專利名稱：無菌低溫流體的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種利用來自熱交換器的廢氣流作為無菌低溫流體原料生產(chǎn)無菌低 溫流體如無菌液體的方法。
背景技術(shù)：
根據(jù)ICH Q7A和食品藥物管理局的藥品政策，在藥物生產(chǎn)過程中，與藥物直接接觸 的氣體必須同藥物本身一樣，達(dá)到同樣高的國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在藥物和生物技術(shù)業(yè)，低溫液氮 越來越多地用于促進(jìn)藥品生產(chǎn)。若液氮不是無菌的，則在制備藥品如抗生素或疫苗的最終 制劑時(shí)，不能用它作為直接接觸型冷卻劑。此外，在低溫貯存設(shè)施中，所用液氮的無菌性也 要接受嚴(yán)格檢查。通常，對(duì)暖氣體的滅菌方法是通過過濾除去尺寸一般大于0. 2 ym的微生物或其 他微粒。無菌低溫流體(通常是液氮)通過兩種技術(shù)生產(chǎn)，其中滅菌的方法通常都是過濾。 第一種方法是直接過濾液體，第二種方法是先在標(biāo)準(zhǔn)過濾裝置中過濾常溫(暖)氣體，然后 將無菌(暖)氣體液化，產(chǎn)生無菌低溫液體。美國(guó)專利第4620962號(hào)介紹了將液氮分成兩 路的方法。第一路液流通過兩個(gè)熱交換器和(暖)過濾器，產(chǎn)生無菌液氮。第二路液流經(jīng) 減壓(產(chǎn)生較冷的液體)，用于在第二個(gè)熱交換器中將第一路液流重新液化。液氮的總消耗 量約為所產(chǎn)生的無菌液氮量的兩倍。由此可以看出，在現(xiàn)有方法中，無菌低溫液體的生成量少于送入過濾系統(tǒng)的低溫 液體量。本發(fā)明提供通過暖過濾生產(chǎn)無菌低溫流體的方法，同時(shí)顯著減少低溫流體的消耗量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供通過以下步驟生產(chǎn)無菌低溫流體的方法將待滅菌的氣體送入過濾系 統(tǒng)，由此產(chǎn)生無菌暖氣體；將無菌暖氣體送入熱交換器，使其與第二液流接觸，從而使該無 菌暖氣體冷卻并冷凝，產(chǎn)生無菌液體；取出無菌液體，該方法的改進(jìn)之處包括將從熱交換 器出來的暖廢氣流導(dǎo)入第二過濾裝置，產(chǎn)生無菌廢氣流；將該無菌廢氣流通入第二熱交換 器，通過與液流接觸產(chǎn)生無菌低溫流體。本發(fā)明還提供一種生產(chǎn)無菌低溫流體的改進(jìn)方法，它包括將待滅菌的暖氣流送 入過濾系統(tǒng)，產(chǎn)生無菌暖氣流；將該無菌暖氣流送入熱交換器，由此使該無菌暖氣流冷卻并 冷凝，產(chǎn)生無菌流體，該方法的改進(jìn)之處包括將從熱交換器出來的暖廢氣流送入第二過濾 系統(tǒng)，產(chǎn)生無菌暖氣體。該暖氣流通常處于約-40°C至+40°C的環(huán)境溫度上下?；蛘撸景l(fā)明提供一種生產(chǎn)無菌低溫流體的方法，它包括將來自第一熱交換器的 廢氣流送入過濾系統(tǒng)，由此產(chǎn)生暖無菌氣體；將該暖無菌氣體送入第二熱交換器，在其中將暖無菌氣體降至低溫。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式披露生產(chǎn)一種無菌低溫流體的方法，它包括以下步驟a)將來自第一熱交換器的廢氣流送入過濾裝置，由此對(duì)廢氣流進(jìn)行滅菌；b)將經(jīng)滅菌的廢氣流送入第二熱交換器，在其中將經(jīng)滅菌的廢氣流降溫，由此產(chǎn)生無菌低溫流體；c)回收該無菌低溫流體；以及d)將來自第二熱交換器的第二廢氣流送入第二過濾裝置，由此對(duì)該第二廢氣流進(jìn) 行滅菌，然后將經(jīng)滅菌的第二廢氣流送入第三熱交換器。送入過濾裝置的氣流通常是標(biāo)準(zhǔn)沸點(diǎn)低于-50°C的低溫流體，可選自氮?dú)狻⒀鯕狻?空氣和氬氣。低溫流體混合物如氧氣/氮?dú)饣旌衔镆彩呛线m的低溫流體。應(yīng)當(dāng)理解，“流體” 可以是標(biāo)準(zhǔn)沸點(diǎn)低于_50°C的氣體或液體。過濾系統(tǒng)從所述氣流中除去微生物和其他微粒，而熱交換器利用低溫流體與經(jīng)滅 菌的氣流進(jìn)行熱交換。離開熱交換器的廢氣流是選自氮?dú)?、氧氣、空氣和氬氣的低溫流體。廢氣流和氣流 可以是相同類型的低溫流體，它們也可以不同。本發(fā)明所提供的方法利用來自滅菌過程中液化步驟的暖廢氣流作為第二滅菌過 程的暖進(jìn)料流。本發(fā)明方法可以模塊化，在考慮整個(gè)模塊中壓力控制的限制條件基礎(chǔ)上，可 以加入第三個(gè)或任意數(shù)目的其他模塊。例如，來自第三熱交換器的經(jīng)滅菌的廢氣流可送入
第三過濾裝置。本發(fā)明允許在藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域使用液氮，而原來在這些地方是禁止使用液氮 的，因?yàn)樗赡艹蔀閹胛⑸锏奈廴久浇?。本發(fā)明還提高了滅菌工藝的總體效率，特別是 在采用兩個(gè)或更多個(gè)過濾裝置/熱交換器系統(tǒng)時(shí)。


圖1是用過濾裝置和熱交換裝置對(duì)低溫流體進(jìn)行滅菌的方法的示意圖。圖2是本發(fā)明通過將暖廢氣流從第一模塊導(dǎo)入第二模塊的進(jìn)料流中生產(chǎn)無菌低 溫流體的示意圖。圖3是本發(fā)明生產(chǎn)無菌低溫流體的示意圖，圖中顯示使用了三個(gè)模塊。
具體實(shí)施例方式圖1顯示了生產(chǎn)液態(tài)流體的方法。出于說明的目的，在以下描述中將采用液氮，但 其他可滅菌的氣體也可用于本發(fā)明的方法。通過管線1輸送處于壓力Pl的暖氮?dú)釽G，通過過濾裝置F過濾，產(chǎn)生無菌暖氣體 SWG。所述過濾方法采用廣泛認(rèn)可的氮?dú)膺^濾方法，除去微生物如病毒、細(xì)菌和真菌。此無 菌暖氣體SWG通過管線2輸送，然后在具有適合低溫操作的常規(guī)設(shè)計(jì)的熱交換器C中，利用 通過管線4送入熱交換器的壓力為P2的獨(dú)立液氮流LN進(jìn)行液化。合適的熱交換器包括板 翅型緊湊熱交換器。為滿足使無菌暖氣體冷凝的熱動(dòng)力學(xué)要求，P2必須低于Pl。該要求就是，Pl下的 飽和溫度必須比P2下的飽和溫度高約5°C。這意味著，P2將視Pl的具體數(shù)值低約1-3巴(14. 5-43. 5psi)。例如，若PI為10巴(表壓)，則？2須為約6.9巴(表壓)(存在3. 1巴 的壓差)，這樣兩個(gè)相應(yīng)的飽和溫度之差才能達(dá)到5°C。若P1為3巴(表壓)，則P2須為約 1. 6巴(表壓)，即壓差為1. 4巴，這樣兩個(gè)相應(yīng)的飽和溫度之差才能同樣達(dá)到5°C。無菌液氮SLN通過管線3離開熱交換器C，可在此將其回收并投入使用，或者存貯 起來以備后用。處于壓力P2的暖廢氣流WG通過管線5離開熱交換器C，可在此將其回收， 在其他地方再行使用，或者更通常地，將其排放到大氣中。在圖1所示系統(tǒng)中，液氮LN的用量與無菌液氮SLN的產(chǎn)生量之比通常稍微大于1。 該比值通常約為1.1。出于說明的目的，該比值采用1.0。在此情況下，氮的總用量為無菌 液氮產(chǎn)生量的2倍。因此，
<formula>formula see original document page 6</formula>上式的解F0M是無量綱值，表示產(chǎn)生指定量的無菌低溫液體所需要的流體(暖流 體或低溫流體)的過量程度，通常在0-1之間。對(duì)于圖1所示系統(tǒng)，F(xiàn)0M約為1.0。F0M越 低，該系統(tǒng)的效率越高。圖2顯示了本發(fā)明減少工藝所需氮量的方法。如圖連接兩個(gè)具有相近結(jié)構(gòu)的模 塊。第一個(gè)模塊的工作方式如上文結(jié)合圖1所述。通過管線1將處于壓力P1的暖氣體WG 導(dǎo)入合適的過濾裝置F，通過管線2將無菌暖氣體SWG送入熱交換器C，它在此接觸通過管 線4送入的壓力P2低于WG的液氮LN，產(chǎn)生無菌液氮SLN流。處于P1的SLN經(jīng)管線3回 收。通過管線5將同樣處于壓力P2的暖廢氣流WG送入第二過濾裝置F2，產(chǎn)生無菌暖 氣體SWG，通過管線6將其送入第二熱交換器C2，產(chǎn)生壓力為P2的無菌液氮SLN，然后通過 管線7將其回收。壓力P3低于P1和P2的液氮LN接觸通過管線8送入的SWG，暖廢氣體 WG通過管線9離開熱交換器C2，壓力為P3。每個(gè)熱交換器中液氮LN的壓力必須低于相應(yīng)無菌暖氣體SWG的壓力。在本例中， 合適的壓力為P1 = 9巴(表壓)，P2 = 6. 1巴(表壓)，P3 = 3. 9巴(表壓)。這些壓差 確保了每個(gè)熱交換器中飽和溫度之間的溫差約為5 °C。圖3顯示了可在圖2所示系統(tǒng)中加入第三個(gè)模塊的系統(tǒng)。頭兩個(gè)模塊的運(yùn)行情況 與上文結(jié)合圖2所述相同。通過管線9離開第二熱交換器C2的暖廢氣體WG進(jìn)入過濾裝置 F3，壓力為P3。無菌暖氣體SWG通過管線10進(jìn)入第三熱交換器C3，接觸通過管線12引入 的壓力為P4的液氮LN，產(chǎn)生壓力為P3的無菌液氮SLN。暖廢氣體WG通過管線13離開熱 交換器C3，壓力為P4，然后通過管線11回收壓力為P3的SLN。圖3所示三模塊系統(tǒng)的F0M 約為0.33。此處合適的操作壓力為P1 = 9巴(表壓)，P2 = 6. 1巴(表壓)，P3 = 3.9巴 (表壓)，P4 = 2. 2巴(表壓)。雖然在上面的討論中是用液氮作為低溫流體的，但是在本發(fā)明方法中也可采用其 他低溫流體，即標(biāo)準(zhǔn)沸點(diǎn)低于-50°C的流體，如氧氣、液態(tài)空氣和氬氣。暖滅菌方法可以是利用孔徑通常約為0. 2微米或以下的過濾器過濾，但也可以是 過濾與其他處理技術(shù)的任意組合。低溫和環(huán)境溫度流體源可來自單個(gè)或多個(gè)貯存罐或工藝過程。例如，可利用單個(gè)
6加壓低溫液體貯存罐，以各種壓力和流速向滅菌模塊供應(yīng)低溫液體和暖蒸氣。壓力調(diào)節(jié)設(shè) 備和流量控制閥在圖中未顯示，但它們是所述方法中通常要用到的，并且為本領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員所熟知。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，也可調(diào)節(jié)各物流的流量。例如，可增添其他排放氣流(vent stream)，以改善流量控制，并平衡該系統(tǒng)對(duì)傳熱的各項(xiàng)要求?？梢宰龀龈鞣N規(guī)定，使各模塊 始終或在系統(tǒng)啟動(dòng)時(shí)不發(fā)生相互干擾。可加入其他加熱器或環(huán)境溫度蒸發(fā)器，對(duì)低溫流體進(jìn)行其他加溫或蒸發(fā)操作。例 如，圖1-3所示熱交換器的出口氣體(WG)可能還是太冷，不適合用于后續(xù)處理步驟例如過 濾。最開始輸入第一模塊的暖氣體通常來自低溫液體貯存罐，需要蒸發(fā)和加溫?？稍谒鱿到y(tǒng)中加入實(shí)現(xiàn)蒸汽滅菌或類似過程的其他組件，為該系統(tǒng)的操作做好 準(zhǔn)備。來自該過程的清潔但非無菌的排放(廢)氣體(WG)也可用于其他目的。例如，加 壓的暖氮?dú)饪捎糜谠S多目的，如對(duì)罐進(jìn)行惰性化處理和轉(zhuǎn)移壓力?？蓪⑦@種排放氣體部分 或全部導(dǎo)入通用處理設(shè)施中的共用集氣管(common gasuse header)。盡管已結(jié)合其具體實(shí)施方式
描述了本發(fā)明，但顯而易見的是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員 很容易想到本發(fā)明的許多其他形式和改進(jìn)方法。本發(fā)明的權(quán)利要求一般應(yīng)視為涵蓋了所有 這些顯而易見的形式和改進(jìn)方法，只要它們真正落在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種生產(chǎn)無菌低溫流體的改進(jìn)方法，它包括將氣流送入過濾系統(tǒng)，產(chǎn)生無菌暖氣體；將所述無菌暖氣體送入熱交換器，從而使所述無菌暖氣體冷卻和冷凝，產(chǎn)生無菌液體，其特征在于，該方法包括將來自所述熱交換器的廢氣流送入第二過濾系統(tǒng)，產(chǎn)生無菌暖氣體。
2.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述氣流選自標(biāo)準(zhǔn)沸點(diǎn)低于-50°C的低溫流體。
3.如權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，所述低溫流體選自下組氮?dú)?、氧氣、空氣、?氣、及其混合物。
4.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述第一和第二過濾系統(tǒng)從所述氣流中除去 微生物和其他微粒。
5.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述熱交換器采用低溫流體以提供熱交換。
6.如權(quán)利要求5所述方法，其特征在于，提供熱交換的所述低溫流體的壓力低于所述 氣流的壓力。
7.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，回收所述無菌低溫流體。
8.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述廢氣流是選自下組的低溫流體氮?dú)?、?氣、空氣和氬氣。
9.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述氣流和所述廢氣流都是低溫流體。
10.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，它還包括將來自所述第二過濾系統(tǒng)的氣流送 入第二熱交換器。
11.一種生產(chǎn)無菌低溫流體的方法，它包括將來自第一熱交換器的廢氣流送入過濾 系統(tǒng)，從而產(chǎn)生暖無菌氣體；將所述暖無菌氣體送入第二熱交換器，其中，將所述暖無菌氣 體降至低溫。
12.如權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述氣流選自標(biāo)準(zhǔn)沸點(diǎn)低于_50°C的低溫流體。
13.如權(quán)利要求12所述方法，其特征在于，所述低溫流體選自下組氮?dú)?、氧氣、空氣?氬氣、及其混合物。
14.如權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述第一和第二過濾系統(tǒng)從所述氣流中除 去微生物和微粒。
15.如權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述熱交換器采用低溫流體以提供熱交換。
16.如權(quán)利要求15所述方法，其特征在于，提供熱交換的所述低溫流體的壓力低于所 述氣流的壓力。
17.如權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，回收所述無菌低溫流體。
18.如權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述廢氣流是選自下組的低溫流體氮?dú)狻?氧氣、空氣、和氬氣、及其混合物。
19.如權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述氣流和所述廢氣流都是低溫流體。
20.一種生產(chǎn)無菌低溫流體的方法，它包括以下步驟a)將來自第一熱交換裝置的廢氣流送入過濾裝置，由此對(duì)所述廢氣流進(jìn)行滅菌；b)將經(jīng)滅菌的廢氣流送入第二熱交換器，其中，將所述經(jīng)滅菌的廢氣流降溫，由此產(chǎn)生 無菌低溫流體；c)回收該無菌低溫流體；以及d)將來自所述第二熱交換器的廢氣流送入第二過濾裝置，由此對(duì)所述第二廢氣流進(jìn)行 滅菌，然后將經(jīng)滅菌的第二廢氣流送入第三熱交換器。
21.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于，所述氣流選自標(biāo)準(zhǔn)沸點(diǎn)低于_50°C的低溫流體。
22.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于，所述低溫流體選自下組氮?dú)狻⒀鯕?、空氣?氬氣、及其混合物。
23.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于，所述第一和第二過濾系統(tǒng)從所述氣流中除 去微生物。
24.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于，所述熱交換器采用低溫流體以提供熱交換。
25.如權(quán)利要求24所述方法，其特征在于，提供熱交換的所述低溫流體的壓力低于所 述氣流的壓力。
26.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于，回收所述無菌低溫流體。
27.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于，所述廢氣流是選自下組的低溫流體氮?dú)?、氧氣、空氣和氬氣?br> 28.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于，所述氣流和所述廢氣流都是低溫流體。
29.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于，它還包括將經(jīng)滅菌的氣流從所述第三熱交 換器送入第三過濾裝置。
全文摘要
本發(fā)明提供了生產(chǎn)無菌低溫流體的方法。通過過濾對(duì)暖氣流進(jìn)行滅菌，然后送入熱交換器，從而形成低溫?zé)o菌流體。將廢氣流從熱交換器送入第二過濾裝置，將暖無菌廢氣流送入第二熱交換器，產(chǎn)生更多低溫?zé)o菌流體，使滅菌過程采用的氣體的利用效率更高。
文檔編號(hào)F25J3/00GK101815916SQ200880105562
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2008年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月30日
發(fā)明者B·屈蘭, R·C·李 申請(qǐng)人:琳德股份有限公司