一種用于3d打印的改性水凝膠材料及其在藥物負(fù)載上的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于3D打印材料技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種用于3D打印的改性水凝膠材料及其在藥物負(fù)載上的應(yīng)用。該改性水凝膠材料由以下步驟制備得到：將水凝膠材料、丙烯酰氯、三乙胺加入到溶劑中，冰浴下反應(yīng)12h，常溫下反應(yīng)12h；對反應(yīng)產(chǎn)物用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌、再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)即得改性水凝膠材料。改性后的水凝膠為長鏈結(jié)構(gòu)，末端帶有活潑的化學(xué)基團(tuán)，在其水溶液中加入光聚合引發(fā)劑，365nm的光照下能發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)材料快速成型。本發(fā)明利用3D打印技術(shù)制備負(fù)載藥物的改性水凝膠材料，常溫下注射打印即可，無需額外的高溫、低溫等裝置，易于成型，而且凝膠化速度快，力學(xué)性能優(yōu)異，有利于負(fù)載不同的藥物分子并有效釋放。
【專利說明】
一種用于3D打印的改性水凝膠材料及其在藥物負(fù)載上的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于三維打印材料技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于3D打印的改性水凝膠材料 及其在藥物負(fù)載上的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 在傳統(tǒng)加工行業(yè)，物體成型主要分為減材成型、受壓成型、增材成型、生長成型，而 近年來無論是在工業(yè)用途還是在科技研究領(lǐng)域，3D打印技術(shù)作為增材成型技術(shù)的一種。3D 打印技術(shù)是通過計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)模型與快速自動(dòng)成型系統(tǒng)相結(jié)合，在無需附加模具的條件下將 液體、粉體、片材等材料逐層加工疊加，最終打印成所需形貌。3D打印技術(shù)在過去幾十年中， 已成功應(yīng)用在臨床領(lǐng)域，包括神經(jīng)外科、骨科、口腔科等。目前，3D打印的主要應(yīng)用展現(xiàn)在輔 助醫(yī)療上，例如3D打印病體模型，3D打印個(gè)性化手術(shù)導(dǎo)板等醫(yī)療工具。
[0003] 隨著對活細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的不斷發(fā)展以及現(xiàn)有的3D打印材料在實(shí)際應(yīng)用中不斷暴 露出缺點(diǎn)，如成型條件苛刻，需要加熱、激光燈，柔軟性和力學(xué)性能不能很好兼容，而且力學(xué) 性能比較單一等，打印生物材料逐漸成為近年來的研究熱點(diǎn)。目前已有國外研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合 工程原理和生物學(xué)，將水凝膠應(yīng)用到機(jī)器人構(gòu)造上實(shí)現(xiàn)機(jī)器人的操作細(xì)致化。澳大利亞研 究理事會(huì)卓越電子材料科學(xué)中心成功通過3D打印堅(jiān)韌的纖維增強(qiáng)水凝膠來模擬人體軟骨 的柔軟和強(qiáng)度。德克薩斯理工大學(xué)和德克薩斯A&M大學(xué)通過將3D打印海藻酸鹽結(jié)構(gòu)浸入氯 化鈣溶液引入鈣離子，二者形成交聯(lián)，使其抗拉強(qiáng)度接近人類自然的軟骨。但應(yīng)用于3D打印 的材料種類仍然短缺。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種用于3D 打印的改性水凝膠材料。
[0005] 本發(fā)明另一目的在于提供上述用于3D打印的改性水凝膠材料在負(fù)載藥物上的應(yīng) 用。
[0006] 本發(fā)明的目的通過下述方案實(shí)現(xiàn)：
[0007] 一種用于3D打印的改性水凝膠材料，主要由以下方法制備得到：
[0008] 將水凝膠材料、丙烯酰氯、三乙胺加入到溶劑中，冰浴下反應(yīng)12h，再常溫下反應(yīng) 12h，然后用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌反應(yīng)產(chǎn)物，再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)即得改性水凝膠材料。
[0009] 所述的水凝膠材料為Pluronic系列和聚乙二醇系列中的至少一種。
[0010]優(yōu)選的，所述的水凝膠材料為Ρ0-Ε0嵌段共聚物、Ε0-Ρ0嵌段共聚物、PEG-2000， PEG-4000，PEG-6000 中的至少一種。
[0011] 所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇、甲苯和丙酮中的至少一種。
[0012] 所用的水凝膠材料的用量為每l〇〇mL溶劑使用0.6~13g的水凝膠材料;所用的丙 烯酰氯的用量為每100mL溶劑使用3~6mL的丙烯酰氯;所用的三乙胺的用量為每100mL溶劑 使用3~6mL的三乙胺。
[0013]上述的用于3D打印的改性水凝膠材料在藥物負(fù)載上的應(yīng)用。
[0014]所述的用于3D打印的改性水凝膠材料在藥物負(fù)載上的應(yīng)用主要通過以下方法實(shí) 現(xiàn)：
[0015] 將改性水凝膠材料溶于水，然后與藥物分子混合，再加入光聚合引發(fā)劑，制成打印 溶液;將打印溶液注入三維打印機(jī)中，在紫外光照射下進(jìn)行3D打印，即得3D打印的負(fù)載藥物 的水凝膠材料。
[0016] 所述的打印溶液中，各組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)如下所示： 改性水凝膠材料 5~30% 光聚合引發(fā)劑 1~5%
[0017] _ 藥物分子 1~10% 水 60~93%。
[0018] 所述的藥物分子包括但不限于治療腫瘤類藥物、治療皮膚創(chuàng)口的消炎類藥物、止 血類藥物、抗菌類藥物和加速創(chuàng)面?zhèn)谟现苿?br>[0019] 優(yōu)選的，所述的治療腫瘤類藥物為5-FU或喜樹堿。
[0020] 優(yōu)選的，所述的加速創(chuàng)面?zhèn)谟现苿檫秽髁帧?br>[0021] 所述的光聚合引發(fā)劑為2,2_二甲氧基-2-苯基乙酮。
[0022]所述的紫外光指波長為365nm，能量為5~100W的紫外光。
[0023]所述的混合是指常溫下攪拌24h。
[0024]將藥物分子替換為其他生物材料，如雙硫類，雙硒類等材料，可制備更多樣化的可 用于3D打印的水凝膠。
[0025]本發(fā)明的機(jī)理為：
[0026]改性后的水凝膠為長鏈結(jié)構(gòu)，并且在長鏈末端帶有活潑的化學(xué)基團(tuán)，在改性水凝 膠材料的水溶液中加入光聚合引發(fā)劑，引發(fā)劑在365nm的光照環(huán)境能夠產(chǎn)生自由基，從而引 發(fā)鏈段反應(yīng)，光輻照度越強(qiáng)，自由基產(chǎn)生的速度和濃度越強(qiáng)，使交聯(lián)反應(yīng)程度增強(qiáng)，加快了 材料凝膠化的速度，實(shí)現(xiàn)材料快速成型。
[0027]在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明應(yīng)用3D打印技術(shù)，即累積制造技術(shù)，是快速成形技術(shù)的一種機(jī) 器，以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ)，通過打印機(jī)噴頭將一層極薄的混合打印液體噴涂打印在托盤 上，同時(shí)用紫外光線照射處理，之后托盤下降極小的距離，在進(jìn)行下一層打印液體噴涂、成 型。
[0028]本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0029]本發(fā)明的3D打印水凝膠材料在常溫下注射打印即可，無需額外高溫、低溫等裝置， 易于成型，而且凝膠化速度快，力學(xué)性能優(yōu)異，可用于制備各種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，有利于負(fù)載不 同的藥物分子并有效釋放。
[0030]本發(fā)明的3D打印水凝膠材料能與其它材料混合成型，具有良好的生物相容性，提 高化學(xué)制劑負(fù)載率及使負(fù)載內(nèi)容物多樣化，同時(shí)改進(jìn)打印材料的力學(xué)性能等，有利于擴(kuò)大 打印材料使用范圍。
【附圖說明】
[0031] 圖1為實(shí)施例1~4制備的混合打印液體在不同的紫外光照射時(shí)間下的彈性模量 圖。
[0032] 圖2為實(shí)施例1~4打印出來的負(fù)載藥物的水凝膠材料的正方體模型在不同掃描 頻率下的彈性模量圖。
[0033] 圖3為實(shí)施例8以及對比例1中制備的負(fù)載藥物的水凝膠材料的藥物緩釋對比圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034]下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限 于此。
[0035] 本發(fā)明實(shí)施例中所使用試劑均可從市面采購獲得，主要原料信息如下：
[0036] Pluronic F-127(E0100-P065-E0100):購自Sigma-Aldrich公司
[0037] 丙稀酰氯:購自Schuchardt公司
[0038]三乙胺，二氯甲烷，丙酮、碳酸氫鈉:均購自中國天津大茂化學(xué)試劑廠
[0039 ] 2，2_二甲氧基_2_苯基乙酮:購自Acros公司
[0040] 5-FU:購自 Aladdin 公司
[0041 ] 喜樹喊:購自Aladdin公司
[0042]實(shí)施例1:3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的制備
[0043] (1)改性水凝膠材料的制備：12.6g Pluronic F-127溶于100mL體積比為二氯甲 烷:丙酮= 1:1的混合溶液中，冰浴下逐滴加入3mL丙烯酰氯和3mL三乙胺，冰浴反應(yīng)12h，常 溫反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并在40°C真空干燥24h即可得 改性 F-127(12g)。
[0044] (2)用于3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的制備：將1 lg改性F-127溶于100mL純 水，加入lg喜樹堿，常溫?cái)嚢?4h后再加0.5g 2，2-二甲氧基-2-苯基乙酮混合均勻得到打印 液體。
[0045] (3)3D打印：利用CAD設(shè)計(jì)尺寸為20*20*2mm(長寬高）的正方體并載入打印軟件當(dāng) 中，將混合打印液體注入3D打印機(jī)注射頭中，啟動(dòng)儀器，注射頭逐層噴涂出打印液體，在紫 外光照下打印出模型，同時(shí)在不同的紫外光照射時(shí)間下對其進(jìn)行彈性模量的檢測，結(jié)果如 圖1所示，對應(yīng)圖1中的10%F-127。
[0046]實(shí)施例2:3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的制備
[0047] 將實(shí)施例1中的"將12g的改性F-127溶于100mL7K"修改為"將5.3g的改性F-127溶 于100mL7K"，其余均與實(shí)施例1相同。此時(shí)打印出來的水凝膠材料中改性F-127的質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為5%。在不同的紫外光照射時(shí)間下對其進(jìn)行彈性模量的檢測，結(jié)果如圖1所示，對應(yīng)圖1中 的 5%F-127。
[0048]實(shí)施例3:3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的制備
[0049] 將實(shí)施例1中的"將12g的改性F-127溶于100mL7K"修改為"將18g的改性F-127溶于 100mL7K"，其余均與實(shí)施例1相同，此時(shí)打印出來的水凝膠材料中改性F-127的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 15%。在不同的紫外光照射時(shí)間下對其進(jìn)行彈性模量的檢測，結(jié)果如圖1所示，對應(yīng)圖1中的 15%F-127〇
[0050]實(shí)施例4:3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的制備
[0051 ] 將實(shí)施例1中的"將12g的改性F-127溶于100mL7K"修改為"將25g的改性F-127溶于 100mL7K"，其余均與實(shí)施例1相同。此時(shí)打印出來的水凝膠材料中改性F-127的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 20%。在不同的紫外光照射時(shí)間下對其進(jìn)行彈性模量的檢測，結(jié)果如圖1所示，對應(yīng)圖1中的 20%F-127〇
[0052]從圖1中可以看出，混合打印液體只需要4~10s即可成型，說明本發(fā)明的水凝膠材 料的凝膠速度非?？?。
[0053]實(shí)施例5:3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的制備
[0054]將實(shí)施例1中步驟(2)中的"加入lg喜樹堿"替換為"加入2g 5-FU"，其余的操作的 均同于實(shí)施例1。
[0055]實(shí)施例6:3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的彈性性能的測試 [0056]對實(shí)施例1~4中3D打印出來的可負(fù)載藥物的水凝膠材料的正方體模型的彈性性 能進(jìn)行測試，結(jié)果如圖2所示，從圖2中可以看出，彈性模量均大于10 3Pa，力學(xué)性能優(yōu)異，所 打印出來的模型不易破碎。
[0057]實(shí)施例7:3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的藥物載藥量檢測 [0058]對實(shí)施例1和實(shí)施例5中3D打印出來的負(fù)載藥物的水凝膠材料的正方體模型在紫 外分光光度計(jì)下進(jìn)行藥物載藥量檢測，可知改性F-127對喜樹堿的載藥量達(dá)lOOyg/mg，對5-FU載藥量達(dá)250yg/mg。說明本發(fā)明的水凝膠材料有利于負(fù)載不同的藥物分子。
[0059] 實(shí)施例8:3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的藥物緩釋
[0060] 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：將喜樹堿分別配置成0. lyL/mL，lyL/mL，10yL/mL，20yL/mL，30y L/mL,40yL/mL, 60yL/mL, 70yL/mL, 80yL/mL, 90yL/mL, 1 OOyL/mL, 120yL/mL, 150yL/mL,樣品 放進(jìn)紫外分光光度計(jì)，得出吸收值，利用喜樹堿濃度以及其對應(yīng)的吸收值作圖，得出標(biāo)準(zhǔn)曲 線y = 0.032x+0.1211 (其中X為喜樹堿濃度，y為吸光度）。
[00611將實(shí)施例1步驟(2)中獲得的負(fù)載喜樹堿的改性水凝膠3D打印成2cm*2cm*0.5cm的 立方體，打印5個(gè)樣品，將樣品分別放置在1 OmL的pH=7.4的PBS溶液中，在以下時(shí)間（15min， 30min，lh，2h，3h，4h，6h，8h，18h，20h，24h，36h，48h)取樣品用紫外分光光度計(jì)測350nm下的 紫外吸收強(qiáng)度，取五個(gè)樣品的平均值，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，得出不同時(shí)間下的緩沖溶液中的喜樹 堿濃度，而ros溶液體積已知，因此緩釋效率=ros溶液中喜樹堿濃度/放入ros溶液中的樣 品完全溶解之后的喜樹堿總濃度，通過測定喜樹堿在不同時(shí)間下的吸光度值以及樣品完全 溶解之后的溶液的吸光度值，即可得出實(shí)施例8中3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料在不同 時(shí)間下的的藥物緩釋效率圖，即圖3。
[0062]對比例1:普通打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的藥物緩釋 [0063]將實(shí)施例1步驟(2)中所制備的負(fù)載有喜樹堿的打印液體放置在預(yù)先用FDM 3D打 印的2cm*2cm*0.5cm的塑料模具中，紫外光照射，固化成型后取出，將成型后樣品分別放置 在 10mL的pH= 7 · 4的PBS溶液中，在以下時(shí)間（15min，30min，lh，2h，3h，4h，6h，8h，18h，20h， 24h，36h，48h)取樣品用紫外分光光度計(jì)測350nm下的紫外吸收強(qiáng)度，取平均值，代入標(biāo)準(zhǔn) 曲線，得出不同時(shí)間下的緩沖溶液中的喜樹堿濃度，通過測定喜樹堿在不同時(shí)間下的吸光 度值以及樣品完全溶解之后的溶液的吸光度值即可得對比實(shí)施例1中普通打印的負(fù)載藥物 的水凝膠材料在不同時(shí)間下的的藥物緩釋效率圖。
[0064]圖3為實(shí)施例8和對比例1中制備的負(fù)載藥物的水凝膠材料的藥物緩釋對比圖，從 圖3中可以看出，3D打印的藥物釋放量比普通模具制樣的更多，而且3D打印樣品藥物釋放量 的方差比普通模具制樣的更小更平均，說明本發(fā)明的3D打印的負(fù)載藥物的水凝膠材料的藥 物緩釋效率更高更穩(wěn)定。
[0065]上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于3D打印的水凝膠材料，其特征在于由以下方法制備得到： 將水凝膠材料、丙烯酰氯、三乙胺加入到溶劑中，冰浴下反應(yīng)12h，再常溫下反應(yīng)12h，然 后用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌反應(yīng)產(chǎn)物，再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)即得改性水凝膠材料。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于3D打印的水凝膠材料，其特征在于： 所述的水凝膠材料為PI ur on i C系列和聚乙二醇系列中的至少一種； 所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇、甲苯和丙酮中的至少一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于3D打印的水凝膠材料，其特征在于： 所述的水凝膠材料為PO-EO嵌段共聚物、EO-PO嵌段共聚物、PEG-2000，PEG-4000 ,PEG-6000 中 的至少一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于3D打印的水凝膠材料，其特征在于： 所用的水凝膠材料的用量為每IOOmL溶劑使用0.6~13g的水凝膠材料;所用的丙烯酰 氯的用量為每I OOmL溶劑使用3~6mL的丙烯酰氯;所用的三乙胺的用量為每I OOmL溶劑使用 3~6mL的三乙胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的用于3D打印的改性水凝膠材料在藥物負(fù)載上的應(yīng) 用。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于3D打印的改性水凝膠材料在藥物負(fù)載上的應(yīng)用，其特征 在于由以下方法實(shí)現(xiàn)： 將改性水凝膠材料溶于水，然后與藥物分子混合，再加入光聚合引發(fā)劑，制成打印溶 液;將打印溶液注入三維打印機(jī)中，在紫外光照射下進(jìn)行3D打印，即得3D打印的負(fù)載藥物的 水凝膠材料。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于3D打印的改性水凝膠材料在藥物負(fù)載上的應(yīng)用，其特征 在于： 所述的打印溶液中，各組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)如下所示： 改性水凝膠材料 5~30% 光聚合引發(fā)劑 1~5% 藥物分子 卜丨〇% 水 60~93%。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于3D打印的改性水凝膠材料在藥物負(fù)載上的應(yīng)用，其特征 在于： 所述的藥物分子為治療腫瘤類藥物、治療皮膚創(chuàng)口的消炎類藥物、止血類藥物、抗菌類 藥物或加速創(chuàng)面?zhèn)谟现苿? 所述的光聚合引發(fā)劑為2,2_二甲氧基-2-苯基乙酮。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于3D打印的改性水凝膠材料在藥物負(fù)載上的應(yīng)用，其特征 在于： 所述的治療腫瘤類藥物為5-FU或喜樹堿； 所述的加速創(chuàng)面?zhèn)谟现苿檫秽髁帧?0. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于3D打印的改性水凝膠材料在藥物負(fù)載上的應(yīng)用，其特征 在于： 所述的紫外光指波長為365nm，能量為5~IOOW的紫外光； 所述的混合是指常溫下攪拌24h。
【文檔編號(hào)】C08F283/06GK106008850SQ201610404512
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月8日
【發(fā)明人】薛巍, 張潔玲, 馬棟, 王永周, 張奕, 左琴華, 李承花
【申請人】暨南大學(xué)