多取代苯基烷氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及多取代苯基烷氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物及 其制備方法和用途化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的第二大因素。近30年來，雖然人類對癌癥的認(rèn) 識有了很大程度提高，然而針對癌癥的治療卻未有同幅度的改善。為此，對于癌癥治療的方 法和手段進(jìn)行必要的創(chuàng)新和完善就顯得尤為重要。尋找抗癌藥物的新靶點目前是癌癥治療 的一個熱點。比如，生存素 Survivin在抗癌藥物領(lǐng)域的關(guān)注度近年來越來越高。Survivin作 為腫瘤治療的一個新領(lǐng)域，從開始發(fā)現(xiàn)到深入研究短短不到20年的歷史。圍繞Survivin研 發(fā)的小分子藥物YM155和NSC80467盡管抗癌機(jī)理還不明確，但是實驗證實它們在多種癌細(xì) 胞中均能有效地抑制Survivin蛋白的表達(dá)，并且對多種腫瘤細(xì)胞顯示出很高的抗癌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的 一個目的在于提出一種能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)Survivin蛋白的表達(dá)、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶、 抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖、或者預(yù)防和/或治療腫瘤的手段。
[0004] 在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種多取代苯基烷氨基吖啶酮-4-酰胺類化 合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該化合物為具有式I所示結(jié)構(gòu)式的多取代苯基烷氨基吖啶酮-4_酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物，
[0005]
[0006] 其中，心各自獨立地為H、碳原子數(shù)為1~5的烷氧基、鹵素、碳原子數(shù)為1~5的鹵代 烷基、硝基、胺基或者碳原子數(shù)為1~5的直鏈烷基或支鏈烷基；
[0007] R2為碳原子數(shù)為1~5的烷氧基或者任選取代的胺基；
[0008] R3各自獨立地為為H、碳原子數(shù)為1~5的烷氧基、碳原子數(shù)為1~5的鹵代烷基、硝 基、胺基或者碳原子數(shù)為1~5的直鏈烷基或支鏈烷基；
[0009] m= 1-4 的整數(shù)；
[0010] n = l~5的整數(shù)；
[0011] p = 1-4 的整數(shù)。
[0012]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的該化合物能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)Survivin蛋白的表達(dá)、 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性、抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖、或者預(yù)防和/或治療腫瘤。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，1各自獨立地為為H、OCH3、OCH2CH3、OCH 2CH2CH3、 OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF 3、N〇2、NH2 或碳原子數(shù)為 1 -5 的直鏈烷基，
[0014] R2為 NH2、N(CH3)2S〇CH3，
[0015] R3各自獨立地為為H、-〇CH3、-NH2、-N〇2、-CF 3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH2CH2CH2CH3，
[0016] m= 1-4 的整數(shù)；
[0017] n = 1-4 的整數(shù)；
[0018] p = 1-4 的整數(shù)。
[0019 ]根據(jù)本發(fā)明的實施例，辦各自獨立地為為〇CH3、Cl、N02、或CH3，
[0020] R2為N(CH3)2或OCH3，
[0021] R3 各自獨立地為為 Η、-〇CH3、-CF3、或-CH2CH3，
[0022] m= 1 ；
[0023] n = 2 或 3;
[0024] p = ]_ 或3。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的一些具體示例，根據(jù)本發(fā)明實施例的化合物為下列之一：
[0026] 1-芐胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲基-9-氧代-9，10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0027] N-(2_(二甲基氨基）乙基）1-((3-甲氧基芐基)氨基)-5_甲基-9-氧代-9,10-二氫 吖啶-4-酰胺，
[0028] N-(2-(二甲基氨基）乙基）1-((4-甲氧基芐基)氨基)-5-甲基-9-氧代-9,10-二氫 口丫啶-4-酰胺的制備，
[0029] N-(3-(二甲基氨基）丙基）1-((4-甲氧基芐基)氨基)-5-甲基-9-氧代-9,10-二氫 吖啶-4-酰胺，
[0030] 1-芐胺基-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-9-氧代-9，10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0031] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲基-9-氧代-1-((3,4,5-三甲氧基芐基)氨基)-9， 10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0032] 1-芐胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-9-氧代-9,10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0033] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-1-((4-甲氧基芐基)氨基)-9-氧代-9,10-二 氫口丫啶-4-酰胺，
[0034] N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲氧基4-((4-甲氧基芐基)氨基)-9-氧代-9,10-二 氫口丫啶-4-酰胺，
[0035] 5,7-二氯-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-1-((4-甲氧基芐基)氨基)-9_氧代-9,10-二 氫口丫啶-4-酰胺，
[0036] 1-芐胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-硝基-9-氧代-9，10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0037] N-(2_(二甲基氨基）乙基)-1-((3-甲氧基芐基)氨基)-5_硝基-9-氧代-9,10-二氫 吖啶-4-酰胺，
[0038] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-1-((4-甲氧基芐基)氨基)-5-硝基-9-氧代-9,10-二氫 吖啶-4-酰胺，
[0039] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-硝基-9-氧代-1-((3,4,5-三甲氧基芐基)氨基)-9， 10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0040] 卜芐胺基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-硝基-9-氧代- 9,10_二氫吖啶-4-酰胺，
[00411 N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-( (4-甲氧基芐基)氨基)-5-硝基-9-氧代-9,10-二氫 吖啶-4-酰胺，
[0042] N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-((4-乙基芐基)氨基)-5-硝基-9-氧代-9,10-二氫吖 啶-4-酰胺。
[0043]在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備前面所述化合物的方法。根據(jù)本發(fā) 明的實施例，該方法包括：（1)使式II所示化合物與式m所示化合物反應(yīng)，以便獲得式IV所 示化合物；（2)使式IV所示化合物與濃硫酸反應(yīng)，以便獲得式V所示化合物；（3)使式V所示 化合物與烷基伯胺類化合物反應(yīng)，以便獲得式VI所示化合物；（4)使式VI所示化合物與多取 代苯基烷基胺類化合物反應(yīng)，以便獲得式I所示化合物，
[0044
、τ '!τ ?
[0045] 其中，1?1、1?2、1?3、111、11、？如前面所定義。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明的方法能夠快速有 效地制備獲得前面所述的化合物，且該方法操作簡單、方便快捷、目標(biāo)化合物收率較高，適 于規(guī)?；a(chǎn)。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，烷基伯胺類化合物具有式1-式3之一所示的結(jié)構(gòu)。多取代苯 基烷基胺類化合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)：
[0047]
[0048] 根據(jù)本發(fā)明的一些具體示例，多取代苯基烷基胺類化合物具有式4-式9之一所示 的結(jié)構(gòu)。由此，能夠有效獲得前面所述的化合物。
[0049]
[0050] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(1)中，以銅為催化劑、碳酸鉀作為堿，使式II所示化 合物與式III所示化合物在無水二甲基甲酰胺中反應(yīng)，以便獲得式IV所示化合物。根據(jù)本發(fā) 明的具體示例，在步驟(1)中，于100-130°C下，以銅為催化劑、碳酸鉀作為堿，使式II所示化 合物與式m所示化合物按照摩爾比為1:1.5的比例在無水二甲基甲酰胺中反應(yīng)1-12小時。 [0051 ]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(2)中，于50-100°C下，使式IV所示化合物與濃硫酸 反應(yīng)1-5小時。
[0052]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(3)中，于0_50°C下，以N，N'_羰基二咪唑作為縮合 劑，使式V所示化合物與烷基伯胺類化合物在無水二甲基甲酰胺中反應(yīng)10-30小時。由此， 有利于反應(yīng)進(jìn)行，減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)率，從而快速有效地獲得前面所述的化合物。 [0053]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(4)中，于50-100°C下，使式VI所示化合物與多取代 苯基烷基胺類化合物反應(yīng)10-30小時。由此，能夠使得各反應(yīng)物在最適合的溫度、配比等條 件下進(jìn)行反應(yīng)，有利于減少副反應(yīng)，提高產(chǎn)率和反應(yīng)效率。
[0054]在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該藥 物組合物含有前面所述的化合物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物能夠有效抑制腫瘤細(xì) 胞內(nèi)Survivin蛋白的表達(dá)、抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性、抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖、預(yù)防 和/或治療腫瘤，進(jìn)而能夠有效用于癌癥的治療。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，拓?fù)洚悩?gòu)酶為拓?fù)洚悩?gòu)酶II。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，真核生物為哺乳動物；腫瘤細(xì)胞為癌細(xì)胞;進(jìn)一步地，癌細(xì) 胞為白血病癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、腦癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、 子宮癌細(xì)胞、睪丸癌細(xì)胞、皮膚癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、鼻咽癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞或 直腸癌細(xì)胞，其中，白血病癌細(xì)胞優(yōu)選人慢性髓原白血病細(xì)胞，肝癌細(xì)胞優(yōu)選人肝癌細(xì)胞。
[0057] 在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供了前面所述的化合物或藥物組合物在制備藥物 中的用途。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該藥物可以用于有效抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)Survivin蛋白的表 達(dá)、抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性、抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖、或者預(yù)防和/或治療腫瘤。
【附圖說明】
[0058]圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，化合物16抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的凝膠電泳檢 測結(jié)果圖。
[0059]圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，化合物16的蛋白電泳圖。
【具體實施方式】
[0060] 下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā) 明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。實施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文 獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均 為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0061] 在本文中，"式N所示化合物"在本文中有時也稱為"化合物N"，在本文中N為1-17的 任意整數(shù)，例如"式16所示化合物"在本文中也可以稱為"化合物16"。
[0062] 如本發(fā)明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系（如式II所 示)代表取代基R:可以在環(huán)上任何可取代的位置進(jìn)行取代。例如，式II代表苯環(huán)上任何可能 被取代的位置均可被取代。
[0063]
II
[0064] 另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇采用的描述方式 "…各自獨立地為"，表示在相同的基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項之間互相不影 響。例如，式II所示化合物中m個心之間互不影響。
[0065] 本發(fā)明所使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥 學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為技術(shù)人員所熟知的。
[0066] 本發(fā)明的"溶劑合物"是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合 物。形成溶劑合物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙 酸和氨基乙醇。
[0067] 在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該化合物 為具有式I所示結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物，
[0068]
123 其中，Ri各自獨立地為H、碳原子數(shù)為1~5的烷氧基、鹵素、碳原子數(shù)為1~5的鹵代 烷基、硝基、胺基或者碳原子數(shù)為1~5的直鏈烷基或支鏈烷基； 2 R2為碳原子數(shù)為1~5的烷氧基或者任選取代的胺基； 3 R3各自獨立地為為H、碳原子數(shù)為1~5的烷氧基、碳原子數(shù)為1~5的鹵代烷基、硝 基、胺基或者碳原子數(shù)為1~5的直鏈烷基或支鏈烷基；
[0072] m= 1-4 的整數(shù)；
[0073] n = l~5的整數(shù)；
[0074] p = 1-4 的整數(shù)。
[0075] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的該化合物能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)Survivin蛋白的表達(dá)、 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性、抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖、或者預(yù)防和/或治療腫瘤。
[0076] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，1各自獨立地為為H、OCH3、OCH2CH 3、OCH2CH2CH3、 OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF 3、N〇2、NH2 或碳原子數(shù)為 1 -5 的直鏈烷基，
[0077] R2為 NH2、N(CH3)2S〇CH3，
[0078] R3各自獨立地為Η、-〇CH3、-NH2、-N〇2、-CF3、-CH 3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH2CH2CH2CH3，
[0079] m= 1-4 的整數(shù)；
[0080] n = 1-4 的整數(shù)；
[0081] p = 1-4 的整數(shù)。
[0082] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，辦各自獨立地為為0CH3、C1、N02、或CH3，
[0083] R2為N(CH3)2或OCH3，
[0084] R3 各自獨立地為為 Η、-〇CH3、-CF3、或-CH2CH3，
[0085] m= 1 ；
[0086] n = 2或 3;
[0087] p = l 或3。
[0088] 根據(jù)本發(fā)明的一些具體示例，根據(jù)本發(fā)明實施例的化合物為下列之一：
[0089] 卜芐胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲基-9-氧代-9，10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0090] N-(2-(二甲基氨基）乙基）1-((3-甲氧基芐基)氨基)-5_甲基-9-氧代-9,10-二氫 吖啶-4-酰胺，
[0091] N-(2-(二甲基氨基）乙基）1-((4-甲氧基芐基)氨基)-5-甲基-9-氧代-9,10-二氫 口丫啶-4-酰胺的制備，
[0092] N-(3-(二甲基氨基）丙基）1-((4-甲氧基芐基)氨基)-5-甲基-9-氧代-9,10-二氫 吖啶-4-酰胺，
[0093] 1-芐胺基-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-9-氧代-9，10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0094] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲基-9-氧代-1-((3,4,5-三甲氧基芐基)氨基)-9， 10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0095] 1-芐胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-9-氧代-9,10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0096] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-1-((4-甲氧基芐基)氨基)-9-氧代-9,10-二 氫口丫啶-4-酰胺，
[0097] N-(3_(二甲基氨基)丙基)-5_甲氧基-1-((4-甲氧基芐基)氨基)-9_氧代-9,10-二 氫口丫啶-4-酰胺，
[0098] 5,7-二氯-N-(2-(二甲基氨基）乙基)4-((4-甲氧基芐基)氨基)-9-氧代-9,10-二 氫口丫啶-4-酰胺，
[0099] 1 -芐胺基-N-( 2-(二甲基氨基）乙基)-5-硝基-9-氧代-9，10-二氫吖啶-4-酰胺，
[0100] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-1-( (3-甲氧基芐基)氨基)-5-硝基-9-氧代-9,10-二氫 吖啶-4-酰胺，
[0101] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-1-((4-甲氧基芐