一種合成阿撲西林的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成阿撲西林的方法，包括(1)將無水阿莫西林和三乙胺溶解于二氯甲烷中，?10℃以下滴加三甲基氯硅烷，?15～10℃保溫反應(yīng)，得到溶液A；(2)在二氯甲烷中，將鄧鉀鹽和氯甲酸酯、N?甲基嗎啉在?10℃以下反應(yīng)，得到溶液B；(3)在?10℃以下，將溶液B于滴加入溶液A中，反應(yīng)結(jié)束，后處理得到阿撲西林產(chǎn)品。本發(fā)明的方法具有獨創(chuàng)性，整個反應(yīng)過程中，不需要后處理，可直接將反應(yīng)液A和反應(yīng)液B進行反應(yīng)，具有操作簡單、后處理方便、反應(yīng)周期縮短、雜質(zhì)少，收率高等特點，適于工業(yè)化大量生產(chǎn)。
【專利說明】
一種合成阿撲西林的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種合成阿撲西林的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿撲西林，化學(xué)名：（23,51?，61〇-6-[(210-2-[(210-2-氨基-3-0-甲氨基甲酰）丙 酰胺基]-2-(對-羥苯基）乙酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1 -氮雜雙環(huán)[3，2，0 ]-庚 烷-2-羧酸三水合物，英文名:Aspoxicillin國外商品名:Doyle漢語拼音名:APu Xi Lin，其 結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 化合物（I)。
[0005] 阿撲西林是日本田邊制藥公司開發(fā)的世界上第一個注射用氨基酸型半合成青霉 素藥物，1987年在日本首次上市。臨床上可用于治療敗血癥，感染性心內(nèi)膜炎，外傷、燙傷、 手術(shù)創(chuàng)口等的繼發(fā)感染，咽喉炎，扁桃體炎，急性支氣管炎，肺炎，肺膿腫，慢性呼吸系統(tǒng)疾 病的繼發(fā)感染，腹膜炎，膽囊炎，膽管炎，中耳炎，副鼻竇炎，下頌炎。該藥在我國目前正處在 新藥研制階段，具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。
[0006] 目前，阿撲西林的合成工藝按原料不同主要分為三種：
[0007] (I)D-天冬氨酸-β-甲酰胺和氨基保護試劑2-硝基苯硫氯(簡稱NPS-C1)反應(yīng)，然后 在DCC的作用下，將羧基活化，再經(jīng)過縮合，脫保護，共六步反應(yīng)，最后經(jīng)過柱色譜分離方法， 得到目標(biāo)化合物(The Journal of antibiotics 1983,36(2) ,147-154·)。此路線中2-硝基 苯硫氯毒性很大，有很濃的臭味，對人體傷害大。
[0008] (2)酰氯合成法(US4053609)，采用氯化亞砜反應(yīng)得到2-氨基甲胺碳酰氧基丙酸， 再經(jīng)過?；⒖s合、加氫脫保護基得到阿撲西林。此路線由于氯化亞砜和加氫的使用，使安 全性降低。
[0009] (3)活性酸酐法(唐廣安，許激揚，鄒巧根.半合成青霉素類抗生素阿撲西林的合成 改進，中國新藥雜志，2009年，第18卷，第10期），以D-天門冬氨酸和阿莫西林三水合物為原 料，以2-硝基苯硫氯為氨基保護基，用特戊酰氯制備成酸酐，再經(jīng)過縮合，脫保護制備阿撲 西林。此路線仍然需要使用2-硝基苯硫氯，此試劑需要單獨制備，這增加了制備的周期，并 且毒性很大，最后的脫保護也不方便，收率不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明針對現(xiàn)有的阿撲西林的合成工藝不穩(wěn)定，重復(fù)性差，不適合工業(yè)生產(chǎn)的問 題，提供了一種工藝操作簡單，不需使用2-硝基苯硫氯等毒性試劑，收率高，產(chǎn)品純度高，雜 質(zhì)少，適合工業(yè)生產(chǎn)的阿撲西林合成方法。
[0011] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
[0012] -種合成阿撲西林的方法，包括如下步驟：
[0013] 步驟一：阿莫西林(式II所示化合物)在一定比例的醇和甲苯的作用下，升溫回流 除水。一段時間后，氮氣保護下，降溫，過濾，烘干得無水阿莫西林。
[0014] 步驟二:將無水阿莫西林(式II所示化合物）和三乙胺溶解于二氯甲烷中，低溫下 滴加 TMSCl(三甲基氯硅烷)二氯甲烷溶液，低溫保護一段時間，升溫保溫一段時間得溶液A (含有式ΠI所示的化合物）；
[0015] 步驟三:在步驟二進行的與此同時，在二氯甲烷中，鄧鉀鹽(式IV所示化合物)和氯 甲酸酯(式V所示化合物），N-甲基嗎啉經(jīng)過低溫反應(yīng)得到溶液B(含有式VI所示的化合物）。
[0016] 步驟四：將溶液B于低溫下滴加入溶液A，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，分層，有機相用飽和 NaHCO3水溶液萃取，合并水相，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH析晶得到最終阿撲西林產(chǎn)品，如式I所示。
[0017] 本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：
[0018]
[0019] 本工藝首先將阿莫西林三水合物進行脫水再進行硅烷化保護，緊接著與鄧鉀鹽和 氯甲酸酯反應(yīng)形成的活性酸酐進行反應(yīng)直接析晶得到高純度的阿撲西林。
[0020] 下面對本發(fā)明優(yōu)選的方案做進一步說明：
[0021] 步驟（1)中，作為優(yōu)選，所述醇選用異丙醇、正丁醇中的一種或者混合。所述醇和甲 苯的質(zhì)量比例為(3:2) -(4:1)。步驟一中，回流時間為0.5-1 h。
[0022]步驟二中，作為優(yōu)選，所述三乙胺與無水阿莫西林的摩爾比為（2-5):1，進一步優(yōu) 選為(2.25-2.5): 1。步驟二中，三乙胺作為縛酸劑，可以迅速與體系中生成的HCl反應(yīng)，保證 反應(yīng)迅速朝正方向進行。
[0023]步驟二中，作為優(yōu)選，所述TMSCl與無水阿莫西林的摩爾比為(2-4): 1，進一步優(yōu)選 為(2.2-2.5): 1。步驟二中，TMSCl作為保護劑，用于保護無水阿莫西林中的伯胺基。
[0024] 步驟二中，TMSCl可直接滴加，也可采用溶液形式滴加，采用溶液形式滴加時，溶劑 一般采用與反應(yīng)溶劑相同的溶劑。作為優(yōu)選，滴加 TMSCl的溫度為-30~-15°C，進一步優(yōu)選 為-20~-15°C ;滴加完畢后，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-5~10°C。
[0025]步驟三中，作為優(yōu)選，所述鄧鉀鹽與步驟二中阿莫西林的摩爾比為（1-5): 1，進一 步優(yōu)選為（1.5-2.5):1。所述氯甲酸酯與步驟二中阿莫西林的摩爾比為（1.5-2.5):1。，所述 N-甲基嗎啉與步驟二中阿莫西林的摩爾比為(0.05-1): 1，進一步優(yōu)選為(0.05-0.08): 1。 [0026] 步驟三中，所述氯甲酸酯采用滴加的方式加入，滴加溫度優(yōu)選為-30~_15°C，保證 滴加過程中，體系溫度低于_15°C，避免副反應(yīng)的發(fā)生。滴加完畢后，反應(yīng)溫度為-25~-15 cC。
[0027] 步驟四中，將溶液B滴加入溶液A中，滴加溫度優(yōu)選為-30~_15°C，保證滴加過程 中，體系溫度低于_15°C，避免副反應(yīng)的發(fā)生;溶液B的滴加時間為l-3h。滴加完畢后，可通過 HPLC跟蹤反應(yīng)過程。
[0028] 步驟四中，采用的鹽酸的質(zhì)量百分比濃度為10-30%。調(diào)節(jié)pH值范圍為4-6之間，進 一步優(yōu)選為4-5。
[0029] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0030] 本發(fā)明的方法具有獨創(chuàng)性，整個反應(yīng)過程中，不需要后處理，可直接將反應(yīng)液A和 反應(yīng)液B進行反應(yīng)，具有操作簡單、后處理方便、反應(yīng)周期縮短、雜質(zhì)少，收率高等特點，適于 工業(yè)化大量生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0031] 圖1為實施例1制備得到的產(chǎn)品高效液相色譜圖（按日本藥典檢測）。
【具體實施方式】
[0032]以下通過實施例來進一步描述本發(fā)明，但這些實施例僅是例證性的，并不對本發(fā) 明的保護范圍構(gòu)成任何限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，根據(jù)本發(fā)明精神所做的替換、 修改均落入本發(fā)明的保護范圍。
[0033] 實施例1:
[0034] 于2000ml瓶中加入80g阿莫西林三水合物，700g異丙醇，300g甲苯，攪拌，升溫回流 分水0.5小時。氮氣保護下迅速降溫，過濾，濾餅用少量無水異丙醇洗滌，45°C下真空烘干得 無水阿莫西林。
[0035] 取上述制得的無水阿莫西林20g，無水DCM 120g，2.25eq(以無水阿莫西林的量計 算）的TEA，降溫到-20°C，滴加 TMSCl(2.2eq，以無水阿莫西林的量計算）（〈-15°C)，滴加完畢 后升溫至0~I (TC保溫Ih，得溶液A。
[0036] 將鄧鉀鹽（阿莫西林的1.5eq)、二氯甲烷和催化量的N-甲基嗎啉（阿莫西林的 〇. 〇5eq)，攪拌降溫-20°C，控溫-15°C以下滴加氯甲酸酯(鄧鉀鹽的1.05eq)，滴加完畢-15°C 反應(yīng)3小時，得溶液B。
[0037] -15 °C以下，將溶液B滴加入溶液A，滴加時間為1.5h，HPLC跟蹤反應(yīng)，結(jié)束后，加入 100mL水，分液，有機相用40ml NaHCO3溶液萃取，合并水相，劇烈攪拌下，用質(zhì)量百分比濃度 為20 %HCl水溶液調(diào)節(jié)水相pH值至pH = 4.5，控溫0~5°C，析晶4h，產(chǎn)品收率85 %，產(chǎn)品符合 JP標(biāo)準(HPLC測試譜圖見圖1 )，核磁數(shù)據(jù)與現(xiàn)有標(biāo)準品一致。
[0038] 實施例2:
[0039] 于2000ml瓶中加入80g阿莫西林三水合物，700g異丙醇，300g甲苯，攪拌，升溫回流 分水0.5小時。氮氣保護下迅速降溫，過濾，濾餅用少量無水異丙醇洗滌，45°C下真空烘干得 無水阿莫西林。
[0040] 取上述制得的無水阿莫西林20g，無水DCM 120g，2.5eq(以無水阿莫西林的量計 算）的TEA，降溫到-20°C，滴加 TMSCl(2.5eq，以無水阿莫西林的量計算）（〈-15°C)，滴加完畢 后升溫至0~I (TC保溫Ih，得溶液A。
[0041 ]將鄧鉀鹽(阿莫西林的1.5eq)、乙腈和催化量的N-甲基嗎啉(阿莫西林的0.05eq)， 攪拌降溫-20 °C，控溫-15°C以下滴加氯甲酸酯（鄧鉀鹽的1.05eq)，滴加完畢-15°C反應(yīng)3小 時，得溶液B。
[0042] -15°C以下，將溶液B滴加入溶液A，滴加時間為1.5h，HPLC跟蹤反應(yīng)，結(jié)束后，加入 100mL水，分液，有機相用40ml NaHCO3溶液萃取，合并水相，劇烈攪拌下，用質(zhì)量百分比濃度 為20 %HCl水溶液調(diào)節(jié)水相pH值至pH = 4.5，控溫0~5°C，析晶4h，產(chǎn)品收率87 %，產(chǎn)品符合 JP標(biāo)準。
[0043] 實施例3:
[0044] 于2000ml瓶中加入80g阿莫西林三水合物，700g正丁醇，300g甲苯，攪拌，升溫回流 分水0.5小時。氮氣保護下迅速降溫，過濾，濾餅用少量無水異丙醇洗滌，55°C下真空烘干得 無水阿莫西林。
[0045] 取上述制得的無水阿莫西林20g，無水DCM 120g，2.25eq(以無水阿莫西林的量計 算）的TEA，降溫到-30°C，滴加 TMSCl(2.2eq，以無水阿莫西林的量計算）（〈-15°C)，滴加完畢 后升溫至0~I (TC保溫Ih，得溶液A。
[0046]將鄧鉀鹽(阿莫西林的1.5eq)、乙腈和催化量的N-甲基嗎啉(阿莫西林的O.OSeq)， 攪拌降溫-20 °C，控溫-15°C以下滴加氯甲酸酯（鄧鉀鹽的1.05eq)，滴加完畢-15°C反應(yīng)3小 時，得溶液B。
[0047] -15 °C以下，將溶液B滴加入溶液A，滴加時間為2. Oh，HPLC跟蹤反應(yīng)，結(jié)束后，加入 100mL水，分液，有機相用40ml NaHCO3溶液萃取，合并水相，劇烈攪拌下，用質(zhì)量百分比濃度 為20 %HCl水溶液調(diào)節(jié)水相pH值至pH = 4.5，控溫0~5°C，析晶4h，產(chǎn)品收率88 %，產(chǎn)品符合 JP標(biāo)準。
【主權(quán)項】
1. 一種合成阿撲西林的方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將無水阿莫西林和三乙胺溶解于二氯甲烷中，-10°C以下滴加三甲基氯硅烷，-15~ 10 °C保溫反應(yīng)，得到溶液A; (2) 在二氯甲烷中，將鄧鉀鹽和氯甲酸酯、N-甲基嗎啉在-10°C以下反應(yīng)，得到溶液B; (3) 在-10°C以下，將溶液B滴加入溶液A中，反應(yīng)結(jié)束，后處理得到阿撲西林產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成阿撲西林的方法，其特征在于，所述無水阿莫西林由下述 方法制備得到：將阿莫西林在醇和甲苯的作用下，升溫回流除水;所述醇選用異丙醇、正丁 醇中的一種或者混合，醇和甲苯的質(zhì)量比例為(3:2)-(4:1)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成阿撲西林的方法，其特征在于，所述三乙胺與無水阿莫西 林的摩爾比為(2-5): 1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成阿撲西林的方法，其特征在于，所述三甲基氯硅烷與無水 阿莫西林的摩爾比為(2-4): 1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的合成阿撲西林的方法，其特征在于，滴加三甲基氯硅烷的 溫度為-30~-15°C ;滴加完畢后，反應(yīng)溫度為-5~10°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成阿撲西林的方法，其特征在于，所述鄧鉀鹽與無水阿莫西 林的摩爾比為(1-5): 1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成阿撲西林的方法，其特征在于，所述氯甲酸酯與無水阿莫 西林的摩爾比為(1.5-2.5):1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成阿撲西林的方法，其特征在于，所述N-甲基嗎啉與無水阿 莫西林的摩爾比為(0.05-1) :1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成阿撲西林的方法，其特征在于，所述氯甲酸酯采用滴加的 方式加入，滴加溫度為-30~-15 °C，滴加完畢后，反應(yīng)溫度為-25~-15 °C。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成阿撲西林的方法，其特征在于，將溶液B滴加入溶液A中， 滴加溫度為-30~-15 °C。
【文檔編號】C07D499/68GK105859746SQ201610163858
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年3月22日
【發(fā)明人】謝永居, 鄭裕義, 余明遠, 王玉娟, 龔杰, 周忠波, 余翔, 胡濤, 楊玉平, 劉霞
【申請人】江西富祥藥業(yè)股份有限公司, 海南通用三洋藥業(yè)有限公司