一種2,6?二甲基苯氧乙酸的合成及純化方法
【專利摘要】一種2,6?二甲基苯氧乙酸的合成及純化方法，涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，其包括：往2,6?二甲基苯酚的水溶液中第一次加入鹵代乙酸后第一次滴加氫氧化鈉溶液，滴加氫氧化鈉溶液過(guò)程中控制溫度在35℃以下，滴加完畢后升溫，回流1～4小時(shí)后第二次加入鹵代乙酸后第二次滴加氫氧化鈉溶液，滴加完畢后，繼續(xù)回流6～8小時(shí)，反應(yīng)完全。本發(fā)明氯乙酸及氫氧化鈉分開滴加且分兩次加入；采用pH值監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)液的PH≥13或PH≤7時(shí)停止反應(yīng)，則及時(shí)補(bǔ)加原料，減少了反應(yīng)時(shí)間。本發(fā)明極大地減少了原料鹵代乙酸的用量，反應(yīng)時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。
【專利說(shuō)明】
-種2,6-二甲基苯氧乙酸的合成及純化方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體設(shè)及一種2,6-二甲基苯氧乙酸的合成及純化方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2,6-二甲基苯氧乙酸是抗艾滋病藥物洛匹那韋的一個(gè)非常重要的中間體，其結(jié)構(gòu)
[0003] 式如下：
[0004]
[0005] 專利EP0876353A1中介紹了兩種2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法：由2,6-二甲基 苯酪和氯乙酸通過(guò)成酸反應(yīng)來(lái)制備，
[0006] 具體操作步驟如下：在Ξ 口燒 W 5 瓶中加入2,6-二甲基苯酪102.8邑(0.842111〇1)、氯乙酸159.6邑（1.68111〇1)和水10001111，攬拌溶 解。緩慢加入氨氧化鋼水溶液500ml，然后加熱回流。兩小時(shí)后加入氯乙酸79.4g(0.84mol) 及氨氧化鋼溶液200ml。19小時(shí)后，加入氯乙酸39.8g(0.42mol)及氨氧化鋼溶液100ml，繼續(xù) 回流，直到2,6-二甲基苯酪消耗完。冰水浴冷卻反應(yīng)瓶，然后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1，可觀察到 沉淀產(chǎn)生，攬拌1小時(shí)然后過(guò)濾。所得固體物質(zhì)溶于熱水中，然后冷卻結(jié)晶得到黃褐色固體。 如上所述，該發(fā)明中2,6-二甲基苯酪分散在溶液中，與氯乙酸發(fā)生反應(yīng)難度較大，因此，此 方法需要持續(xù)不斷的補(bǔ)充氯乙酸和氨氧化鋼，過(guò)程繁瑣，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，副產(chǎn)物多，摩爾收率 大約在74%左右。
[0007] 目前該工藝原料消耗大，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，外觀顔色深，對(duì)下一步反應(yīng)影響較大，導(dǎo)致 最終原料藥無(wú)法符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。因此，有必要對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行改進(jìn)，尋找一條經(jīng)濟(jì)環(huán)保，質(zhì) 量高的2，6-二甲基苯氧乙酸的合成及純化方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明一方面提供一種原料消耗小、反應(yīng)時(shí)間短的2,6-二 甲基苯氧乙酸（I)的合成方法
[0009]
[0010] 本發(fā)明第二方面提供一種純化外觀顏色深的2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的方法，純 化之后2，6-二甲基苯氧乙酸為白色晶體且純度在99 % W上。
[0011]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[001^ -種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，
[0013]
其包括:往2,6-二甲基苯酪的水溶液中第一次加入面代乙 酸后第一次滴加氨氧化鋼溶液，滴加氨氧化鋼溶液過(guò)程中控制溫度在35 °C W下，滴加完畢 后升溫，回流1~4小時(shí)后第二次加入面代乙酸后第二次滴加氨氧化鋼溶液，滴加完畢后，繼 續(xù)回流6~8小時(shí)，反應(yīng)完全。
[0014] 進(jìn)一步地，所述2,6-二甲基苯酪的水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可為8wt %~15wt % ,優(yōu)選 llwt% ；
[0015] 進(jìn)一步地，所述面代乙酸可為氯代乙酸或漠代乙酸；
[0016] 進(jìn)一步地，所述第一次加入面代乙酸與2,6-二甲基苯酪的摩爾比可為1.5~3.0， 優(yōu)選2.0;所述第二次加入面代乙酸與2,6-二甲基苯酪的摩爾比為1.0W下，優(yōu)選0.25~ 0.75,更優(yōu)選0.5;
[0017] 進(jìn)一步地，所述第一次滴加氨氧化鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可為lOwt%~30wt%，優(yōu)選 21wt%，第一次滴加氨氧化鋼溶液中溶質(zhì)氨氧化鋼與2,6-二甲基苯酪的摩爾比可為2.0~ 6.0, 優(yōu)選4.0;所述第二次滴加氨氧化鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可為20wt %~45wt %，優(yōu)選 34wt%，第二次滴加氨氧化鋼溶液中溶質(zhì)氨氧化鋼與2,6-二甲基苯酪的摩爾比可為0.5~ 2.0, 優(yōu)選 1.0。
[001引進(jìn)一步地，所述反應(yīng)過(guò)程中監(jiān)控反應(yīng)液的抑值，當(dāng)反應(yīng)液的PH值為8 <PH< 12則繼 續(xù)回流攬拌至pH值小于8或pH值大于12則反應(yīng)完全。所述2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方 法，2,6-二甲基苯酪與氯乙酸反應(yīng)完全的反應(yīng)時(shí)間在24小時(shí)W內(nèi)，優(yōu)選16小時(shí)W內(nèi)，更優(yōu)選 10小時(shí)W內(nèi)。
[0019] 本發(fā)明第二方面提供一種純化2,6-二甲基苯氧乙酸的方法，其包括如下步驟:往 2,6-二甲基苯氧乙酸中加入醋類溶劑、氯化試劑后升溫至40~60°C進(jìn)行氯化反應(yīng)，得到式 (II)所示化合物
[0020]
氯化反應(yīng)完畢之后進(jìn)行水解反應(yīng)。
[0021] 進(jìn)一步地，所述2,6-二甲基苯氧乙酸可由本發(fā)明第一方面制備，也可用現(xiàn)有技術(shù) 報(bào)道的方法制備，一般所述2，6-二甲基苯氧乙酸外觀顏色深，純度低。
[0022] 進(jìn)一步地，所述醋類溶劑選自醋酸下脂、醋酸乙脂、醋酸戊脂等中的一種或幾種；
[0023] 進(jìn)一步地，所述氯化劑選自氯氣、氯化氨、次氯酸、次氯化碳、光氣(碳酷氯）、硫酷 氯、Ξ氯化憐、五氯化憐、二氯亞諷等中的一種或幾種，在某些實(shí)施例中，所述氯化劑為二氯 亞諷。
[0024] 進(jìn)一步優(yōu)選地，在氯化反應(yīng)之后水解反應(yīng)之前可進(jìn)行過(guò)濾、脫色等操作。
[0025] 進(jìn)一步地，所述水解反應(yīng)的步驟為濾液加水、加碳酸氨鋼調(diào)抑至8,分層，水層加鹽 酸調(diào)抑為1~2，5 °C保溫1小時(shí)，抽濾。
[0026] 本發(fā)明氯乙酸及氨氧化鋼分開滴加且分兩次加入;采用抑值監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，我們 發(fā)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)液的抑> 13或pH《7時(shí)停止反應(yīng)，則及時(shí)補(bǔ)加原料，減少了反應(yīng)時(shí)間。 本發(fā)明極大地減少了原料面代乙酸的用量，反應(yīng)時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)，大大縮短的工藝反應(yīng) 時(shí)間。
[0027] 2,6-二甲基苯氧乙酸的外觀顏色深將影響下一步產(chǎn)品的純度及外觀，我們發(fā)現(xiàn)通 過(guò)氯化2,6-二甲基苯氧乙酸能去除大部分色素，再通過(guò)水解還原、結(jié)晶得到2,6-二甲基苯 氧乙酸白色晶體。本發(fā)明通過(guò)新的提純方法，使外觀顏色深的2,6-二甲基苯氧乙酸(棟色固 體)轉(zhuǎn)化為類白色結(jié)晶，極大程度的提高了下一步產(chǎn)品的外觀及純度。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非 限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
[00巧]實(shí)施例1 2,6-二甲基苯氧乙酸的制備
[0030] 水480kg，2,6-二甲基苯酪61.81^及氯乙酸961^混合、攬拌?？販匦∮?0°(：，緩慢滴 21 %氨氧化鋼38化g。滴加完畢后，升溫，回流2小時(shí)。配液:氨氧化鋼20.9kg+飲用水40kg，攬 拌均勻并降至室溫后，備用。加入氯乙酸24kg再繼續(xù)滴加配好的氨氧化鋼溶液，滴加完畢 后，反應(yīng)過(guò)程中監(jiān)控抑值，8 <抑< 12則繼續(xù)攬拌反應(yīng)，如果抑小于8或抑> 12取樣送HPLC檢 巧。，反應(yīng)完全后，先把料液降至40°C后，排去夾套循環(huán)水，改用冰鹽水降溫至5°C，滴加入鹽 酸19化g，保溫?cái)埌?小時(shí)。離屯、甩濾，往濾餅中加入乙醇90kg、飲用水112kg，加熱70 °C至全 溶，全溶后，料液緩慢降溫，析出晶體后，降溫至0~5°C，保溫?cái)埌?小時(shí)，過(guò)濾得到棟紅色的 2，6-二甲基苯氧乙酸粗品（80克，HPLC純度96.6 %，收率88 % )。
[0031] 實(shí)施例2 2,6-二甲基苯氧乙酸的制備
[0032] 水480kg，2，6-二甲基苯酪61.8kg及漠乙酸96kg混合、攬拌?？販丶s25 °C，緩慢滴 30wt%氨氧化鋼38化g。滴加完畢后，升溫，回流2小時(shí)后加入漠乙酸24kg再繼續(xù)滴加20wt% 氨氧化鋼溶液61kg，滴加完畢后，反應(yīng)過(guò)程中監(jiān)控pH值，8 <pH< 12則繼續(xù)攬拌反應(yīng)，如果pH 小于8或抑> 12取樣送HPLC檢測(cè)，反應(yīng)完全后，先把料液降至40°C后，排去夾套循環(huán)水，改用 冰鹽水降溫至5°C，滴加入鹽酸19化g，保溫?cái)埌?小時(shí)。離屯、甩濾，往濾餅中加入乙醇90kg、 飲用水11化g，加熱70°C至全溶，全溶后，料液緩慢降溫，析出晶體后，降溫至0~5°C，保溫?cái)?拌2小時(shí)，過(guò)濾得到棟紅色的2，6-二甲基苯氧乙酸粗品（79克，HPLC純度95.4% )。
[0033] 實(shí)施例3棟紅色的2，6-二甲基苯氧乙酸粗品的純化
[0034] 往棟紅色的2,6-二甲基苯氧乙酸粗品（80克，由實(shí)施例1或2制備）中加入乙酸乙醋 (309mL)，滴入二氯亞諷(63.2克)升溫50°C氯化，完全后過(guò)濾，濾液水解，有機(jī)層脫色過(guò)濾， 濾液加水加碳酸氨鋼調(diào)抑=8，分層，水層加鹽酸調(diào)pH= 1~2，5°C保溫1小時(shí)，抽濾、烘干得 2，6-二甲基苯氧乙酸類白色結(jié)晶，71克，收率88.7 %，HPLC純度99.5 %。
[0035] W上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技 術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可W有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修 改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2，6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于其包括:往2,6-二甲基苯酪的水溶液中第一次加入 面代乙酸后第一次滴加氨氧化鋼溶液，滴加氨氧化鋼溶液過(guò)程中控制溫度在35°C W下，滴 加完畢后升溫，回流1~4小時(shí)后第二次加入面代乙酸后第二次滴加氨氧化鋼溶液，滴加完 畢后，繼續(xù)回流6~8小時(shí)，反應(yīng)完全。2. 如權(quán)利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述2,6-二 甲基苯酪的水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8wt %~15wt %，優(yōu)選1 Iwt %。3. 如權(quán)利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述面代乙 酸為氯代乙酸或漠代乙酸。4. 如權(quán)利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述第一次 加入面代乙酸與2,6-二甲基苯酪的摩爾比為1.5~3.0,優(yōu)選2.0;所述第二次加入面代乙酸 與2，6-二甲基苯酪的摩爾比為1.0 W下，優(yōu)選0.25~0.75，更優(yōu)選0.5。5. 如權(quán)利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述第一次 滴加氨氧化鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為lOwt %~30wt %，優(yōu)選21wt %，第一次滴加氨氧化鋼溶液 中溶質(zhì)氨氧化鋼與2,6-二甲基苯酪的摩爾比為2.0~6.0,優(yōu)選4.0。6. 如權(quán)利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述第二次 滴加氨氧化鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20wt %~45wt %，優(yōu)選34wt %，所述第二次滴加氨氧化鋼 溶液中溶質(zhì)氨氧化鋼與2，6-二甲基苯酪的摩爾比為0.5~2.0，優(yōu)選1.0。7. -種純化2,6-二甲基苯氧乙酸的方法，其特征在于其包括如下步驟:往2,6-二甲基 苯氧乙酸中加入醋類溶劑、氯化試劑后升溫至40~60°C進(jìn)行氯化反應(yīng)，得到式（II)所示化 合物氯化反應(yīng)完畢之后進(jìn)行水解反應(yīng)。8. 如權(quán)利要求7所述一種純化2，6-二甲基苯氧乙酸的方法，其特征在于所述醋類溶劑 選自醋酸下脂、醋酸乙脂、醋酸戊脂中的一種或幾種。9. 如權(quán)利要求7所述一種純化2，6-二甲基苯氧乙酸的方法，其特征在于所述氯化劑選 自氯氣、氯化氨、次氯酸、次氯化碳、光氣、硫酷氯、Ξ氯化憐、五氯化憐、二氯亞諷中的一種 或幾種。10. 如權(quán)利要求7所述一種純化2,6-二甲基苯氧乙酸的方法，其特征在于所述水解反應(yīng) 的步驟為:氯化反應(yīng)完畢之后，有機(jī)層脫色過(guò)濾，濾液加水加碳酸氨鋼調(diào)pH至8，分層，水層 加鹽酸調(diào)抑至1~2,5°C保溫1小時(shí)，抽濾、烘干得2,6-二甲基苯氧乙酸類白色結(jié)晶。
【文檔編號(hào)】C07C51/367GK106083564SQ201610602881
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月28日 公開號(hào)201610602881.3, CN 106083564 A, CN 106083564A, CN 201610602881, CN-A-106083564, CN106083564 A, CN106083564A, CN201610602881, CN201610602881.3
【發(fā)明人】侯鵬翼
【申請(qǐng)人】廈門市蔚嘉化學(xué)科技有限公司