一種香紫蘇醛的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種香紫蘇醛的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]香紫蘇醛由于其獨(dú)特的骨架結(jié)構(gòu)和立體構(gòu)型，是很多重要生物活性的天然產(chǎn)物的倍半蔽稀類的基本骨架，如Puupehenone類天然產(chǎn)物，Haterumadienone ,MycoleptodiscinAand B, Yahazunol, Pelorol, Akaol A等(Journal of natural products , 2000 , 63(8): 1150-1152；Chemistry Letters, 2005，34(11): 1530-1531)。并已被廣泛應(yīng)用于多種天然產(chǎn)物的合成當(dāng)中(Organic letters, 2002, 4(22): 3975-3978；Organic letters,2005， 7(8): 1477-1480)。
[0003]目前香紫蘇醛的合成多以半合成為主，以含量相對(duì)較高的天然產(chǎn)物香紫蘇醇或香紫蘇內(nèi)酯為原料，經(jīng)過構(gòu)型翻轉(zhuǎn)、輕基化、還原、氧化等多步反應(yīng)合成(Organic letters,2002, 4(22): 3975-3978；Tetrahedron, 2006 , 62(22): 5308-5317；The Journal oforganic chemistry, 2004, 69(18): 6065-6078)。目前報(bào)道的合成方法大都存在原料價(jià)格昂貴、反應(yīng)步驟多、收率低等弊端。因此，開發(fā)出一種操作簡便、立體選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明目的在于提供一種香紫蘇醛的合成方法。反應(yīng)步驟少、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]1.為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明包括以下步驟:
a)金合歡醛2在手性胺催化劑作用下，經(jīng)過與芳香類的甲醛肟3加成反應(yīng)，合成C-8位甲基朝前的芳香甲醛肟-金合歡醛4;
b)C_8位甲基朝前的芳香甲醛肟-金合歡醛4在手性胺催化劑作用下關(guān)環(huán)，構(gòu)建出香紫蘇醛的基本骨架5;
c)香紫蘇醛的基本骨架5通過還原反應(yīng)脫去芳香類的甲醛胺，最終合成香紫蘇醛I。
[0006]2.所述步驟a優(yōu)化方案:金合歡醛2在手性胺催化劑作用下的加成反應(yīng)，優(yōu)先選擇手性脯氨酸類有機(jī)小分子為手性催化劑，苯甲酸等為反應(yīng)催化劑，甲苯、氯仿、二氯甲烷、環(huán)己烷、I，4_二氧六環(huán)等為溶劑，反應(yīng)溫度為O °C到45 °C，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。
[0007]3.所述步驟b優(yōu)化方案:甲基朝前的芳香甲醛肟-金合歡醛4在手性胺催化劑作用下關(guān)環(huán)反應(yīng)，優(yōu)優(yōu)先選擇手性脯氨酸類有機(jī)小分子為手性催化劑，三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟乙酸等為反應(yīng)催化劑，甲苯、氯仿、環(huán)己烷、I，4_二氧六環(huán)等為溶劑，反應(yīng)溫度為O°(:到45 °C，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。
[0008]4.所述步驟c優(yōu)化方案:香紫蘇醛基本骨架5脫去芳香類的甲醛胺的還原反應(yīng)，優(yōu)先選擇金屬鋅等還原劑，乙酸等為溶劑，反應(yīng)溫度為O °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。
[0009]本發(fā)明以已知的金合歡醛為起始原料，具有反應(yīng)步驟少，適合工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)物選擇性好等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0010]附圖為:本發(fā)明具體合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0011]實(shí)施例1:甲基朝前的芳香甲醛肟-金合歡醛(4，見附圖)的合成
取金合歡醛I.I克(2，5.0mmol)溶于25毫升甲苯中，加入苯甲酸(0.5mmol)，催化劑D(0.5mmol)，反復(fù)充排氬氣三次，排盡空氣，攪拌溶解后降溫至5 °C，加入苯甲醛肟(7.5mmol)，繼續(xù)在該溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。加入水30毫升，二氯甲烷萃取(30 mL X 3)，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析提純，得甲基朝前的芳香甲醛肟-金合歡醛1.11克，收率為65%。
[0012]實(shí)施例2:香紫蘇醛基本骨架(5，見附圖)的合成將催化劑6(0.0311111101)、三氟甲磺酸銅(2.511111101)、三氟乙酸鈉(211111101)、三氟乙酸
(2mmol)溶于I毫升異丁腈和2毫升乙二醇二甲醚的混合溶劑中，反復(fù)充排氬氣三次，排盡空氣，加入C-8位甲基朝前的芳香甲醛肟-金合歡醛0.34克(4，lmmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。加入水5毫升，飽和氯化銨溶液3毫升，乙酸乙酯萃取(10 mL X 3)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析提純，得香紫蘇醛基本骨架205毫克，收率為60%。
[0013]實(shí)施例3:香紫蘇醛(I，見附圖)的合成
取香紫蘇醛基本骨架170毫克(5，0.5 mmol)，溶于2毫升乙酸中，升溫至回流，在該溫度下分批加入鋅粉(1.5 mmol),繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。加入水10毫升，乙酸乙酯萃取(10 mL X 3)，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至中性，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析提純，得香紫蘇醛95毫克，收率為80%。旋光[a]D22+39.2° (c=0.65, CHCl3);核磁共振氫譜 1H NMR (400 MHz, CDCl3)。10.02 (d, 1H)，2.87 (s,0H), 2.09 (d, 1H), 1.8-0.9 (a series of m, 11 Η), 1.17 (s, 3H)， 1.13 (s, 3H)，
0.86 (s, 3H), 0.83 (s, 3H);核磁共振碳譜 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d209.6, 71.3,69.3, 55.1, 41.6, 41.4, 40.3, 39.7, 33.5, 33.3, 31.0, 21.5, 18.2, 17.9, 16.80
[0014]本發(fā)明涉及金合歡醛與芳香苯甲醛肟的加成反應(yīng)、手性胺催化的關(guān)環(huán)反應(yīng)、香紫蘇醛基本骨架的脫保護(hù)基還原反應(yīng)等3步反應(yīng)，合成香紫蘇醛。上述具體實(shí)施舉例僅是本發(fā)明的較佳實(shí)例，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種香紫蘇醛的合成方法，其特征在于，包括以下合成步驟(見附圖): a)金合歡醛2在手性胺催化劑作用下，經(jīng)過與芳香類的甲醛肟3加成反應(yīng)，合成甲基朝前的芳香甲醛肟-金合歡醛4; b)甲基朝前的芳香甲醛肟-金合歡醛4在手性胺催化劑作用下關(guān)環(huán)，構(gòu)建出香紫蘇醛的基本骨架5; c)香紫蘇醛的基本骨架5通過還原反應(yīng)脫去芳香類的甲醛胺，最終合成香紫蘇醛I。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金合歡醛2在手性胺催化劑作用下的加成反應(yīng)，優(yōu)先選擇手性脯氨酸類有機(jī)小分子為手性催化劑，苯甲酸等為反應(yīng)催化劑，甲苯、氯仿、二氯甲烷、環(huán)己烷、I，4_二氧六環(huán)等為溶劑，反應(yīng)溫度為O °(:到45 °C，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的C-8位甲基朝前的芳香甲醛肟-金合歡醛4在手性胺催化劑作用下關(guān)環(huán)反應(yīng)，優(yōu)先選擇手性脯氨酸類有機(jī)小分子為手性催化劑，三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟乙酸等為反應(yīng)催化劑，甲苯、氯仿、環(huán)己烷、I，4_二氧六環(huán)等為溶劑，反應(yīng)溫度為O°(:到45 °C，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香紫蘇醛的基本骨架5脫去芳香類的甲醛胺的還原反應(yīng)，優(yōu)先選擇金屬鋅等還原劑，乙酸等為溶劑，反應(yīng)溫度為O °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種香紫蘇醛1的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明將手性的脯氨酸類有機(jī)小分子不對(duì)稱催化體系和SOMO(單電子氧化)催化體系充分應(yīng)用到本合成方法中。以金合歡醛為起始原料，經(jīng)過金合歡醛和芳香類的甲醛肟在手性脯氨酸類有機(jī)小分子的催化作用下發(fā)生加成反應(yīng)，得到甲基朝后的芳香甲醛肟-金合歡醛；甲基朝后的芳香甲醛肟-金合歡醛在脯氨酸類小分子的催化作用下關(guān)環(huán)，構(gòu)建出香紫蘇醛的基本骨架。最后還原脫去芳香類的甲醛胺部分，得到最終的目標(biāo)產(chǎn)物香紫蘇醛。本發(fā)明具有反應(yīng)步驟少、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【IPC分類】C07C47/36, C07C45/65
【公開號(hào)】CN105669407
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610001056
【發(fā)明人】王洪雙, 李惠靜, 吳彥超, 周培林
【申請(qǐng)人】哈爾濱工業(yè)大學(xué)（威海）
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年1月5日