新穎低粘度酯化纖維素醚的制作方法
【專利摘要】酯化纖維素醚適用于制備包含藥物的固體分散液，所述酯化纖維素醚包含(i)脂肪族單價(jià)酰基；或(ii)式?C(O)?R?COOA的基團(tuán)，其中R為二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A為氫或陽離子；或(iii)脂肪族單價(jià)?；褪?C(O)?R?COOA的基團(tuán)的組合，在20℃下以酯化纖維素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液測量，其粘度高達(dá)2.33mPa·s，并且在20℃下以所述酯化纖維素醚于丙酮中的10wt％溶液測量，其粘度高達(dá)13mPao·s。
【專利說明】
新穎低粘度酯化纖維素醚
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新穎酯化纖維素醚，活性成分在此類酯化纖維素醚中的固體分散液， 以及包含此類酯化纖維素醚的液體組合物、經(jīng)包覆劑型以及膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 纖維素醚的酯、其用途和其制備方法在所屬領(lǐng)域中是一般已知的。制備纖維素 醚-酯的已知方法包括使纖維素醚與脂肪族單羧酸酐或二羧酸酐或其組合反應(yīng)，例如如美 國專利第4, 226, 981號(hào)和第4, 365, 060號(hào)中所述。
[0003] 各種已知酯化纖維素醚適用作醫(yī)藥劑型的腸溶性聚合物，如甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素丁二酸酯或羥基丙基甲基纖維素丁 二酸酯。包覆有此類聚合物的劑型避免藥物在酸性環(huán)境中失活或降解或防止藥物刺激胃。 美國專利第4, 365, 060號(hào)公開據(jù)稱具有極佳腸溶性能的能腸溶膠囊。
[0004] 美國專利第5, 776, 501號(hào)傳授水溶性纖維素醚的用法，以2重量％水溶液測定，所 述水溶性纖維素醚的粘度是3到10cp(mPa · s)。如果粘度小于3cp，那么最終所獲得的用 于固體腸溶性醫(yī)藥制劑的涂層膜強(qiáng)度不足，而如果其超過l〇cp，那么在將其溶解在溶劑中 以執(zhí)行取代反應(yīng)時(shí)觀察到的粘度變得極高。
[0005] 美國專利申請公開案第2004/0152886號(hào)公開羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 的制造，其用以2wt. %水溶液測量粘度為3到20cp的羥基丙基甲基纖維素作為起始物質(zhì)。
[0006] 國際專利申請案W0 2005/115330和W0 2011/159626公開羥基丙基甲基纖維素 乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)的制備。推薦表觀粘度是2. 4到3. 6cp (mPa · s)的HPMC作 為起始物質(zhì)?；蛘?，推薦600到60, 000道爾頓、優(yōu)選地3000到50, 000道爾頓、更優(yōu)選 地6, 000到30, 000道爾頓的HPMC起始物質(zhì)。根據(jù)基爾里[基爾里；碳水化合物聚合物， 45 (2001) 293-303 (Keary, C. M. ;Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293-303)，表 7 和表 8]， 以2重量％水溶液測定，重量平均分子量為約85到lOOkDa的HPMC的粘度是約50mPaXs。
[0007] 大量當(dāng)前已知藥物在水中具有低溶解性，使得需要復(fù)雜技術(shù)來制備劑型。一種已 知方法包括將此類藥物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物（如酯化纖維素醚）一起溶解于 任選地與水摻合的有機(jī)溶劑中，且噴霧干燥所述溶液。酯化纖維素醚旨在降低藥物的結(jié)晶 度，從而使藥物溶解所要的活化能減到最小，以及在藥物分子周圍建立親水性條件，從而改 良藥物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，攝取后個(gè)體對(duì)其的活體內(nèi)吸收。
[0008] 不利的是，已知酯化纖維素醚通常不可以有效地用于噴霧干燥操作。當(dāng)將已知酯 化纖維素醚以高濃度溶解于有機(jī)溶劑中，如7到10重量％的濃度，并且將此類溶液與藥物 組合并且進(jìn)行噴霧干燥時(shí)，所得溶液具有高粘度，難以噴霧干燥并且往往會(huì)堵塞噴霧干燥 裝置。當(dāng)利用高度稀釋的溶液時(shí)，必須將過高量的有機(jī)溶劑蒸發(fā)。當(dāng)將酯化纖維素醚溶解 于有機(jī)溶劑中并且用于包覆目的，如錠劑包覆時(shí)，出現(xiàn)類似問題。
[0009] 因此，極理想的是尋找可以有效地用于噴霧干燥和包覆方法的新穎酯化纖維素 醚。尤其理想的是尋找適用于改善藥物溶解性的此類新穎酯化纖維素醚。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010] 本發(fā)明的一個(gè)方面為酯化纖維素醚，其包含⑴脂肪族單價(jià)?；换颍╥i) 式-C(0)-R-C00A的基團(tuán)，其中R為二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A為氫或陽離子；或（iii) 脂肪族單價(jià)?；褪?C(0)-R-C00A的基團(tuán)的組合，在20°C下以酯化纖維素醚于0. 43wt% NaOH水溶液中的2. Owt%溶液測量，其粘度高達(dá)2. 33mPa · s，并且在20°C下以酯化纖維素 醚于丙酮中的l〇wt%溶液測量，其粘度高達(dá)13mPa · S。
[0011] 本發(fā)明的另一方面是一種包含液體稀釋劑和至少一種上述酯化纖維素醚的組合 物。
[0012] 本發(fā)明的另一方面是一種至少一種活性成分于至少一種上述酯化纖維素醚中的 固體分散液。
[0013] 本發(fā)明的另一方面是一種包覆有至少一種上述酯化纖維素醚的劑型。
[0014] 本發(fā)明的另一方面是一種包含至少一種上述酯化纖維素醚的膠囊殼。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 酯化纖維素醚具有如下纖維素主鏈，其具有在本發(fā)明的上下文中稱為脫水葡萄糖 單元的β -1，4糖苷結(jié)合的D-吡喃葡萄糖重復(fù)單元。酯化纖維素醚較佳是酯化烷基纖維素、 羥基烷基纖維素或羥基烷基烷基纖維素。這意味著在本發(fā)明的酯化纖維素醚中，脫水葡萄 糖單元的羥基的至少一部分經(jīng)烷氧基或羥基烷氧基或烷氧基與羥基烷氧基的組合取代。羥 基烷氧基通常是羥基甲氧基、羥基乙氧基和/或羥基丙氧基。羥基乙氧基和/或羥基丙氧 基是優(yōu)選的。通常一或兩個(gè)類別的羥基烷氧基存在于酯化纖維素醚中。優(yōu)選地為存在單一 類別的羥基烷氧基，更優(yōu)選地為羥基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。 甲氧基是優(yōu)選的。以上所定義的酯化纖維素醚的說明性實(shí)例是酯化烷基纖維素，如酯化甲 基纖維素、乙基纖維素以及丙基纖維素；酯化羥基烷基纖維素，如酯化羥基乙基纖維素、羥 基丙基纖維素以及羥基丁基纖維素；以及酯化羥基烷基烷基纖維素，如酯化羥基乙基甲基 纖維素、羥基甲基乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基乙基 纖維素、羥基丁基甲基纖維素以及羥基丁基乙基纖維素；以及具有兩個(gè)或兩個(gè)以上羥基烷 基的物質(zhì)，如酯化羥基乙基羥基丙基甲基纖維素。最優(yōu)選地為酯化纖維素醚為酯化羥基烷 基甲基纖維素，如羥基丙基甲基纖維素。
[0016] 脫水葡萄糖單元的羥基經(jīng)羥基烷氧基取代的程度由羥基烷氧基的摩爾取代度 MS(羥基烷氧基）表示。MS(羥基烷氧基）為酯化纖維素醚中每個(gè)脫水葡萄糖單元的羥基 烷氧基的平均摩爾數(shù)。應(yīng)了解，在羥基烷基化反應(yīng)期間，鍵結(jié)到纖維素主鏈的羥基烷氧基的 羥基可以進(jìn)一步通過烷基化劑（例如甲基化劑）和/或羥基烷基化劑來醚化。對(duì)于脫水葡 萄糖單元的同一碳原子位置的多個(gè)連續(xù)羥烷基化醚化反應(yīng)產(chǎn)生側(cè)鏈，其中多個(gè)羥基烷氧基 通過醚鍵彼此共價(jià)鍵結(jié)，每個(gè)側(cè)鏈作為整體形成纖維素主鏈的羥基烷氧基取代基。
[0017] 因此，在MS (羥基烷氧基）的情況下在提到羥基烷氧基時(shí)，術(shù)語"羥基烷氧基"必 須解釋為羥基烷氧基取代基的構(gòu)成單元，其包含單一羥基烷氧基或如上所述的側(cè)鏈，其中 兩個(gè)或兩個(gè)以上羥基烷氧基單元通過醚鍵結(jié)而彼此共價(jià)鍵結(jié)。在此定義內(nèi)，羥基烷氧基取 代基的末端羥基進(jìn)一步烷基化或未烷基化并不重要；對(duì)于確定MS (羥烷氧基）包括烷基化 與非烷基化的羥烷氧基取代基。本發(fā)明的酯化纖維素醚的羥基烷氧基摩爾取代度在0. 05 到1. 00范圍內(nèi)，優(yōu)選地0. 08到0. 90、更優(yōu)選地0. 12到0. 70、最優(yōu)選地0. 15到0. 60并且 尤其0. 21到0. 50范圍內(nèi)。
[0018] 每脫水葡萄糖單元經(jīng)烷氧基（如甲氧基）取代的羥基的平均數(shù)表示為烷氧基的取 代度，DS (烷氧基）。在上文給出的DS的定義中，術(shù)語"經(jīng)烷氧基取代的羥基"在本發(fā)明內(nèi) 解釋為不僅包括直接鍵結(jié)到纖維素主鏈的碳原子的烷基化羥基，而且包括鍵結(jié)到纖維素主 鏈的羥基烷氧基取代基的烷基化羥基。根據(jù)本發(fā)明的酯化纖維素醚的DS(烷氧基）優(yōu)選地 在1. 0到2. 5,更優(yōu)選地在1. 1到2. 4,甚至更優(yōu)選地在1. 2到2. 2,最優(yōu)選地在1. 6到2. 05， 并且尤其地在1. 7到2. 05范圍內(nèi)。
[0019] 酯化纖維素醚最優(yōu)選地為酯化羥基丙基甲基纖維素，其DS(甲氧基）在上文對(duì)于 DS (烷氧基）指定的范圍內(nèi)，并且其MS (羥基丙氧基）在上文對(duì)于MS (羥基烷氧基）指定的 范圍內(nèi)。
[0020] 本發(fā)明的酯化纖維素醚具有（i)脂肪族單價(jià)?；?；或（ii)式-C(0)-R-C00A的基 團(tuán)，其中R為二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A為氫或陽離子；或（iii)脂肪族單價(jià)?；?式-C(0)-R-C00A的基團(tuán)的組合。陽離子優(yōu)選地為銨陽離子，如NH 4，或堿金屬離子，如鈉或 鉀離子，更優(yōu)選地為鈉離子。最優(yōu)選地，A為氫。
[0021] 脂肪族單價(jià)酰基優(yōu)選地選自由以下基團(tuán)組成的群組：乙?；⒈；约岸□；?， 如正丁酰基或異丁?；?。
[0022] 優(yōu)選的式-C (0) -R-C00A的基團(tuán)為
[0023] -C (0) -CH2-CH2-C00A，如-C (0) -CH2-CH2-C00H 或-C (0) -CH2-CH2-C00-Na+，
[0024] -C (0) -CH = CH-C00A，如-C (0) -CH = CH-C00H 或-C (0) -CH = CH-C00-Na+，或
[0025] -C (0) -C6H4-C00A，如-C (0) -C6H4-C00H 或-C (0) -C6H4-C00-Na+。
[0026] 在式-C (0) -C6H4-C00A的基團(tuán)中，羰基和羧酸基團(tuán)優(yōu)選地以鄰位排列。
[0027] 優(yōu)選的酯化纖維素醚為
[0028] i) HPMCXY，其中HPMC為羥基丙基甲基纖維素，X為A (乙酸酯），或X為B (丁酸酯） 或X為Pr (丙酸酯），并且Y為S (丁二酸酯），或Y為P (鄰苯二甲酸酯）或Y為Μ(順丁烯 二酸酯），如羥基丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯（HPMCAP)、羥基丙基甲基纖維素乙 酸酯順丁烯二酸酯（HPMCAM)或羥基丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)，或
[0029] ii)羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、羥基丙基纖維素乙酸酯丁二酸 酯（HPCAS)、羥基丁基甲基纖維素丙酸酯丁二酸酯（HBMCPrS)、羥基乙基羥基丙基纖維素丙 酸酯丁二酸酯（HEHPCPrS);以及甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯（MCAS)。
[0030] 羥基丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)為最優(yōu)選的酯化纖維素醚。
[0031] 酯化纖維素醚的脂肪族單價(jià)?；ㄈ缫阴；⒈；蚨□；┑娜〈纫话銥? 至lj 1. 75,優(yōu)選地為0. 05到1. 50,更優(yōu)選地為0. 10到1. 25,并且最優(yōu)選地為0. 20到1. 00。
[0032] 酯化纖維素醚的式-C (0) -R-C00A的基團(tuán)（如丁二?；┑娜〈纫话銥?· 05到 1. 6,優(yōu)選地為0. 05到1. 30,更優(yōu)選地為0. 05到1. 00,并且最優(yōu)選地為0. 10到0. 70或甚 至 0. 10 到 0. 60。
[0033] i)脂肪族單價(jià)?；娜〈扰cii)式-C(0) -R-C00A的基團(tuán)的取代度的總和一般 為0. 05到2. 0,優(yōu)選地為0. 10到1. 4,更優(yōu)選地為0. 20到1. 15,最優(yōu)選地為0. 30到1. 10， 并且尤其0.40到1.00。
[0034] 乙酸酯和丁二酸酯酯基的含量根據(jù)"羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯"，《美國藥典 和國家處方集》，NF 29，第 1548-1550 頁（"Hypromellose Acetate Succinate"，United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, ρρ· 1548-1550)測定。報(bào)告值關(guān)于 揮發(fā)物進(jìn)行了校正（如在上述HPMCAS專論中的章節(jié)"干燥失重"中所述確定）。所述方法 可以類似方式用于測定丙?；?、丁酰基、苯二甲酰基以及其它酯基的含量。
[0035] 酯化纖維素醚中醚基的含量以如對(duì)于"羥丙甲纖維素"，《美國藥典和國家處方 集》，USP 35，第 3467-3469 頁（"Hypromellose"，United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469)所述相同的方式測定。
[0036] 根據(jù)下式，將通過以上分析獲得的醚和酯基的含量轉(zhuǎn)化為個(gè)別取代基的DS和MS 值。所述式可以類似方式用于測定其它纖維素醚酯的取代基的DS和MS。
[0040] M(Me0) = M(0CH3) = 31. 03Da Μ(ΗΡ0) = M(0CH2CH(0H)CH3) = 75. 09Da M(乙 ?；?M(C0CH3) = 43. 04Da M(丁二?；?M(C0C2H4C00H) = 101. 08Da M(A⑶）= 162. 14Da M(0H) = 17. 008Da M(H) = 1. 008Da
[0041] 按照慣例，重量百分比是以纖維素重復(fù)單元的總重量計(jì)（包括所有取代基）的平 均重量百分比。甲氧基的含量根據(jù)甲氧基（即-〇ch 3)的質(zhì)量報(bào)告。羥基烷氧基的含量根 據(jù)羥基烷氧基（即-0-亞烷基-OH)的質(zhì)量報(bào)告；如羥基丙氧基（即-0-CH 2CH(CH3)-OH)。 脂肪族單價(jià)?；暮扛鶕?jù)-(:(0)-?的質(zhì)量報(bào)告，其中Ri是單價(jià)脂族基，如乙酰 基（-C(0)-CH3)。式-C(0)-R-C00H的基團(tuán)的含量根據(jù)這一基團(tuán)的質(zhì)量（如丁二?；?(即-c(o)-ch2-ch2-cooh)的質(zhì)量）報(bào)告。
[0042] 在20°C下以酯化纖維素醚于0. 43wt%水溶液中的2. Owt%溶液測量，本發(fā)明的 酯化纖維素醚的粘度高達(dá)2. 33MPa · s，或高達(dá)2. 25mPa · s，優(yōu)選地高達(dá)2. lOMPa · s，更優(yōu) 選地高達(dá)1. 95mPa · s，甚至更優(yōu)選地高達(dá)1. 80mPa · s，最優(yōu)選地高達(dá)1. 70mPa · s，且尤其 高達(dá)1. 55mPa · s。在20°C下以酯化纖維素醚于0. 43wt%水溶液中的2. Owt%溶液測量， 酯化纖維素醚的粘度一般為1. 20MPa · s或大于1. 20MPa · s，通常為1. 30MPa · s或大于 1. 30MPa · s，并且更通常為1. 40MPa · s或大于1. 40MPa · s。2. 0重量％酯化纖維素醚溶 液如"羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯"，《美國藥典和國家處方集》，NF 29,第1548-1550 頁（"Hypromellose Acetate Succinate'，，United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550)所述制備，接著根據(jù) DIN 51562-1:1999-01 (1999 年 1 月）進(jìn)行厄布洛德粘度量測。已發(fā)現(xiàn)酯化纖維素醚在0. 43重量％ NaOH水溶液中的粘度與 適用作制造酯化纖維素醚的起始物質(zhì)的纖維素醚的粘度極類似。
[0043] 此外，在20°C下以酯化纖維素醚于丙酮中的10wt%溶液測量，本發(fā)明的酯化纖維 素醚的粘度僅高達(dá)13MPa · s，一般高達(dá)12mPa · s，優(yōu)選地高達(dá)llMPa · s，并且更優(yōu)選地高 達(dá)10mPa *s。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，在20°C下以酯化纖維素醚于丙酮中的10wt%溶液 測量，可以制造酯化纖維素醚的粘度僅高達(dá)8. OMPa · s，優(yōu)選地僅高達(dá)6. 5MPa · s，更優(yōu)選地 僅高達(dá)5. OmPa · s，最優(yōu)選地僅高達(dá)4. OmPa · s，且尤其僅高達(dá)3. OmPa · s。在20°C下以酯 化纖維素醚于丙酮中的l〇wt%溶液測量，本發(fā)明的酯化纖維素醚的粘度通常為1. 50MPa *s 或大于1. 50MPa · s，更通常為1. 65MPa · s或大于1. 65MPa · s，且更通常為1. 80MPa · s或 大于1. 80MPa · s。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，酯化纖維素醚的粘度為5. OMPa · s或大于 5. OMPa · s，更通常為6. 5MPa · s或大于6. 5MPa · s。以10wt%丙酮溶液測量，本發(fā)明的酯 化纖維素醚的粘度顯著低于丙酮中已知酯化纖維素醚的粘度。當(dāng)包含酯化纖維素醚的液體 組合物經(jīng)歷噴霧干燥時(shí)，本發(fā)明的酯化纖維素醚的低粘度非常有利于例如制備包含活性成 分和酯化纖維素醚的固體分散液。酯化纖維素醚于丙酮中的l〇wt%溶液可如進(jìn)一步以下實(shí) 例中所述來制備。
[0044] 本發(fā)明的酯化纖維素醚的平均分子量取決于各種因素，如在20下以用于制備本 發(fā)明的酯化纖維素醚的2. Owt%溶液測量的纖維素醚的粘度，和用于酯化反應(yīng)的纖維素醚、 稀釋劑和催化劑之間的重量比，如下文更詳細(xì)解釋。
[0045] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，酯化纖維素醚的重量平均分子量I一般為10, 000到 90, 000道爾頓，或10, 000到70, 000道爾頓，或12, 000到50, 000道爾頓。在本發(fā)明的這 一實(shí)施例中，酯化纖維素醚的數(shù)量平均分子量Mn-般為8000到20, 000道爾頓或9000到 18, 000道爾頓，和/或其z均分子量Mz-般為20, 000到900, 000道爾頓或25, 000道爾頓 到500, 000道爾頓。
[0046] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，酯化纖維素醚的重量平均分子量Mw-般為90, 000 到 350, 000 道爾頓、90, 000 到 300, 000 道爾頓、或 100, 000 到 250, 000 道爾頓、或 110, 000 到200, 000道爾頓。在本發(fā)明的這一實(shí)施例中，酯化纖維素醚的數(shù)量平均分子量Mn-般為 8000道爾頓到40, 000道爾頓或9000道爾頓到35, 000道爾頓，和/或其z均分子量虬一 般為550, 000道爾頓到1，500, 000道爾頓或600, 000道爾頓到1，000, 000。
[0047] Mw、Mn以及Μ z根據(jù)《醫(yī)藥和生物醫(yī)學(xué)分析雜志》56 (2011) 743 (Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743)使用 40 體積份乙腈與 60 體積份含有 50mM NaH2P0jP 0. 1M NaN03的水性緩沖液的混合物作為流動(dòng)相來測量。將流動(dòng)相調(diào)節(jié)到pH 8.0。Mw、Mn& 及Mz的量測更詳細(xì)地描述于實(shí)例中。
[0048] 以下實(shí)例描述如何制備本發(fā)明的酯化纖維素醚。制造這些酯化纖維素醚的方法的 一些方面以如下較通用的術(shù)語描述。
[0049] 本發(fā)明的酯化纖維素醚由纖維素醚制造，在20°C (+/-0· 1°C )下以2.0wt%水 溶液測量，其粘度為1. 20到2. 33mPa · S，通常為1. 20到2. 25mPa · S，優(yōu)選地為1. 20到 2. 10mPa · s，更優(yōu)選地為1. 20到1. 95mPa · s，甚至更優(yōu)選地為1. 20到1. 80mPa · s，最優(yōu)選 地為 1. 20 到 1. 70mPa · s，且尤其 1. 20 到 1. 55mPa · s。
[0050] 纖維素醚于水中的2. 0重量％溶液依序根據(jù)《美國藥典（United States Pharmacopeia)》（USP 35，"輕丙甲纖維素（Hypromellose) "，第 3467-3469 頁）和根 據(jù) DIN51562-1:1999-01 (1999 年 1 月）的厄布洛德粘度量測（Ubbelohde viscosity measurement)制備。用作起始物質(zhì)的低粘度纖維素醚使得可以充分混溶用于制造酯化纖 維素醚的反應(yīng)混合物，從而得到均勻反應(yīng)混合物。優(yōu)選地使用如下纖維素醚，其具有上文進(jìn) 一步描述的類型的醚基和醚基的取代度。上述纖維素醚和其制造描述于國際專利申請案 W02009061821 和 W02009/061815 中。
[0051] 使纖維素醚與（i)脂肪族單羧酸酐或（ii)二羧酸酐或（iii)脂肪族單羧酸酐和 二羧酸酐的組合反應(yīng)。優(yōu)選的脂肪族單羧酸酐選自由以下物質(zhì)組成的群組：乙酸酐、丁酸酐 以及丙酸酐。優(yōu)選的二羧酸酐選自由以下物質(zhì)組成的群組：丁二酸酐、順丁烯二酸酐以及鄰 苯二甲酸酐。如果組合使用二羧酸酐與脂肪族單羧酸酐，那么兩種酸酐可以同時(shí)或一個(gè)接 一個(gè)地引入到反應(yīng)容器中。欲引入到反應(yīng)容器中的每一酸酐的量取決于最終產(chǎn)物中欲獲得 的所要酯化度來確定，通常是脫水葡萄糖單元通過酯化產(chǎn)生的所要摩爾取代度的化學(xué)計(jì)算 量的1到10倍。如果使用二羧酸的酸酐，那么二羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元 之間的摩爾比一般為〇. 1/1或大于〇. 1/1，并且優(yōu)選地為〇. 13/1或大于0. 13/1。二羧酸的 酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比一般為1. 5/1或小于1. 5/1，并且優(yōu)選地 為1/1或小于1/1。如果使用單羧酸的酸酐，那么脂肪族單羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡 萄糖單元之間的摩爾比一般為0. 9/1或大于0. 9/1，并且優(yōu)選地為1. 0/1或大于1. 0/1。脂 肪族單羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比一般為8/1或小于8/1，優(yōu) 選地為6/1或小于6/1，并且更優(yōu)選地為4/1或小于4/1。所述方法中所用的纖維素醚的脫 水葡萄糖單元的摩爾數(shù)可以由用作起始物質(zhì)纖維素醚的重量通過由DS (烷氧基）和MS (羥 基烷氧基）計(jì)算經(jīng)取代的脫水葡萄糖單元的平均分子量來確定。
[0052] 纖維素醚的酯化優(yōu)選地在作為反應(yīng)稀釋劑的脂肪族羧酸（如乙酸、丙酸或丁酸） 中進(jìn)行。反應(yīng)稀釋劑可以包含在室溫下為液體并且不與纖維素醚反應(yīng)的少量其他溶劑或稀 釋劑，如芳香族或脂肪族溶劑，如苯、甲苯、1，4-二噁烷或四氫呋喃；或鹵化衍生物，如 二氯甲烷或二氯甲醚，但脂肪族羧酸的量以反應(yīng)稀釋劑的總重量計(jì)優(yōu)選地為超過50%、更 優(yōu)選地為至少75 %并且甚至更優(yōu)選地為至少90%。
[0053] 最優(yōu)選地，反應(yīng)稀釋劑由脂肪族羧酸組成。因此，下文參考使用脂肪族羧酸作為反 應(yīng)稀釋劑來描述酯化方法，但所述方法不限于此。
[0054] 已發(fā)現(xiàn)在20°C下以10wt%丙酮溶液測量的酯化纖維素醚的粘度可以被三個(gè)主要 酯化反應(yīng)參數(shù)影響：1.用作起始物質(zhì)的纖維素醚的粘度；2.摩爾比[脂肪族羧酸/纖維素 醚的脫水葡萄糖單元];以及3.摩爾比[酯化催化劑/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]。根 據(jù)本文中的通用傳授內(nèi)容和實(shí)例中的更特定傳授內(nèi)容，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員知曉如何選擇 這三個(gè)主要酯化反應(yīng)參數(shù)以獲得本發(fā)明的酯化纖維素醚。
[0055] 令人驚奇地，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)將在20 °C下以2. Owt %水溶液測量粘度為1. 20到 2. 33mPa · s的纖維素醚用作起始物質(zhì)時(shí)，獲得與如現(xiàn)有技術(shù)中所公開使用粘度為3mPa · s 或大于3mPa · s的纖維素醚時(shí)相比以10wt%丙酮溶液測量的粘度顯著降低的酯化纖維素 醚，同時(shí)保持另一反應(yīng)參數(shù)恒定。如實(shí)例和比較實(shí)例所示，鑒于用作起始物質(zhì)的纖維素醚的 粘度略低，可以預(yù)期丙酮中的粘度較低。
[0056] 適當(dāng)摩爾比[脂肪族羧酸/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]取決于用作起始物質(zhì)的 纖維素醚的粘度。當(dāng)在20°C下以2. Owt%水溶液測量用作起始物質(zhì)的纖維素醚的粘度為 1. 9到2. 33mPa *s時(shí)，摩爾比[脂肪族羧酸/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]一般為2. 8/1. 0 或大于2. 8/1. 0,優(yōu)選地為3. 0/1. 0或大于3. 0/1. 0,更優(yōu)選地為4. 0/1. 0或大于4. 0/1. 0， 并且最優(yōu)選地為5. 0/1. 0或大于5. 0/1. 0。如實(shí)例所示，當(dāng)在20°C下以2. Owt %水溶液測 量用作起始物質(zhì)的纖維素醚的粘度為例如2. 25mPa · s時(shí)，4. 0/1. 0或大于4. 0/1. 0的重量 比通常適用于獲得本發(fā)明的酯化纖維素醚。另一方面，當(dāng)用作起始物質(zhì)的纖維素醚的粘度 為例如2. OmPa · s時(shí)，3. 0/1. 0或大于3. 0/1. 0的重量比通常足夠用于獲得本發(fā)明的酯化 纖維素醚。當(dāng)在20°C下以2. Owt%水溶液測量用作起始物質(zhì)的纖維素醚的粘度為僅1. 2到 1. 8mPa · s時(shí)，摩爾比[脂肪族羧酸/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]可以甚至更低，如1. 5/1 或大于1. 5/1，通常為1. 7/1或大于1. 7/1，更通常為1. 9/1或大于1. 9/1，同時(shí)仍制備在 20°C下以酯化纖維素醚于丙酮中的10wt%溶液測量的粘度僅高達(dá)13mPa · s的酯化纖維素 醚。
[0057] 如果獲得以10wt%丙酮溶液測量粘度過高的酯化纖維素醚，那么摩爾比[脂肪族 羧酸/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]應(yīng)增加和/或在20°C下以2. Owt %水溶液測量用作起 始物質(zhì)的纖維素醚的粘度應(yīng)根據(jù)本發(fā)明的傳授內(nèi)容降低。
[0058] [脂肪族羧酸/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]的上限對(duì)于獲得本發(fā)明的酯化纖維 素醚并不關(guān)鍵。然而，為獲得通常所需的適當(dāng)高的分子量，摩爾比[脂肪族羧酸/纖維素醚 的脫水葡萄糖單元]優(yōu)選地高達(dá)11. 5/1. 0或高達(dá)10. 0/1. 0或高達(dá)8. 0/1. 0。當(dāng)其它反應(yīng) 參數(shù)保持恒定時(shí)，那么摩爾比[脂肪族羧酸/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]越高，酯化纖維 素醚的重量平均分子量越低。當(dāng)酯化纖維素醚的重量平均分子量增加時(shí)，這種情況通常是 指其于丙酮中的粘度也增加。然而，已極令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在20°C下以2. Owt%水溶液 測量粘度僅1. 20到2. OmPa · s，更優(yōu)選地為1. 20到1. 80mPa · s并且最優(yōu)選地為1. 20到 1. 60mPa · s的纖維素醚用作起始物質(zhì)時(shí)，可以產(chǎn)生重量平均分子量高但于丙酮中粘度仍低 的酯化纖維素醚。
[0059] 酯化反應(yīng)一般在酯化催化劑存在下，優(yōu)選地在堿金屬羧酸鹽（如乙酸鈉或乙酸 鉀）存在下進(jìn)行。摩爾比[堿金屬羧酸鹽/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]一般為[0. 4/1. 0] 到[3. 8/1.0]，并且優(yōu)選地為[0.6/1. 0]到[2. 7/1.0]。在其它反應(yīng)參數(shù)在指定范圍中保持 恒定時(shí)，摩爾比[堿金屬羧酸鹽/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]越高，酯化纖維素醚的重量 平均分子量一般越高。如果獲得以10wt%丙酮溶液測量的粘度過高的酯化纖維素醚，那么 摩爾比[堿金屬羧酸鹽/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]應(yīng)降低和/或摩爾比[脂肪族羧酸 /纖維素醚的脫水葡萄糖單元]應(yīng)增加和/或根據(jù)的本發(fā)明傳授內(nèi)容在20°c下以2. Owt% 水溶液測量的用作起始物質(zhì)的纖維素醚的粘度應(yīng)降低。
[0060] -般在60°C到110°C下，優(yōu)選地在70到100°C下加熱反應(yīng)混合物一段時(shí)間以足以 完成反應(yīng)，即通常2到25小時(shí)，更通常2到8小時(shí)。應(yīng)該充分混合反應(yīng)混合物以提供均勻反 應(yīng)混合物。酯化反應(yīng)完成后，反應(yīng)產(chǎn)物可以按已知方式從反應(yīng)混合物沉淀，例如通過使其與 大量水接觸，如美國專利第4, 226, 981號(hào)、國際專利申請案W0 2005/115330或歐洲專利申 請案EP 0 219 426中所述。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)產(chǎn)物如2012年3月27日提交的 美國臨時(shí)申請案61/616207或其相應(yīng)國際專利申請案PCT/US13/030394(以W02013/148154 公開）中所述從反應(yīng)混合物沉淀。
[0061] 本發(fā)明的另一方面是包含液體稀釋劑和一或多種上述酯化纖維素醚的組合物。如 本文所用，術(shù)語"液體稀釋劑"是指在25°C和大氣壓下是液體的稀釋劑。稀釋劑可以是水或 有機(jī)液體稀釋劑或水與有機(jī)液體稀釋劑的混合物。優(yōu)選地，液體稀釋劑的量足以向組合物 提供足夠流動(dòng)性和加工性以用于所需用法（如噴霧干燥）或用于包覆目的。
[0062] 如本文所用，術(shù)語"有機(jī)液體稀釋劑"是指有機(jī)溶劑或兩種或兩種以上有機(jī)溶劑的 混合物。優(yōu)選的有機(jī)液體稀釋劑為具有一或多個(gè)雜原子（如氧、氮或鹵素（如氯））的極性 有機(jī)溶劑。更優(yōu)選的有機(jī)液體稀釋劑為醇，例如多官能醇，如丙三醇，或優(yōu)選地為單官能醇， 如甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇；醚，如四氫呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮； 乙酸酯，如乙酸乙酯；鹵化烴，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。
[0063] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含單獨(dú)或與少量水混合的有機(jī)稀釋劑作為液 體稀釋劑。在此實(shí)施例中，以有機(jī)液體稀釋劑和水的總重量計(jì)，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含 超過50、更優(yōu)選地至少65、并且最優(yōu)選地至少75重量％的有機(jī)液體稀釋劑，并且優(yōu)選地少 于50、更優(yōu)選地至多35、并且最優(yōu)選地至多25重量％的水。本發(fā)明的此實(shí)施例在本發(fā)明包 含具有不良水溶性的活性成分時(shí)尤其適用。
[0064] 在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含單獨(dú)或與少量如上所述有機(jī)液體稀釋劑混 合的水作為液體稀釋劑。在此實(shí)施例中，以有機(jī)液體稀釋劑和水的總重量計(jì)，本發(fā)明的組合 物優(yōu)選地包含至少50、更優(yōu)選地至少65、并且最優(yōu)選地至少75重量％水，以及優(yōu)選地至多 50、更優(yōu)選地至多35并且最優(yōu)選地至多25重量％的有機(jī)液體稀釋劑。本發(fā)明的這一實(shí)施 例尤其適用于由包含本發(fā)明的酯化纖維素醚的水性組合物提供包衣或膠囊。在制備水溶液 時(shí)，優(yōu)選式-C (0) -R-C00A的基團(tuán)的至少一部分為其鹽形式。
[0065] 包含液體稀釋劑和一或多種上述酯化纖維素醚的本發(fā)明的組合物適用作活性成 分的賦形劑系統(tǒng)，并且尤其適用作制備活性成分的賦形劑系統(tǒng)的中間物，其中活性成分如 肥料、除草劑或殺蟲劑，或生物活性成分，如維生素、草藥和礦物補(bǔ)充劑以及藥物。因此，本 發(fā)明的組合物優(yōu)選包含一或多種活性成分，最優(yōu)選地一或多種藥物。術(shù)語"藥物"是常規(guī)的， 其表示在投與動(dòng)物、尤其人類時(shí)具有有益的預(yù)防和/或治療特性的化合物。優(yōu)選地，藥物為 "低溶解性藥物"，是指在生理學(xué)上相關(guān)的pH值（例如pH 1-8)下藥物具有約0. 5mg/ml或 小于0.5mg/ml的水溶性。本發(fā)明在藥物的水溶性降低時(shí)較為適用。因此，本發(fā)明的組合物 優(yōu)選地用于水溶性小于0. lmg/mL或小于0. 05mg/mL或小于0. 02mg/mL或甚至小于0.0 lmg/ mL的低溶解性藥物，其中水溶性（mg/mL)是在任何生理學(xué)相關(guān)的水溶液（例如pH值為1到 8的生理學(xué)相關(guān)水溶液，包括USP模擬胃和腸緩沖液）中觀察到的最小值。為了得益于本 發(fā)明，活性成分不一定是低溶解性活性成分，但低溶解性活性成分代表適用于本發(fā)明的優(yōu) 選類別。在所要使用環(huán)境中展現(xiàn)可觀水溶性的活性成分的水溶性可能高達(dá)1到2mg/mL，或 甚至高達(dá)20到40mg/mL。適用的低溶解性藥物列于國際專利申請案W0 2005/115330,第 17-22頁中。
[0066] 本發(fā)明的液體組合物以組合物的總重量計(jì)優(yōu)選地包含1到40%、更優(yōu)選地5到 35%、甚至更優(yōu)選地7到30%，最優(yōu)選地10到25 %的至少一種如上所述酯化纖維素醚；40 到99 %、更優(yōu)選地50到94. 9%、甚至更優(yōu)選地65到92. 5%并且最優(yōu)選地70到89 %的上 文另外描述的液體稀釋劑；以及〇到40 %、更優(yōu)選地0. 1到40 %、甚至更優(yōu)選地0. 5到25 % 并且最優(yōu)選地1到15%的活性成分。在20°C下以10wt%丙酮溶液測量的酯化纖維素醚的 低粘度使得可并入高濃度的酯化纖維素醚，即高比率的酯化纖維素醚與液體稀釋劑，同時(shí) 仍提供液體組合物的適當(dāng)?shù)驼扯?。這可以以兩種方式使用來制造活性成分在酯化纖維素醚 中的固體分散液：1.酯化纖維素醚/活性成分的比率保持與在已知更稀組合物中相同。在 這種情形下，較高濃度的酯化纖維素醚也使液體組合物中活性成分的濃度較高，并且，因此 在制造固體分散液中使活性成分的產(chǎn)量增加，同時(shí)維持活性成分的相同穩(wěn)定性。2.或者，僅 液體組合物中酯化纖維素醚的濃度提高，但活性成分的濃度不提高。由此得到較高的酯化 纖維素醚/活性成分比率，從而使去除液體稀釋劑后酯化纖維素醚的基質(zhì)中的活性成分的 穩(wěn)定改良而不會(huì)降低活性成分的產(chǎn)量。這是指配制者可以在液體配制物中較高含量的酯化 纖維素醚下操作-而無需降低活性成分的含量-以使活性成分在固體劑型中的非晶形態(tài)的 穩(wěn)定增強(qiáng)。本發(fā)明的酯化纖維素醚使得液體組合物中活性成分的負(fù)載量較高，同時(shí)在制備 固體分散液中仍獲得適當(dāng)高的產(chǎn)量。如W02004/014342,第13頁，最后一段中所提議，不必 制造半有序分散液替代非晶形分散液來獲得較高活性成分產(chǎn)量。
[0067] 在本發(fā)明的一個(gè)方面中，包含至少一種如上所述酯化纖維素醚、一或多種活性成 分和任選地一或多種佐劑的組合物可以液體形式，例如懸浮液、漿液、可噴霧組合物或糖漿 形式使用。液體組合物適用于例如經(jīng)口、經(jīng)眼、局部、經(jīng)直腸或經(jīng)鼻施用。液體稀釋劑通常 應(yīng)該是藥物學(xué)上可接受的，如乙醇或丙三醇，任選地如上所述與水混合。酯化纖維素醚在丙 酮或另一種有機(jī)溶劑中的低粘度顯著改善液體組合物的處理，如其被傾倒或栗送的能力。
[0068] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的液體組合物用于制造固體分散液，其包含至少 一種活性成分（如上文另外描述的藥物）、至少一種如上所述酯化纖維素醚以及任選地一 或多種佐劑。固體分散液通過從組合物去除液體稀釋劑來制造。
[0069] 酯化纖維素醚在丙酮或另一種有機(jī)溶劑中的低粘度使得可向組合物中并入高濃 度的酯化纖維素醚和因此高濃度的藥物，同時(shí)仍維持液體組合物的適當(dāng)?shù)驼扯?。這在液體 組合物用于包覆目的時(shí)或在包含酯化纖維素醚的液體組合物經(jīng)受噴霧干燥（例如用于制 備包含活性成分和酯化纖維素醚的固體分散液）時(shí)極有利于獲得高產(chǎn)量。此外，可以通過 噴霧干燥使用如上所述高比率的酯化纖維素醚與活性成分配制液體配制物。需要高比率的 酯化纖維素醚與活性成分來維持難溶性活性成分的過飽和并且用于提高其生物可用性。
[0070] -種從液體組合物去除液體稀釋劑的方法為通過將所述液體組合物澆鑄成膜或 膠囊或通過將液體組合物涂覆到又可以包含活性成分的固體載體上。本發(fā)明的液體組合物 用于包覆目的的用途是本發(fā)明的優(yōu)選方面。
[0071] 制造固體分散液的優(yōu)選方法是通過噴霧干燥。術(shù)語"噴霧干燥"指涉及使液 體混合物破碎成小液滴（霧化），并且在存在自液滴蒸發(fā)溶劑的強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力的噴霧干燥 裝置中從混合物快速去除溶劑的方法。噴霧干燥方法和噴霧干燥設(shè)備一般描述于佩里 的《化學(xué)工程手冊》，第20-54頁到第20-57頁（第六版，1984年）（Perry's Chemical Engineers'Handbook，pages 20_54to 20-57 (Sixth Edition 1984))中。關(guān)于噴霧干 燥方法和設(shè)備的更多細(xì)節(jié)由馬歇爾，"霧化和噴霧干燥"，50,《化學(xué)工程進(jìn)展專著系列 2》，（1954) (Marshall, "Atomization and Spray-Drying, 50Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2(1954))和馬斯特，《噴霧干燥手冊》（第四版，1985) (Masters, Spray Drying Handbook(Fourth Edition 1985))綜述。適用的噴霧干燥方法描述于國際專利申請案 TO2005/115330,第34頁，第7行-第35頁，第25行中。或者，本發(fā)明的固體分散液 可以通過如下步驟制備：i)摻合a)至少一種如上文所定義的酯化纖維素醚、b) -或多 種活性成分和c) 一或多種任選的添加劑，以及ii)使摻合物經(jīng)受擠壓。如本文所用，術(shù) 語"擠壓"包括稱為射出模制、熔融澆鑄以及壓縮模制的方法。擠壓，優(yōu)選地熔融擠壓包 含活性成分（如藥物）的組合物的技術(shù)是已知的，并且由約爾格?布賴滕巴赫，熔融擠 壓：從方法到藥物傳遞技術(shù)，《歐洲藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)雜志》，54(2002) 107-117 (Joerg Breitenbach, Melt extrusion:from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002) 107-117)描述或描述于歐洲 專利申請案EP 0 872 233中。本發(fā)明的固體分散液以如上所述酯化纖維素醚a(bǔ))和活性成 分b)的總重量計(jì)優(yōu)選地包含20到99. 9 %、更優(yōu)選地30到98 %并且最優(yōu)選地60到95 %的 如上所述酯化纖維素醚a(bǔ))，以及優(yōu)選地0. 1到80%、更優(yōu)選地2到70 %并且最優(yōu)選地5到 40%的活性成分b)。以固體分散液的總重量計(jì)，酯化纖維素醚a(bǔ))與活性成分b)的組合量 優(yōu)選地為至少70%，更優(yōu)選地至少80%并且最優(yōu)選地至少90%。剩余量（如果存在的話） 由一或多種如下所述佐劑c)組成。固體分散液可以包含一或多種酯化纖維素醚a(bǔ))、一或多 種活性成分b)以及任選地一或多種佐劑c)，然而其總量一般在上述范圍內(nèi)。
[0072] 在至少一種酯化纖維素醚中包含至少一種活性成分的固體分散液形成后，可以使 用若干加工操作來促進(jìn)將分散液并入到劑型中。這些加工操作包括干燥、造粒以及研磨。在 固體分散液中包括任選的佐劑可能適用于將組合物配制成劑型。本發(fā)明的固體分散液可以 為各種形式，如絲束、丸粒、顆粒、丸劑、片劑、囊片、微米粒子、膠囊或射出模制膠囊的填充 物，或粉末、膜、糊劑、乳膏、懸浮液或漿液形式。
[0073] 以劑型的總重量計(jì)，劑型中活性成分的量一般是至少0. 1%、優(yōu)選地至少1%、更 優(yōu)選地至少3 %、最優(yōu)選地至少5 %并且一般高達(dá)70 %、優(yōu)選地高達(dá)50 %、更優(yōu)選地高達(dá) 30%、最優(yōu)選地高達(dá)25%。
[0074] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，包含液體稀釋劑和一或多種上述酯化纖維素醚的本發(fā)明 的組合物可以用于包覆劑型，如片劑、顆粒、丸粒、囊片、糖錠、栓劑、陰道栓劑或可植入劑型 以形成經(jīng)包覆組合物。如果本發(fā)明的組合物包含活性成分（如藥物），那么可以實(shí)現(xiàn)藥物 分層，即劑型和包衣可以包含用于不同最終用途和/或具有不同釋放動(dòng)力學(xué)的不同活性成 分。
[0075] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，包含液體稀釋劑和一或多種上述酯化纖維素醚的本發(fā)明 的組合物可以用于在包含使液體組合物與浸漬銷接觸的步驟的方法中制造膠囊。
[0076] 本發(fā)明的液體組合物和固體分散液可以另外包含任選的添加劑，如著色劑、顏料、 遮光劑、風(fēng)味和口味改良劑、抗氧化劑以及其任何組合。任選的添加劑優(yōu)選地為藥物學(xué)上可 接受的。一或多種任選的佐劑的適用量和類型在所屬領(lǐng)域中通常是已知的，并且取決于本 發(fā)明的液體組合物或固體分散液的既定最終用途。
[0077] 現(xiàn)將在以下實(shí)例中詳細(xì)描述本發(fā)明的一些實(shí)施例。
[0078] 實(shí)例
[0079] 除非另外提及，否則所有份數(shù)和百分比都以重量計(jì)。在實(shí)例中，使用以下測試程 序。
[0080] 羥基丙基甲基纖維素（HPMC)樣品的粘度
[0081] HPMC樣品的粘度在20°C ±0. 1°C下以2. 0重量％水溶液形式測量。2. 0重量％ HPMC水溶液根據(jù)《美國藥典（United States Pharmacopeia)》（USP 35，"羥丙甲纖維素 (Hypromellose)"，第 3467_3469 頁）制備，接著根據(jù) DIN 51562-1:1"9-01(1999 年 1月） 進(jìn)行厄布洛德粘度量測。
[0082] 羥基丙基甲基纖維素乙酸醅丁二酸醅（HPMCAS)的粘度
[0083] HPMCAS于0. 43wt % NaOH水溶液中的2. 0重量％溶液如"羥丙甲纖維素乙 酸酯丁二酸酯，《美國藥典和國家處方集》，NF 29，第1548-1550頁（Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29，pp. 1548-1550)"所述制備，隨后在 20°C下根據(jù) DIN 51562-1:1999-01 (1999 年 1 月）進(jìn) 行厄布洛德粘度量測。
[0084] 酯化纖維素醚于丙酮中的10wt %溶液通過如下步驟制備，首先根據(jù)"羥丙甲纖維 素乙酸酯丁二酸酯，《美國藥典和國家處方集》，NF 29，第1548-1550頁（Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550)"測定HPMCAS的干燥失重。隨后在室溫下將以干燥重量計(jì)10. 00g HPMCAS與100g丙酮在劇烈攪拌下混合。將混合物在輥式混合器上輥壓約24小時(shí)。使用米 佳夫（Megafuge) 1.0離心機(jī)（可購自德國賀利氏控股（Heraeus Holding GmbH，Germany)) 在2000rpm下離心溶液3分鐘，隨后在20°C下根據(jù)DIN 51562-1:1999-01 (1999年1月）進(jìn) 行厄布洛德粘度量測。
[0085] HPMCAS的醚基和醅基的含量
[0086] 酯化纖維素醚中醚基的含量以如對(duì)于"羥丙甲纖維素"，《美國藥典和國家處方 集》，USP 35，第 3467-3469 頁（"Hypromellose"，United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469)所述相同的方式確定。
[0087] 根據(jù)羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯，《美國藥典和國家處方集》，NF 29,第 1548-1550 頁(Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550)確定用乙酰基（-C〇-CH3)進(jìn)行的酯取代和用丁 二?；?co-ch2-ch 2-cooh)進(jìn)行的酯取代將酯取代的報(bào)告值針對(duì)揮發(fā)物進(jìn)行校正（如在上 述HPMCAS專論中的章節(jié)"干燥失重"中所述確定）。
[0088] 確宙HPMCAS的化、Mn以及Μ 2
[0089] 除非另外說明，否則Mw、Μη以及Μζ根據(jù)《醫(yī)藥和生物醫(yī)學(xué)分析雜 志》，56 (2011) 743 (Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743)測量。流動(dòng) 相為40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH2P〇dP 0. 1M NaNO 3的緩沖液水溶液的混合 物。將流動(dòng)相調(diào)節(jié)到pH 8.0。經(jīng)由0.45 μπι孔徑的針筒過濾器將纖維素醚酯溶液過濾到 HPLC小瓶中。
[0090] 更特定言之，所用化學(xué)品和溶劑為：
[0091] 聚氧化乙烯標(biāo)準(zhǔn)材料（簡稱為ΡΕΟΧ 20Κ和ΡΕΟΧ 30Κ)購自加利福尼亞州帕洛阿 爾托市安捷倫技術(shù)公司（Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA)，目錄號(hào)PL2083-1005 和 PL2083-2005。
[0092] 乙腈（HPLC級(jí)彡99. 9%，曲馬索普拉斯（CHR0MAS0L plus))，目錄號(hào)34998 ;氫氧 化鈉（半導(dǎo)體級(jí)，99. 99%，以痕量金屬計(jì)），目錄號(hào)306576 ;水（HPLC級(jí)，曲馬索烏普拉斯 (CHR0MAS0LV Plus))目錄號(hào)34877;以及硝酸鈉（99, 995%，以痕量金屬計(jì)）目錄號(hào)229938 購自瑞士西格瑪-奧德里奇公司（Sigma-Aldrich, Switzerland)。
[0093] 磷酸二氫鈉（彡99.999%，崔斯力特（1'抑〇63616(^))目錄號(hào)71492購自瑞士福魯 卡公司（FLUKA, Switzerland)。
[0094] PE0X20K 的 5mg/mL 標(biāo)準(zhǔn)化溶液、PE0X30K 的 2mg/mL 標(biāo)準(zhǔn)溶液和 HPMCAS 的 2mg/mL 樣品溶液通過向小瓶中添加稱量量的聚合物并將其用測量體積的流動(dòng)相溶解來制備。在室 溫下在使用涂布有PTFE的磁力攪拌棒攪拌下使所有溶液在加蓋小瓶中溶解24小時(shí)。
[0095] 經(jīng)由0· 02 μ m孔徑和25mm直徑的針筒過濾器（沃特曼阿拉特（Whatman Anatop) 25,目錄號(hào)6809-2002)沃特曼（Whatman)將標(biāo)準(zhǔn)化溶液（ΡΕΟΧ 20k，單一制劑，N) 和標(biāo)準(zhǔn)溶液（PE0X30K，雙制劑，S1和S2)過濾到HPLC小瓶中。
[0096] 將測試樣品溶液（HPMCAS，制備兩份，T1、T2)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)物（HPMCAS，單一制劑， LS)經(jīng)由0. 45μπι孔徑的針筒過濾器（尼龍，例如艾克迪克（Acrodisc)13mm VWR目錄號(hào) 514-4010)過濾到HPLC小瓶中。
[0097] 色譜條件和運(yùn)行工序如陳等人；《醫(yī)藥和生物醫(yī)學(xué)分析雜 志〉〉，56 (2011) 743-748 (Chen, R. et al. ； Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743-748)所描述進(jìn)行。SEC-MALLS儀器裝備包括HP1100系統(tǒng)（來自加 利福尼亞州帕洛阿爾托市安捷倫技術(shù)公司（Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA)); 道恩公司（DAWN)海萊士（Heleos) II 18角度激光散射檢測器和光學(xué)實(shí)驗(yàn)室（0PTILAB)雷 克斯（rex)折射率檢測器，兩者都來自加利福尼亞州圣巴巴拉市懷亞特技術(shù)公司（Wyatt Technologies, Inc. Santa Barbara, CA)。分析型尺寸排阻管柱（TSK- GELj): GMPWXL， 300X7. 8mm)購自東曹生物科學(xué)公司（Tosoh Bioscience)。奧普提拉公司和道恩公司的產(chǎn) 品都在35°C下操作。分析型SEC管柱在室溫（24±5°C)下操作。流動(dòng)相是40體積份乙腈 和60體積份含有50mM NaH2P0# 0. 1M NaN03的緩沖液緩沖液的混合物，其如下制備：
[0098] 緩沖液水溶液：在潔凈的2L玻璃瓶中，在攪拌下將7. 20g磷酸二氫鈉和10. 2g硝 酸鈉添加到1. 2L純化水中直到溶解為止。
[0099] 流動(dòng)相：將800mL乙腈添加到1. 2L如上制備的緩沖液水溶液中，并攪拌直到獲得 良好混合物并且溫度平衡到環(huán)境溫度為止。
[0100] 用10M NaOH將流動(dòng)相的pH值調(diào)節(jié)到8. 0,并且經(jīng)由0. 2m尼龍膜過濾器過濾。流 速為0. 5mL/min，并進(jìn)行在線脫氣。注射體積是100 μ L并且分析時(shí)間是35分鐘。
[0101] 收集MALLS數(shù)據(jù)，并且使用對(duì)于HPMCAS而言0. 120ml/g的dn/dc值（折射率增量） 用懷亞特公司阿斯特拉軟件（版本5. 3. 4. 20)處理。在分子量計(jì)算中不使用檢測器第1-4、 17和18號(hào)的光散射信號(hào)。代表性色譜運(yùn)行工序如下所給：B、N、LS、SI (5x)、S2、ΤΙ (2x)、 T2 (2x)、T3 (2x)、T4 (2x)、S2、T5 (2x)等，S2、LS、W，其中B表示空白注射的流動(dòng)相，N1表示標(biāo) 準(zhǔn)化溶液；LS表示實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)物HPMCAS ;S1和S2分別表示標(biāo)準(zhǔn)溶液1和2 ;T1、T2、T3、T4 以及Τ5表示測試樣品溶液，并且W表示注射水。（2χ)和（5χ)表示注射相同溶液的次數(shù)。
[0102] 奧普提拉公司和道恩公司的產(chǎn)品根據(jù)制造商的推薦程序和頻率定期校準(zhǔn)。對(duì)于每 個(gè)運(yùn)行工序，注射l〇〇yL 5mg/mL聚氧化乙烯標(biāo)準(zhǔn)物（ΡΕ0Χ20Κ)來用于相對(duì)于90°檢測器 標(biāo)準(zhǔn)化所有角度光散射檢測器。
[0103] 使用此單分散聚合物標(biāo)準(zhǔn)物也使得可以確定奧普提拉公司產(chǎn)品與道恩公司產(chǎn)品 之間的體積延遲，從而使得可以將光散射信號(hào)與折射率信號(hào)進(jìn)行正確對(duì)準(zhǔn)。這對(duì)于計(jì)算每 個(gè)數(shù)據(jù)片的重量平均分子量（Mw)是必需的。
[0104] 制誥實(shí)例1到16和比較實(shí)例A SI C的羥基丙基甲基纖維素乙酸醅丁二酸醅 (HPMCAS)
[0105] 在充分?jǐn)嚢柘聦⒁韵卤?中所列量的冰醋酸、乙酸酐、羥基丙基甲基纖維素 (HPMC)、丁二酸酐和乙酸鈉（無水）引入反應(yīng)容器中，得到均勻反應(yīng)混合物。HPMC具有以下 表2中所列的甲氧基和羥基丙氧基取代度和在20°C下以2%水溶液形式測量的粘度。
[0106] 如以下表1中所列，在85°C下在攪拌下加熱混合物3或3. 5小時(shí)以實(shí)現(xiàn)酯化。在 攪拌下將X L水添加到反應(yīng)器中以使HPMCAS沉淀。從反應(yīng)器移出沉淀的產(chǎn)物，并且通過使 用在5200rpm下運(yùn)行的超特拉斯（Ultra-Turrax)攪拌棒S50-G45施加高剪切混合而用y L 水洗滌。洗滌分若干部分進(jìn)行，其中具有中間過濾步驟以獲得具有極高純度的HPMCAS。應(yīng) 該洗滌HPMCAS產(chǎn)物并且過濾直到其粘度基本上恒定為止（在丙酮中的10wt. %溶液）。水 的升數(shù)X和y列于以下表1中。最終過濾步驟后，在50°C下干燥產(chǎn)物過夜。
[0107] 制誥比較實(shí)例D的HPMCAS
[0108] 根據(jù)比較實(shí)例D的HPMCAS的制造如實(shí)例1到16中進(jìn)行，但其中改用如以下表2 中所列的較高粘度的HPMC。HPMC可以美多秀（Methocel) E3LV優(yōu)質(zhì)纖維素醚購自陶氏化學(xué) 公司(The Dow Chemical Company) 〇
[0109] 制誥比較實(shí)例E的HPMCAS
[0110] 根據(jù)比較實(shí)例E的HPMCAS的制造如實(shí)例1到16中進(jìn)行，但其中改用如歐洲專利 申請案EP 0219 426 A2的實(shí)例2中所公開的一定類型的HPMC和一定重量比率的冰醋酸、 乙酸酐、HPMC、丁二酸酐以及乙酸鈉（水無）。使用量列于以下表1中。
[0111] 在20 °C下以2 %水溶液測量，比較實(shí)例E中所用的HPMC的粘度為3. ImPa · s。HPMC 含有9. 3重量％的羥基丙氧基和28. 2重量％的甲氧基。這一 HPMC可以美多秀E3LV優(yōu)質(zhì) 纖維素醚購自陶氏化學(xué)公司。
[0112] 在85°C下在攪拌下加熱混合物3. 5小時(shí)以實(shí)現(xiàn)酯化。
[0113] 在攪拌下將X L水添加到反應(yīng)器中以使HPMCAS沉淀。從反應(yīng)器移出沉淀的產(chǎn)物， 并用y L水通過使用在5200rpm下運(yùn)行的超特拉斯攪拌棒S50-G45施加高剪切混合來洗滌。 水的數(shù)量X和y列于以下表1中。產(chǎn)物通過過濾分離并且在55°C下干燥12小時(shí)。
[0114] 比較實(shí)例E中所獲得的乙?；ト〈龋ズ投《；ト〈龋ヅc歐洲專利申 請案EP 0219 426 A2的實(shí)例2中所揭示的那些明顯不同。因此，重復(fù)比較實(shí)例E。重復(fù)的 比較實(shí)例E中所獲得的乙酰基酯取代度％和丁二?；ト〈龋ヅc第一比較實(shí)例E中實(shí)質(zhì) 上相同。表2中的結(jié)果展示比較實(shí)例E的兩次操作的平均值。
[0115] 制誥比較實(shí)例F和G的HPMCAS
[0116] 根據(jù)比較實(shí)例F和G的HPMCAS的制備如實(shí)例1到16中進(jìn)行，但其中改用如國際 專利申請案W0 2005/115330,第51和52頁，聚合物1和3所揭示的一定重量比的冰醋酸、 乙酸酐、HPMC、丁二酸酐以及乙酸鈉（無水）。產(chǎn)物如國際專利申請案W0 2005/115330中 所述獲得、分離并且洗滌。使反應(yīng)混合物在2. 4L水中淬滅，從而使聚合物沉淀。再使用1L 水僅完成比較實(shí)例F的沉淀。接著分離聚合物并用3X300mL水洗滌。接著將聚合物溶解 于600mL丙酮中并且再次在2. 4L水中沉淀。為了完成沉淀，再添加1L水。
[0117] 比較實(shí)例Η到Τ
[0118] 如國際專利申請案W0 2011/159626第1頁和第2頁中所揭示，HPMCAS目前可購 自信越化學(xué)公司（Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.)(日本東京（Tokyo, Japan))，已知其商標(biāo) 名為"AQ0AT"。信越公司制造了具有不同取代基含量組合的三種等級(jí)的AQ0AT聚合物以在 各種pH值下提供腸保護(hù)：AS-L、AS-M和AS-H，其通常后面跟著標(biāo)示"F"（用于表示精細(xì)） 或"G"，如AS-LF或AS-LG。其銷售說明如下所列。市售材料的樣品如上文進(jìn)一步描述來分 析。
[0119]
[0120] 市售材料的樣品如上文進(jìn)一步描述來分析。
[0121] 比較實(shí)例 K、L-l、L-2、M-1 以及 M-2
[0122] HPMCAS樣品如W0 2011/159626的第34頁和第35頁所述制備。在比較實(shí)例K 中，完全重復(fù)W0 2011/159626中的HPMCAS-K(l)的配方。在比較實(shí)例L-1和L-2中，完全 重復(fù)HPMCAS-K(2)的配方，并且在比較實(shí)例M-1和M-2中完全重復(fù)W0 2011/159626中的 HPMCAS-K(3)的配方。比較實(shí)例L和Μ各自進(jìn)行兩次，并分別報(bào)告為L-1、L-2、M-1和M-2,因 為比較實(shí)例L-1和M-1中關(guān)于D0S AjP DOS ,的結(jié)果與W0 2011/159626中關(guān)于HPMCAS-K (2) 和HPMCAS-K(3)報(bào)告的結(jié)果有偏差。
[0123] 根據(jù)實(shí)例1-16和比較實(shí)例A-F、K、L-1、L-2、M-1以及M-2制造的HPMCAS的特性 和市售比較實(shí)例Η到J的特性列于以下表2中。
[0124] 在以下表2中，縮寫具有以下含義：
[0125] DSM= DS(甲氧基）：甲氧基取代度；
[0126] MSHP= MS (羥基丙氧基）：羥基丙氧基的摩爾取代度；
[0127] D0SA。:乙?；娜〈龋籇OS s:丁二?；娜〈取?br>[0128] 表 1
[0129]
[0130] *以干燥形式計(jì)算
[0131] 表 2
[0132]
[0133]
[0134] 實(shí)例5與比較實(shí)例A之間的比較，實(shí)例6與比較實(shí)例B之間的比較以及實(shí)例7與比 較實(shí)例C之間的比較說明在20°C下以2. Owt%水溶液測量的粘度小于2. 33mPa · s的纖維 素醚的用途，并不會(huì)自動(dòng)產(chǎn)生本發(fā)明的纖維素醚。當(dāng)脂肪族羧酸用作反應(yīng)稀釋劑時(shí)，在20°C 下以10wt%丙酮溶液測量的酯化纖維素醚的粘度可以通過改變酯化方法中摩爾比[脂肪 族羧酸/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]而改變。在實(shí)例5、6以及7中，使用與比較實(shí)例A、 B以及C相比較高的摩爾比[脂肪族羧酸/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]，而其它參數(shù)保持 恒定。比較實(shí)例A、B以及C并非現(xiàn)有技術(shù)實(shí)例，但其不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0135] 實(shí)例1與比較實(shí)例D之間的比較說明在20°C下以2. Owt%水溶液測量的粘度為 3mPa · s的纖維素醚不適用于制備本發(fā)明的酯化纖維素醚。反應(yīng)條件和比較實(shí)例D中反應(yīng) 物之間的比率與實(shí)例1中基本上相同，但在20°C下以10wt%丙酮溶液測量，所制造的比較 實(shí)例D的酯化纖維素醚具有與實(shí)例1相比較高的粘度。
[0136] 實(shí)例8-13說明在20°C下以10wt%丙酮溶液測量的粘度極低的酯化纖維素醚。這 些酯化纖維素醚能夠在噴霧干燥操作中實(shí)現(xiàn)極快通過量。
[0137] 實(shí)例13、15以及16說明酯化纖維素醚可以如何獲得，其具有極出人意料的高分子 量和低粘度組合，兩者是在20°C以10wt %丙酮溶液測量并且在20°C下以酯化纖維素醚于 0. 43wt% NaOH水溶液中的2. Owt%溶液測量。
[0138] 在10wt-%濃度下，比較實(shí)例I、J-l、J-2、K-1以及K-2的HPMCAS不溶或僅部分可 溶于丙酮中。在比較實(shí)例J-1和J-2中，所用HPLC方法中的回收率過低而不能進(jìn)行適當(dāng)可 靠的M w、Mn以及Μ z測定?；厥章?[從HPLC柱回收的HPMCAS的重量/引入到HPLC柱中 的HPMCAS的重量]X 100。
[0139] 纖維素醚對(duì)難溶件藥物的水溶件的影響
[0140] 用不充分溶于水的藥物灰黃霉素（Griseofulvin)和苯妥英（Phenytoin)測試實(shí) 例4到7和10以及比較實(shí)例A-C和H-I的酯化纖維素醚維持水溶液中藥物濃度處于過飽 和程度的能力。
[0141] 灰黃霉素的水溶性為8.54mg/l，logP為2.2, Tm為220 °C，Tg為85°C，且因 此Tm/Tg = 493 ° K/358。K=L39。[馮濤等人；《藥物科學(xué)雜志》；第97卷，第8 期，2008，第 3207-3221 頁（Feng，Tao et.al. ;J.Pharm.Sci. ;Vol.97，No.8,2008，pg 3207-3221)和庫拉托洛，《藥物研究》，第26卷，第6期，2009年6月，第1422頁 (W. Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, No. 6, June 2009, pg 1422)]。灰黃霉素 屬于圖譜Tm/Tg比對(duì)log P的第2組（《分子藥物學(xué)（MOLECULAR PHARMACEUTICS)》，第5 卷，第6期，第1018頁的圖14)。
[0142] 苯妥英的水溶性為 32mg/l，logP 為 2. 47, Tm 為 295°C，Tg 為 71°C，且因此 Tm/Tg = 568° K/344。K=L65 [弗雷森等人，《分子藥物學(xué)》，第5卷，第6期，1003-1019(Friesen et al·，MOLECULAR PHARMACEUTICS V0L. 5, Ν0· 6, 1003-1019)和庫拉托洛，《藥物 研究》，第 26 卷，第 6 期，2009 年 6 月，第 1422 頁（W. Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, No. 6, June 2009, pg 1422)]。苯安英屬于圖譜 Tm/Tg 比對(duì) log P 的第 3 組（《分子藥物學(xué)（MOLECULAR PHARMACEUTICS)》，第5卷，第6期，2008,第1018頁的圖 14) 〇
[0143] 使用帝肯150 (Tecan 150)液體處置器將37°C下以下表3中所列舉的酯化纖維 素醚（950 μ1，3. 16mg/L)于磷酸鹽緩沖鹽水（82mM氯化鈉、20mM磷酸氫二鈉、47mM磷酸 二氫鉀、0.5wt%模擬腸液粉末，pH 6. 5)中的溶液機(jī)械地遞送到加熱到37°C的安置有鋁 96(8X12)孔板塊的指定lmL小瓶中。在37°C下將有機(jī)藥物溶液分配于包含以下表3中所 列的酯化纖維素醚的磷酸鹽緩沖鹽水溶液上。有機(jī)藥物溶液為a) 20g/L于二甲基甲酰胺 中的灰黃霉素，50 μ L，最終最大藥物為1000mg/L，或b) 20g/L于二甲基甲酰胺中的苯妥英， 50 μ L，最終最大藥物為1000mg/L。機(jī)器人以設(shè)定工序抽吸并且分配每一小瓶的液體約30 秒以進(jìn)行混合。在180分鐘之后，在約3200x g(g =地球上的重力）下離心小瓶lmin。將 等分試樣（30 μ 1)轉(zhuǎn)移到96孔盤中的甲醇（150 μ 1)中，密封，短暫輕輕攪拌以混合，并且 接著通過HPLC分析藥物濃度。
[0144] 在對(duì)照運(yùn)行中，如上所述用并不含有任何量的纖維素醚的磷酸鹽緩沖鹽水溶液單 獨(dú)地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
[0145] 在以下表3中，列舉不會(huì)在180分鐘之后在離心時(shí)沉淀，但仍溶解于磷酸鹽緩沖 鹽水溶液中的灰黃霉素和苯妥英的濃度（四個(gè)實(shí)驗(yàn)復(fù)本的平均值）。濃度的誤差容限為約 10%〇
[0146] 以下表3中的結(jié)果說明本發(fā)明的酯化纖維素醚能夠使不充分水溶性藥物于水溶 液中的濃度維持于過飽和程度。當(dāng)比較實(shí)具有類似乙?；投《；〈鹊睦捅容^實(shí) 例的酯化纖維素醚的基團(tuán)時(shí)，甚至當(dāng)以i〇wt. %丙酮溶液測量的本發(fā)明的酯化纖維素醚的 粘度明顯較低且重量平均分子量明顯較低時(shí)，表3中的數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的酯化纖維素醚與 類似的已知酯化纖維素醚具有基本上相同的維持藥物過飽和的能力。這一研究結(jié)果極出人 意料并且說明本發(fā)明的酯化纖維素醚作為低水溶性的活性成分的賦形劑的巨大優(yōu)勢。本發(fā) 明的酯化纖維素醚組合溶液中、尤其有機(jī)溶液中的易加工性和較高的維持不充分水溶性藥 物于水溶液中的濃度在過飽和程度的能力。
[0147] 實(shí)例5的HPMCAS具有與比較實(shí)例A和J的HPMCAS基本上相同的維持藥物過飽和 的能力及類似的乙?；投《；〈?，但以l〇wt. %丙酮溶液測量，實(shí)例5的HPMCAS具 有較低重量平均分子量及較低粘度。當(dāng)將實(shí)例6與比較實(shí)例B和I進(jìn)行比較時(shí)可以得到相 同的觀測結(jié)果。實(shí)例6的HPMCAS具有相同或甚至較佳的維持藥物過飽和的能力。當(dāng)將實(shí) 例4和10與比較實(shí)例C進(jìn)行比較時(shí)可以得到相同的觀測結(jié)果。實(shí)例4和10的HPMCAS維 持灰黃霉素在過飽和程度的能力略低，但比較實(shí)例C的HPMCAS并不以10wt. %溶解于丙酮 中。實(shí)例7的HPMCAS與比較實(shí)例Η的HPMCAS具有基本上相同的維持藥物過飽和的能力， 但與比較實(shí)例Η的HPMCAS相比，以10wt. %丙酮溶液測量實(shí)例7的HPMCAS的重量平均分子 量較低并且粘度較低。
[0148] 表 3
[0149]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種酯化纖維素醚 其包含（i)脂肪族單價(jià)酰基；或（ii)式-C(O)-R-COOA的基團(tuán)，其中R為二價(jià)脂肪族或 芳香族烴基并且A為氫或陽離子；或（iii)脂肪族單價(jià)?；褪?C(O)-R-COOA的基團(tuán)的組 合， 其具有在20°C下以所述酯化纖維素醚于0. 43wt % NaOH水溶液中的2. Owt %溶液測量 的高達(dá)2. 33mPa · s的粘度，并且 其具有在20°C下以所述酯化纖維素醚于丙酮中的10wt%溶液測量的高達(dá)13mPa *s的 粘度。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酯化纖維素醚，其具有在20°C下以所述酯化纖維素醚于 0· 43wt% NaOH水溶液中的2. Owt%溶液測量的L 20到I. 80mPa · s的粘度。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酯化纖維素醚，其具有在20°C下以所述酯化纖維素醚于 丙酮中的IOwt%溶液測量的高達(dá)IOmPa · s的粘度。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的酯化纖維素醚，其具有在20°C下以所述酯化纖維素醚于丙酮 中的IOwt%溶液測量的高達(dá)3mPa · s的粘度。5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚，其中所述脂肪族單價(jià)?；鶠橐??；?、丙酰基或丁?；⑶宜鍪?C (0) -R-COOA的基團(tuán)為-C (0) -CH2-CH2-C00A、-C (0) -CH =CH-COOA 或-C (0) -C6H4-COOA 基團(tuán)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚，其為酯化羥基烷基甲基纖維素。7. 根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一權(quán)利要求所述的酯化纖維素醚，其為羥基丙基甲基纖維 素乙酸酯丁二酸酯。8. -種組合物，其包含液體稀釋劑和至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的酯 化纖維素醚。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其另外包含至少一種活性成分和任選地一或多種佐 劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的組合物，其包含以所述組合物的總重量計(jì)10到25%的 至少一種酯化纖維素醚、70到89%的液體稀釋劑以及1到15%的活性成分。11. 一種固體分散液，其包含至少一種活性成分和至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一 項(xiàng)所述的酯化纖維素醚。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的固體分散液，其中所述固體分散液配制成片劑、丸劑、顆 粒、丸粒、囊片、微米粒子、膠囊的填充物或糊劑、乳膏、懸浮液或衆(zhòng)液。13. -種劑型，其包覆有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚。14. 一種膠囊殼，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚。
【文檔編號(hào)】A61K9/28GK105899542SQ201480010211
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年2月28日
【發(fā)明人】M·布拉克哈根, S·J·吉爾勞德, N·S·格拉斯曼, O·彼得曼, R·L·斯密特, M·斯皮爾
【申請人】陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司