523]中進(jìn)行了描述。但是，其中的去質(zhì)子化反應(yīng)采用鈉在甲苯或苯中進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)氯乙酰氯與2-苯胺基乙醇反應(yīng)制備4-苯基-3-嗎啉酮(VIII)可以避免現(xiàn)有技術(shù)中描述的劇烈的反應(yīng)條件，或者工藝上昂貴處理的反應(yīng)條件、試劑或溶劑。
該方法甚至在工業(yè)規(guī)模下也能特別有效地使用。在該方法中，將2-苯胺基乙醇預(yù)先置入到醇的水溶液、優(yōu)選乙醇的水溶液中。同時(shí)計(jì)量加入2.5-3.5當(dāng)量的氯乙酰氯和4-8、優(yōu)選5-7當(dāng)量的堿。所用的堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液、優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液、尤其是氫氧化鈉水溶液。添加過(guò)程在反應(yīng)溶液的內(nèi)部溫度為30-50℃、優(yōu)選35-45℃下進(jìn)行。還要對(duì)添加速率進(jìn)行調(diào)節(jié)，以使反應(yīng)溶液的pH值在10-13.5、優(yōu)選12-12.5之間。
反應(yīng)溶液冷卻至0-10℃后，產(chǎn)物(VIII)結(jié)晶出來(lái)，通過(guò)過(guò)濾和用冷水洗滌可以以良好的產(chǎn)率和高純度獲得產(chǎn)物(VIII)。
本發(fā)明的另一主題在于提供了根據(jù)本發(fā)明制備的4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。
本發(fā)明的另一主題在于提供了根據(jù)本發(fā)明制備的4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮用于制備5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺(IV)的用途。
下面通過(guò)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，但是其并不構(gòu)成限制。除非另外說(shuō)明，所有表述的量均為重量百分?jǐn)?shù)。
4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(I)的合成第一步4-苯基-3-嗎啉酮(VIII) 在26升容器中，在室溫下將1.65kg(12.0mol)2-苯胺基乙醇溶解在1.53L乙醇中，隨后在攪拌下與4.58L水混合。將溶液加熱至38℃下。然后在38-43℃的內(nèi)部溫度下，在60-80分鐘內(nèi)同時(shí)加入4.07kg(3.0當(dāng)量)氯乙酰氯和6.60kg 45％的氫氧化鈉水溶液(6.2當(dāng)量)，從而使pH保持在12-12.5。在12-12.5的pH下繼續(xù)攪拌混合物10分鐘，然后冷卻至2℃并在此溫度下再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去沉淀出來(lái)的產(chǎn)物并在2℃洗滌2次，每次用3.3kg的軟化水。在50℃下減壓干燥濕潤(rùn)的產(chǎn)物直至恒重。
產(chǎn)率1700g的白色固體(理論值的80％)。
熔點(diǎn)114℃。
第二步4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮(VII) 在2升燒瓶中，在內(nèi)部溫度為10℃時(shí)，將177g(1.0mol)4-苯基-3-嗎啉酮(VIII)分4份引入到728g(7.4當(dāng)量)濃硫酸中。然后將混合物加熱至25℃并在此溫度下再攪拌30分鐘。將溶液冷卻至-5℃，并在1小時(shí)內(nèi)與101.8g(1.05當(dāng)量)65％的硝酸混合。在-5℃下攪拌混合物1小時(shí)。在10℃下將1300mL軟化水計(jì)量引入到該溶液中。隨后，同樣在10℃下用25％的氨水溶液將pH調(diào)節(jié)為7.4。將懸浮液與2000g丙酮混合起來(lái)并加熱至40℃。在此過(guò)程中，產(chǎn)物進(jìn)入溶液，從而可以分離各相。在標(biāo)準(zhǔn)壓力下從有機(jī)相中蒸餾出1500g丙酮/水混合物，在該過(guò)程中產(chǎn)物沉淀出來(lái)。將懸浮液冷卻至10℃并再攪拌30分鐘，產(chǎn)物被分離出來(lái)。濕潤(rùn)的產(chǎn)物用320g冷丙酮洗滌并在50℃下減壓干燥。
產(chǎn)率157g白色固體(理論值的70％)。
熔點(diǎn)152℃。
第三步4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(I) 將60g(0.27mol)4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮(VII)懸浮在480g乙醇中，與3g擔(dān)載在活性炭上的鈀(5％)混合并在80℃下與5巴的氫氣接觸1小時(shí)。加氫結(jié)束后，將懸浮液與80g乙醇和270g水混合并加熱至40℃，并且過(guò)濾除去催化劑。減壓下濃縮溶液，并在50℃下將剩余固體減壓干燥至恒重。
產(chǎn)率48.4g白色至淺紅色固體(理論值的93％)。
熔點(diǎn)171℃。
權(quán)利要求
1.在加氫催化劑存在下，由4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮與氫氣反應(yīng)制備4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的方法，其特征在于所述反應(yīng)在脂肪醇中進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的方法，其特征在于所述脂肪醇為乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制備4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的方法，其特征在于含有產(chǎn)物的濾出液直接進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的制備4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的方法，其特征在于4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮是通過(guò)硝化4-苯基-3-嗎啉酮而制備的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于通過(guò)采用丙酮萃取作用對(duì)通過(guò)硝化作用制得的4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮進(jìn)行處理。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于經(jīng)萃取后通過(guò)結(jié)晶從丙酮/水混合物中分離4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于4-苯基-3-嗎啉酮是通過(guò)2-苯胺基乙醇與氯乙酰氯反應(yīng)而制備的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于同時(shí)計(jì)量引入氯乙酰氯和堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于所述堿為氫氧化鈉水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于在35-45℃的內(nèi)部溫度下加入氯乙酰氯和氫氧化鈉溶液，同時(shí)維持反應(yīng)溶液的pH為12-12.5。
11.根據(jù)權(quán)利要求1制得的4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1制得的4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮用于制備5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及在加氫催化劑存在下，由4－(4－硝基苯基)－3－嗎啉酮與氫氣反應(yīng)制備4－(4－氨基苯基)－3－嗎啉酮的方法，其特征在于所述反應(yīng)在脂肪醇中進(jìn)行。
文檔編號(hào)B01D9/00GK1852902SQ200480026537
公開(kāi)日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2004年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月15日
發(fā)明者C·托馬斯, M·貝爾韋, A·施特勞布 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司