一種氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚的合成方法，通過在硝酸鉀、2?噻吩基乙酰腈、硫酸鈰銨混合溶液中通入氮氣后，加入鄰硝基苯酚和碳酸鉀溶液進行反應(yīng)，然后再經(jīng)過提取、脫水和重結(jié)晶得到鄰氨基苯酚。該方法不用通入可燃氣體氫氣，提高了反應(yīng)安全性，同時反應(yīng)時間大大縮短，本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【專利說明】
一種氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種氧烯 洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧烯洛爾藥物主要用于竇性心動過速，陣發(fā)性室上性和室性心動過速、室性早搏、 心絞痛、高血壓等。除對心臟的β受體(m受體)有阻斷作用外，對支氣管及血管平滑肌的β受 體(β2受體)亦有阻斷作用，可引起支氣管痙攣及鼻粘膜微細血管收縮，故忌用于哮喘及過 敏性鼻炎病人。忌用于竇性心動過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、低血壓癥病人。充血 性心力衰竭病人(繼發(fā)于心動過速者除外），須等心衰得到控制后始可用本品。不宜與抑制 心臟的麻醉藥(如乙醚)合用。有增加洋地黃毒性的作用，對已洋地黃化而心臟高度擴大、心 率又較不平穩(wěn)的病人忌用。不宜與單胺氧化酶抑制劑(如帕吉林)合用。為無選擇性的β阻斷 劑，具有內(nèi)在交感活性及膜穩(wěn)定性。其阻斷作用與普萘洛爾相似。另外，它還可降低血漿腎 素活性、減少腎血流量及腎小球濾過率。鄰氨基苯酚作為氧烯洛爾藥物中間體，其合成方法 優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
[0003] 陳金芳（陳金芳，曲凡歧，黃筱玲.常壓催化加氫合成鄰氨基苯酚的研究[J].武漢 大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），1998，06:16-18.)用硅溶膠改性的漆原鎳催化劑，在常壓液相催化 條件下，氫化鄰硝基苯酚制備鄰氨基苯酚，但是這種合成方法在制備過程中要先用氮氣排 趕空氣，再用氫氣排趕氮氣，用氫氣使催化劑活化，整個制備過程過于復(fù)雜，而且反應(yīng)時間 超過8小時，雖然反應(yīng)收率較高，文獻中提到可以達到97%，實際操作中也可以達到gO-93% ，但是為了簡便制備步驟，提高安全性，縮短反應(yīng)時間 ，有必要提出一種新的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯 酚的合成方法。
[0005] -種氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚的合成方法，包括如下步驟：
[0006] A、在反應(yīng)容器中加入硝酸鉀溶液120-150ml，2_噻吩基乙酰腈溶液300ml，硫酸鈰 銨溶液130-160ml，通入氮氣，控制攪拌速度210-260rpm，加入鄰硝基苯酚0.31mol，碳酸 鉀溶液310ml，升高溶液溫度至40-45°C，維持70-90min;
[0007] B、過濾，濾液中加入500ml草酸溶液，再加入130-150ml亞硫酸氫鈉溶液，二甲胺 提取5-7次，合并提取液，脫水劑脫水，在三氟代乙酸溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氨基苯酚 ⑴。
[0008] 優(yōu)選的，硝酸鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為30-37 %。
[0009] 優(yōu)選的，2-噻吩基乙酰腈溶液質(zhì)量分數(shù)為50-56%。
[0010]優(yōu)選的，硫酸鈰銨溶液質(zhì)量分數(shù)為45-53%。
[0011]優(yōu)選的，碳酸鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為25-33%。
[0012]優(yōu)選的，草酸溶液質(zhì)量分數(shù)為33-39%。
[0013]優(yōu)選的，亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為40-47 %。
[0014] 優(yōu)選的，脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鎂中的任意一種。
[0015] 優(yōu)選的，三氟代乙酸溶液質(zhì)量分數(shù)為60-67%。
[0016] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0018]相比于【背景技術(shù)】公開的合成方法，本發(fā)明提供的氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚 的合成方法中不用通入可燃氣體氫氣，提高了反應(yīng)安全性，同時反應(yīng)時間大大縮短，同時本 發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1:
[0020] -種氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚的合成方法，包括如下步驟：
[0021] A、在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分數(shù)為35%的硝酸鉀溶液120ml，質(zhì)量分數(shù)為54%的2-噻吩基乙酰腈溶液300ml，質(zhì)量分數(shù)為50%硫酸鈰銨溶液130ml，通入氮氣，控制攪拌速度 210rpm，加入鄰硝基苯酚0.31mol，質(zhì)量分數(shù)為30%碳酸鉀溶液310ml，升高溶液溫度至40 。(：，維持70min;
[0022] B、過濾，濾液中加入500ml質(zhì)量分數(shù)為35%草酸溶液，再加入130ml質(zhì)量分數(shù)為 45 %的亞硫酸氫鈉溶液，二甲胺提取5次，合并提取液，活性氧化鋁脫水劑脫水，在質(zhì)量分數(shù) 為63 %三氟代乙酸溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氨基苯酚31.58g，收率93 %。
[0023] 實施例2:
[0024] -種氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚的合成方法，包括如下步驟：
[0025] A、在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分數(shù)為33%硝酸鉀溶液130ml，質(zhì)量分數(shù)為53%的2-噻 吩基乙酰腈溶液300ml，質(zhì)量分數(shù)為48 %的硫酸鈰銨溶液140ml，通入氮氣，控制攪拌速度 230印111，加入鄰硝基苯酚0.31111〇1，質(zhì)量分數(shù)為28%的碳酸鉀溶液3101111，升高溶液溫度至42 °C，維持80min,
[0026] B、過濾，濾液中加入500ml質(zhì)量分數(shù)為36 %的草酸溶液，再加入140ml質(zhì)量分數(shù)為 43 %的亞硫酸氫鈉溶液，二甲胺提取6次，合并提取液，無水硫酸鎂脫水劑脫水，在質(zhì)量分數(shù) 為63%的三氟代乙酸溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氨基苯酚31.43g，收率93%。
[0027] 實施例3:
[0028] -種氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚的合成方法，包括如下步驟：
[0029] A、在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分數(shù)為37%的硝酸鉀溶液150ml，質(zhì)量分數(shù)為56%的2-噻吩基乙酰腈溶液300ml，質(zhì)量分數(shù)為53 %的硫酸鈰銨溶液160ml，通入氮氣，控制攪拌速度 260rpm，加入鄰硝基苯酚0.31mol，質(zhì)量分數(shù)為33 %的碳酸鉀溶液310ml，升高溶液溫度至45 °C，維持90min,
[0030] B、過濾，濾液中加入500ml質(zhì)量分數(shù)為39%草酸溶液，再加入150ml質(zhì)量分數(shù)為 46 %的亞硫酸氫鈉溶液，二甲胺提取7次，合并提取液，活性氧化鋁脫水劑脫水，在質(zhì)量分數(shù) 為67%的三氟代乙酸溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氨基苯酚30.41g，收率90%。
[0031] 實施例1-3的反應(yīng)時間均不超過4小時，且收率均高于90%，故本發(fā)明所提供的合 成方法比【背景技術(shù)】中的合成方法，反應(yīng)時間大大縮短。
[0032] 下面將實施例4-17與實施例1進行對比，研究反應(yīng)中各溶液的質(zhì)量百分比對收率 的影響。
[0033] 實施例4:
[0034]將實施例1中的硝酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為20%、25%、28%、30%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為65%、73%、83%、91 %。
[0035] 實施例5:
[0036]將實施例1中的硝酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為37 %、39 %、42%、47 %，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、82%、75%、71 %。
[0037]由實施例4和5可知，硝酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與 反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為30-37 %。
[0038] 實施例6:
[0039]將實施例1中的2-噻吩基乙酰腈溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為40%、45%、48%、50%，其 余制備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為75%、78%、83%、90%。
[0040] 實施例7:
[00411將實施例1中的2-噻吩基乙酰腈溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為56 %、58%、61 %、66%，其 余制備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為91 %、85%、79%、72%。
[0042]由實施例6和7可知，2-噻吩基乙酰腈溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收 率，其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為50-56%。
[0043] 實施例8:
[0044]將實施例1中的硫酸鈰銨溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為35 %、40 %、43 %、45%，其余制備 條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為77%、81 %、85%、91 %。
[0045] 實施例9:
[0046]將實施例1中的硫酸鈰銨溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為53 %、55 %、58 %、63%，其余制備 條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為92%、85%、79%、74%。
[0047] 由實施例8和9可知，硫酸鈰銨溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其 與反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為45-53%。
[0048] 實施例10:
[0049] 將實施例1中的碳酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為15%、20%、23%、25%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為74%、81 %、85%、90%。
[0050] 實施例11:
[00511將實施例1中的碳酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為33%、35%、38%、43%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為91 %、85%、80%、76%。
[0052]由實施例10和11可知，碳酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其 與反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為25-33%。
[0053] 實施例12:
[0054]將實施例1中的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為23%、25%、28%、33%，其余制備條件 與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為70%、75%、82%、91 %。
[0055] 實施例13:
[0056]將實施例1中的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為39%、41%、44%、49%，其余制備條件 與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、82%、77%、73%。
[0057] 由實施例12和13可知，草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與 反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為33-39%。
[0058] 實施例14:
[0059]將實施例1中的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為30 %、32 %、35 %、40 %，其余制 備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為91 %、82%、77%、73%。
[0060] 實施例15:
[00611將實施例1中的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為47 %、49 %、52%、57 %，其余制 備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、83%、80%、75%。
[0062]由實施例14和15可知，亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收 率，其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為40-47%。
[0063] 實施例16:
[0064]將實施例1中的三氟代乙酸溶液的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為50 %、55 %、58%、60 %，其余制 備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為75%、83%、87%、90%。
[0065] 實施例17:
[0066]將實施例1中的三氟代乙酸的質(zhì)量分數(shù)調(diào)節(jié)為67 %、69 %、72%、77 %，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為73%、79%、84%、91 %。
[0067]由實施例16和17可知，三氟代乙酸溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收 率，其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為60-67%。
[0068]以上實施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù) 方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種氧烯洛爾藥物中間體鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： A、 在反應(yīng)容器中加入硝酸鉀溶液120-150ml，2_噻吩基乙酰腈溶液300ml，硫酸鈰銨溶 液130-160ml，通入氮氣，控制攪拌速度210-260rpm，加入鄰硝基苯酚0.31mol，碳酸鉀溶 液310ml，升高溶液溫度至40-45°C，維持70-90min; B、 過濾，濾液中加入500ml草酸溶液，再加入130-150ml亞硫酸氫鈉溶液，二甲胺提取 5-7次，合并提取液，脫水劑脫水，在三氟代乙酸溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氨基苯酚。2. 如權(quán)利要求1所述的鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的硝酸鉀溶液質(zhì)量分 數(shù)為 30-37 %。3. 如權(quán)利要求1所述的鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的2-噻吩基乙酰腈溶 液質(zhì)量分數(shù)為50-56 %。4. 如權(quán)利要求1所述的鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的硫酸鈰銨溶液質(zhì)量 分數(shù)為45-53 %。5. 如權(quán)利要求1所述的鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的碳酸鉀溶液質(zhì)量分 數(shù)為 25-33 %。6. 如權(quán)利要求1所述的鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的草酸溶液質(zhì)量分數(shù) 為 33-39%。7. 如權(quán)利要求1所述的鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì) 量分數(shù)為40-47 %。8. 如權(quán)利要求1所述的鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的脫水劑為活性氧化 鋁、無水硫酸鎂中的任意一種。9. 如權(quán)利要求1所述的鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的三氟代乙酸溶液質(zhì) 量分數(shù)為60-67 %。10. 如權(quán)利要求1所述的鄰氨基苯酚的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： A、 在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分數(shù)為35 %的硝酸鉀溶液120ml，質(zhì)量分數(shù)為54%的2-噻吩 基乙酰腈溶液300ml，質(zhì)量分數(shù)為50 %硫酸鈰銨溶液130ml，通入氮氣，控制攪拌速度 210rpm，加入鄰硝基苯酚0.31mol，質(zhì)量分數(shù)為30%碳酸鉀溶液310ml，升高溶液溫度至40 。(：，維持70min; B、 過濾，濾液中加入500ml質(zhì)量分數(shù)為35%草酸溶液，再加入130ml質(zhì)量分數(shù)為45%的 亞硫酸氫鈉溶液，二甲胺提取5次，合并提取液，活性氧化鋁脫水劑脫水，在質(zhì)量分數(shù)為63 % 三氟代乙酸溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氨基苯酚。
【文檔編號】C07C215/76GK105884627SQ201610257077
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年4月22日
【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司