專利名稱：：用含有氧清除劑的密閉容器儲(chǔ)存內(nèi)裝有藥劑的安瓿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種裝有藥物制劑的安瓿儲(chǔ)存容器的密封方法，特別涉及一種內(nèi)置于小袋中以減少或者防止制劑保存時(shí)發(fā)生氧化作用的安瓿(ampoule)的密封方法；本發(fā)明還涉及到一種密閉容器，尤其涉及一類裝有所述安瓿的密閉容器。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有藥物制劑的容器多種多樣，包括玻璃、金屬、塑料和天然材料制成的容器。對(duì)液體制劑，例如溶液或者懸浮液，為了防止藥液的泄漏，容器必需密封并保持密封狀態(tài)。然而，這類容^還存在許多技術(shù)和實(shí)際操作方面的困難。大家都知道，使用霧化器給病人的肺部施用藥物，可以使病人在自然呼吸時(shí)將藥物吸入體內(nèi)。這種藥物是以單位劑量的安瓿提供的，這種安瓿的容量較小，一般裝有l(wèi)mL5mL的溶液，由塑料制成。一種安瓿的制作工藝是吹瓶-灌裝-封口(BFS)，即在無(wú)菌條件下，安瓿擠出成型后，將溶液灌裝至安瓿，雖然這些操作在多個(gè)部件完成，但本質(zhì)上還是一步完成的。如果需要，且灌裝的組分是熱穩(wěn)定的，可以使用熱滅菌，例如，安瓿灌裝溶液和密封之后，可以使用最終滅菌法進(jìn)行滅菌。這些方法是非常成熟的，并為各國(guó)監(jiān)管當(dāng)局所認(rèn)可?，F(xiàn)有安瓿存在的一個(gè)問(wèn)題是外界的氧氣、其它氣體以及其它揮發(fā)性成分能夠進(jìn)入安瓿，安瓿內(nèi)的水(水氣)也能夠散失到外界。對(duì)這些成分分析后發(fā)現(xiàn)，在保存時(shí)，污染物能夠透過(guò)安瓿的瓶壁并被吸收到制劑內(nèi)。一個(gè)具體的例子是在安瓿內(nèi)檢測(cè)出過(guò)量的香草醛(vanillin)，使產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)問(wèn)題，這種安瓿也因?yàn)槿狈?duì)抗外界污染物的安全裝置而被監(jiān)管部門拒絕授予生產(chǎn)執(zhí)照。最近，美國(guó)FDA要求在安瓿外包裹一密封袋，以防止安瓿的內(nèi)容物在環(huán)境中受到污染。密封袋的材料一般由三層紙板和/或聚合物、鋁和低密度聚乙烯(LDP)復(fù)合而成。密封袋被認(rèn)為是一個(gè)可接受的解決方案，但是在保存時(shí)，內(nèi)容物還是受到氧化作用的影響。對(duì)于那些對(duì)氧敏感的制劑而言，這是一個(gè)突出的問(wèn)題。在使用吹瓶-灌裝-封口工藝制作和灌裝安瓿的過(guò)程中，一般盡可能多的使用氮?dú)舛皇菬o(wú)菌氣體。氮?dú)饪梢愿采w在在安瓿內(nèi)的溶液上。在裝有安瓿的密封袋狀密封的同時(shí)，氮?dú)庖部梢砸朊芊獯鼉?nèi)。然而，使用氮?dú)獾脑?，其生產(chǎn)過(guò)程需要特制的設(shè)備或需要對(duì)現(xiàn)有的設(shè)備進(jìn)行改造。另外使用氮?dú)鈺r(shí)，所需的健康和安全防護(hù)設(shè)備會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)產(chǎn)品的成本和時(shí)間增加，密封袋內(nèi)氮?dú)獾淖⑷胄矢鞑幌嗤模切识疾桓?。本發(fā)明的一個(gè)目的就是為解決或者至少改善上述安瓿密封袋存在的不足。本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于提供一種更好的方法，以儲(chǔ)存置于密閉容器內(nèi)的安瓿，以及提供一種更好的容納有安瓿的密閉容器。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的原理是使用氧清除劑(oxygenscavenger)清除氧氣，減少或防止密封于容器中的安瓿內(nèi)的藥劑被氧化。本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供一種密閉容器，包含有(i)一個(gè)或多個(gè)裝^"不多于10ml藥物制劑的安瓿和(ii)一個(gè)氧清除劑。優(yōu)選地，所述的一個(gè)或多個(gè)安瓿是由塑料制成；還優(yōu)選安瓿的內(nèi)容物為可吸入的藥劑。所述一個(gè)或多個(gè)安瓿和氧清除劑都被密封在容器內(nèi)。在一些實(shí)例中，容器材料中含有金屬或者金屬?gòu)?fù)合物，例如包覆于容器表面或形成容器外表面的一部分。本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)例中，密閉容器為一小袋。本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供一種減少安瓿內(nèi)容物氧化降解(oxidativedegradation)的方法，方法包括將安瓿密封于一有氧清除劑的容器內(nèi)。本發(fā)明的第三方面，提供了一種減少容器內(nèi)水分散失的方法，該方法包括將安瓿密封于一具有氧清除劑的小袋內(nèi)。本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提供一種安瓿密封的方法，其中一個(gè)或多個(gè)安瓿密封于含有氧清除劑的小袋中。本發(fā)明的第五個(gè)方面，提供一種由塑料材料制成的安瓿，其中安瓿密封于含有氧清除劑的小袋中。本發(fā)明的第六個(gè)方面，通過(guò)使用氧清除劑來(lái)減少或者防止密封于容器內(nèi)的一個(gè)或者多個(gè)安瓿內(nèi)的制劑被氧化。本發(fā)明提供一種包裝，即將安瓿包裹于一內(nèi)置有氧清除劑的容器(比如小袋)中。本發(fā)明同時(shí)也提供將5、10、20、30或者更多的安瓿密封于內(nèi)置有氧清除劑的容器內(nèi)，這些安瓿排成一排以方便使用。單個(gè)的安瓿一排或多排安瓿的組合、一個(gè)或多個(gè)安瓿都可以密封于容器內(nèi)。容器內(nèi)氧清除劑的存在能顯著降低容器內(nèi)的氧氣含量，減少了安磁內(nèi)容物保存時(shí)的氧化，提高了安瓿內(nèi)容物的穩(wěn)定性。當(dāng)一排安瓿密封于一容器中時(shí)，打開(kāi)容器從中取出一個(gè)安瓿時(shí)，其它未取出的安瓿將暴露于空氣中。但這不是一個(gè)很要緊的問(wèn)題，因?yàn)榕c保存時(shí)間相比，安瓿只有長(zhǎng)期暴露于空氣中相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間后，安瓿的內(nèi)容物才會(huì)發(fā)生氧化，另外，敞幵容器中的安瓿在發(fā)生顯著氧化前一般都會(huì)用完。本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)例中，容器是可重復(fù)密封的，可以從容器中取出單獨(dú)的安瓿。容器可以再次密閉形成個(gè)密閉容器，氧清除劑依然在容器內(nèi)。這樣可以清除小袋打開(kāi)時(shí)進(jìn)入其中的氧氣，擴(kuò)散到容器內(nèi)的氧氣也同樣能夠"掃蕩"干凈。相應(yīng)的，容器內(nèi)的氧含量越少，其它未用的安瓿內(nèi)容物保存時(shí)的氧化程度也越低。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例為容器包含有一小袋，小袋一般包含有一金屬或金屬?gòu)?fù)合物，在一些實(shí)例中也會(huì)用到三合一板材。三合一板材一般由紙和/或聚合物、鋁金屬以及低密度聚乙烯制成。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，小袋是不透氣的。安瓿一般含有塑料或者由塑料制成，特別是低密度或者高密度聚丙烯或者聚乙烯，或者其它聚合物在安瓿制造和飲料行業(yè)中大量使用，例如，對(duì)酞酸鹽聚丙烯(polyethyleneterephthalate)。進(jìn)一步的，安瓿一般裝有藥物成分，如吸入或者注射用藥物，以及可接受的藥物載體。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例中，安瓿是由塑料制成。所述安瓿的容量一般多至10ml;優(yōu)選的為0.5ml或更多，或者是1到5ml。例如，安瓿可含有2至U4ml吸入式藥物。在更多優(yōu)選實(shí)例中，安瓿中含有l(wèi)ml或者更多或者2-3ml存在于可接受藥物載體的吸入式藥物。本發(fā)明中所使用的氧清除劑一般為在食品工業(yè)使用和認(rèn)可的可購(gòu)買到小包或者小袋。這些氧清除劑不含有浸出物(leachables)，因而可以避免在保存時(shí)對(duì)產(chǎn)品造成污染。氧清除劑的量一般為20cc到2jD00cc，與其能吸收的氧氣的量有關(guān)，優(yōu)選的為20cc到1000cc，更優(yōu)選的為20到500cc。雖然本發(fā)明一實(shí)例中使用的氧清除劑小袋的容量為50cc。但是對(duì)于熟知該領(lǐng)域的人而言，明顯的，氧清除劑的容量和除氧能力可以根據(jù)容器的容積、容量?jī)?nèi)安瓿的數(shù)量、安瓿容量的不同而改變，這是顯而易見(jiàn)的。下面的實(shí)施例是用來(lái)支持本發(fā)明的。實(shí)施例的內(nèi)容僅為說(shuō)明本發(fā)明，沒(méi)有以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍作出限制。具體實(shí)施例方式實(shí)施例一每個(gè)包裝中含有一個(gè)4安瓿裝的卡片以及一包MultiSorb公司生產(chǎn)的FreshPaxD-50氧清除劑，使用箔紙密封。包裝在常溫常壓下進(jìn)行，密封時(shí)包裝內(nèi)含有空氣。使用Mocon頂空分析儀(MoconHeadSpaceAnalyzer)檢測(cè)不同時(shí)間間隔的氧氣清除情況，其結(jié)果如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>沒(méi)有氧清除劑的對(duì)照包裝中，包裝內(nèi)8天后的02含量為20.5%。實(shí)施例二-.本實(shí)施例的目的在于證明氧清除劑在防止產(chǎn)品降解，從而減輕保存后溶液不純的作用。用做噴霧劑的藥液通過(guò)吹瓶-灌裝-封口工藝裝入3mlLDPE材質(zhì)的安瓿中。5排安瓿用箔紙包裹密封以防止內(nèi)部水分的散失以及外部環(huán)境對(duì)產(chǎn)品的污染。生產(chǎn)于2006年的一批左旋沙丁胺醇/異丙托溴氨噴霧劑溶液(1.25mg/0.5mg/2ml)組合的產(chǎn)品。將這批產(chǎn)品中分成出兩小批，并且分別標(biāo)記為小批l(安瓿密封于含有氧清除齊U的箔紙制成的小袋內(nèi))以及小批2(安瓿密封于標(biāo)準(zhǔn)的箔紙制成的小袋內(nèi))，保存12個(gè)月后檢測(cè)下表的內(nèi)容。產(chǎn)品在25°C/60%RH條件下儲(chǔ)存12個(gè)月后，檢測(cè)其相關(guān)內(nèi)容的數(shù)據(jù)總結(jié)如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>%從表中可知，和沒(méi)有氧清除劑的包裝相比，內(nèi)置有氧清除劑的包裝檢測(cè)出的雜質(zhì)要低25%-40%，總雜質(zhì)量要低30%。本研究提的數(shù)據(jù)表明，內(nèi)置有氧清除劑的箔紙小袋可以提高安瓿內(nèi)噴霧劑溶液的穩(wěn)定性這一設(shè)想是成立的。實(shí)施例三本實(shí)施例的目的在于證明當(dāng)安瓿保存在內(nèi)置有氧清除劑的錫紙小袋內(nèi)時(shí)，氧清除劑在營(yíng)造和保持一無(wú)氧環(huán)境所起到的作用。安瓿在常態(tài)條件下通過(guò)吹瓶-灌裝-密封工藝制成，密封在瓶?jī)?nèi)的只有空氣。每個(gè)包裝內(nèi)含有四個(gè)密封于一內(nèi)置有一袋MultiSorb公司生產(chǎn)的FreshPaxD-50氧清除劑鋁制小袋的空安瓿。包裝在常溫常壓下進(jìn)行，在密封時(shí)小袋和安瓿內(nèi)所含空氣的氧氣含量為20.5%。包裝保存18個(gè)月后進(jìn)行檢測(cè)下表所列的項(xiàng)目。在每個(gè)小袋氧氣含量以及每個(gè)小袋內(nèi)的其中兩個(gè)安瓿的氧氣含量遵照SAP392.01和SEP156.01規(guī)程測(cè)定。公司生產(chǎn)的高級(jí)氧氣微頂空分析儀(SystechGaspaceAdvanceOxygenMicroHeadspaceAnalyser)觀!j定氧氣的含量。該設(shè)備使用時(shí)用含有2.00%氧氣的氣體進(jìn)行校正，另外也用環(huán)境空氣進(jìn)行校正。在小袋和安瓿頂部的氧氣濃度通過(guò)使用一種'定時(shí)，(timed)的方法測(cè)定。本測(cè)試選用的定時(shí)時(shí)間為45秒。使用自粘合膜粘貼在小袋和塑料安瓿上，以確保取樣時(shí)其處于良好的密封狀態(tài)。頂端氧氣測(cè)定結(jié)果如下表所示.鋁制小袋中的氧氣含量(摩爾％±標(biāo)準(zhǔn)偏差)11=3塑料安瓿中的氧氣含量(摩爾％±標(biāo)準(zhǔn)偏差)n=60.00±0.004.99±3.85從上表可以看到小袋中的氧氣被完全去除，而安瓿內(nèi)氧氣含量減少了76%。總的來(lái)說(shuō)，內(nèi)置的氧清除劑可以吸收小袋內(nèi)以及安瓿頂部?jī)?nèi)的氧氣。出人意料的是，這些結(jié)果與以前的研究發(fā)現(xiàn)是有差別的，以前的研究表明在清除氮?dú)夂螅缓醒跚宄齽┑男〈鼉?nèi)，:安瓿頂部和小袋內(nèi)部沒(méi)有平衡的氧氣濃度(沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示)。對(duì)本研究中所觀察到的平衡現(xiàn)象一個(gè)可能的解釋是氧清除劑對(duì)兩個(gè)不同環(huán)境下對(duì)氧氣平衡有驅(qū)動(dòng)作用。在長(zhǎng)期保存或者使用更大的氧清除劑后，本研究中的安瓿和小袋之間的氧氣分布可以達(dá)到總體平衡。當(dāng)然，在本研究中所使用的安瓿內(nèi)完全是空氣，與內(nèi)部裝滿活性物質(zhì)時(shí)的安瓿相比，其氧氣含量更高。由于安瓿內(nèi)裝入活性物質(zhì)時(shí)氧氣含量較低，所以在本研究中相同的條件下就可能達(dá)到總體平衡。本發(fā)明因此提供了一種內(nèi)置有安瓿的密閉容器以及制造該容器的方法。權(quán)利要求1、一種密閉容器，包含有一個(gè)或多個(gè)容量不多于10ml藥劑的安瓿以及一氧清除劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種密閉容器，其特征在于所述的一個(gè)或多個(gè)安瓿內(nèi)容納有附于藥用載體中的吸入式藥物的溶液。3、根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的一種密閉容器，其特征在于所述一個(gè)或多個(gè)安瓿由塑料經(jīng)吹瓶-灌裝-密封工藝制成。4、根據(jù)權(quán)利要求l到3任意項(xiàng)所述的一種密閉容器，其特征在于所述密閉容器包含有多個(gè)安瓿。5、根據(jù)權(quán)利要求l到4任意項(xiàng)所述的一種密閉容器，其特征在于所述密閉容器內(nèi)裝有io個(gè)或更多個(gè)安瓿。6、根據(jù)權(quán)利要求l到4任意項(xiàng)所述的一種密閉容器，其特征在于所述的氧清除劑能吸收20到2000cc的氧氣。一7、據(jù)權(quán)利要求l到6任意項(xiàng)所述的一種密閉容器，其特征在于所述密閉容器含有金屬或金屬?gòu)?fù)合物。8、據(jù)權(quán)利要求l到7任意項(xiàng)所述的一種密閉容器，其特征在于所述密閉容器材料包含有鋁。9、據(jù)權(quán)利要求1到8任意項(xiàng)所述的一種密閉容器，其特征在于所述密閉容器可重復(fù)密封。10、據(jù)權(quán)利要求1到9任意項(xiàng)所述的一種密閉容器，其特征在于所述密閉容器為小袋。11、一種能減降低容納有不多于10ml藥劑的安瓿內(nèi)容物氧化降解速率的方法，該方法包括將安瓿密封在一含有氧清除劑的容器內(nèi)。12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，所述的安瓿內(nèi)容納有附于藥用載體中的吸入式藥物的溶液。13、根據(jù)權(quán)利要求11到12任意項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述安瓿由塑料經(jīng)吹瓶-灌裝-密封工藝制成。14、根據(jù)權(quán)利要求11到13中任意項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述密閉容器內(nèi)放置有多個(gè)安瓿。15、根據(jù)權(quán)利要求11到14中任意項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述密閉容器內(nèi)放置有io個(gè)或更多個(gè)安瓿。16、根據(jù)權(quán)利要求11到14中任意項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述氧清除劑能吸收20到2000cc的氧氣。17、根據(jù)權(quán)利要求11到16中任意項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述密閉容器材料包含有金屬或金屬?gòu)?fù)合物。18、根據(jù)權(quán)利要求11到17任意項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述密閉容器材料包含有鋁。19、根據(jù)權(quán)利要求11到18任意項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述密閉容器可重復(fù)密封。20、根據(jù)權(quán)利要求11到19任意項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述密閉容器為一小袋。.21、氧清除劑用途，該氧清除劑應(yīng)用于一個(gè)或多個(gè)密封在一密閉容器中并容納有不多于10ml藥物的安瓿內(nèi)，用來(lái)減少或防止其中的藥物氧化。22、一種密閉容器，其包含有與上述氧清除劑本質(zhì)上等同的氧清除劑。全文摘要由塑料材料制成的含有0.5到5ml藥劑的安瓿與一氧清除劑一起密封于一小袋。文檔編號(hào)B65D81/26GK101631726SQ200880001667公開(kāi)日2010年1月20日申請(qǐng)日期2008年1月9日優(yōu)先權(quán)日2007年1月9日發(fā)明者I·G·C·麥克阿弗,P·E·塔什科申請(qǐng)人:呼吸有限公司