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一種六甲蜜胺的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖

文檔序號:9857726閱讀:584來源:國知局
一種六甲蜜胺的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域,涉及胰腺癌的治療,具體涉及一種六甲蜜胺的藥物組 合物及其治療胰腺癌的醫(yī)藥用途。
【背景技術】
[0002] 六甲蜜胺為嘧啶類抗代謝藥物,主要抑制二氫葉酸還原酶,干擾葉酸代謝,選擇性 抑制DNA、RNA和蛋白質的合成。為周期特異性藥,與烷化劑無交叉耐藥。體內需經肝臟微粒 體P-450單氧化酶活化后,發(fā)揮細胞毒效應,口服血漿T max約2~3小時,血漿TV2為13小時,主 要代謝物經尿排出。
[0003] 本品抗腫瘤作用機制仍不清楚,化學結構與烷化劑三乙烯三聚氰胺(癌寧,TEM)相 似,但作用方式不同,與烷化劑無交叉抗藥性,類似抗代謝類藥物作用,抑制DNA、RNA和蛋白 質合成。
[0004] 胰腺癌是一種惡性程度很高,診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤,約90 %為 起源于腺管上皮的導管腺癌。其發(fā)病率和死亡率近年來明顯上升。5年生存率〈1%,是預后 最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高,手術死亡率較高,而治愈率很低。本病發(fā) 病率男性高于女性,男女之比為1.5~2:1,男性患者遠較絕經前的婦女多見,絕經后婦女的 發(fā)病率與男性相仿。目前尚未有療效非常顯著的治療胰腺癌的藥物問世。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種六甲蜜胺的藥物組合物,該藥物組合物中含有六甲蜜 胺和一種從芭蕉中分離得到的結構新穎的天然產物,六甲蜜胺和該天然產物可以協(xié)同治療 胰腺癌。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現(xiàn)的:
[0007] 一種具有下述結構式的化合物(I),
[0008]
[0009] -種六甲蜜胺的藥物組合物,包括六甲蜜胺、如上所述的化合物(I)和藥學上可以 接受的載體。
[0010] 如上所述的化合物(I)的制備方法,包含以下操作步驟:(a)將芭蕉的干燥根莖粉 碎,用70~80%乙醇熱回流提取,合并提取液,濃縮至無醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水 飽和的正丁醇萃取,分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步驟(a) 中正丁醇取物用大孔樹脂除雜,先用8 %乙醇洗脫10個柱體積,再用70 %乙醇洗脫12個柱體 積,收集70%洗脫液,減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物;(c)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物 用正相硅膠分離,依次用體積比為40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4 個組分;(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離,依次用體積比為8:1、5:1和2:1的二氯 甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分;(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分 離,用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫,收集8~14個柱體積洗脫液,洗脫液減 壓濃縮得到化合物(I)。
[0011] 進一步地,步驟(a)中,用75%乙醇熱回流提取,合并提取液。
[0012]進一步地,所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。
[0013] 如上所述的化合物(I)在制備治療胰腺癌的藥物中的應用。
[0014] 如上所述的六甲蜜胺的藥物組合物在制備治療胰腺癌的藥物中的應用。
[0015] 本發(fā)明的優(yōu)點:
[0016] 本發(fā)明提供的六甲蜜胺的藥物組合物中含有六甲蜜胺和一種從芭蕉中分離得到 的結構新穎的天然產物,六甲蜜胺和該天然產物單獨作用時,對胰腺癌的治療效果較弱;二 者聯(lián)合作用時,對胰腺癌的治療效果顯著提高,可以開發(fā)成治療胰腺癌的藥物。本發(fā)明與現(xiàn) 有技術相比具有突出的實質性特點和顯著的進步。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合實施例進一步說明本發(fā)明的實質性內容,但并不以此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明,本領域的普通技術人員應當理解,可以對 本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換,而不脫離本發(fā)明技術方案的實質和范圍。
[0018] 實施例1:化合物(I)分離制備及結構確證
[0019] 試劑來源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純,購自上海凌峰化 學試劑有限公司,甲醇,分析純,購自江蘇漢邦化學試劑有限公司。
[0020] 分離方法:(a)將芭蕉的干燥根莖(5kg)粉碎,用75 %乙醇熱回流提取(20L X 3次), 合并提取液,濃縮至無醇味(4L),依次用石油醚(4LX3次)、乙酸乙酯(4LX3次)和水飽和的 正丁醇(4LX3次)萃取,分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步驟 (a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔樹脂除雜,先用8%乙醇洗脫10個柱體積,再用70%乙 醇洗脫12個柱體積,收集70%洗脫液,減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物;(c)步驟(b)中70% 乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離,依次用體積比為40 :1 (8個柱體積)、20 :1 (8個柱體積)、 10:1(8個柱體積)和5:1(10個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分;(d)步驟(c) 中組分4用正相硅膠進一步分離,依次用體積比為8:1 (8個柱體積)、5:1 (10個柱體積)和2:1 (5個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分;(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷 鍵合的反相硅膠分離,用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫,收集8~14個柱體積 洗脫液,洗脫液減壓濃縮得到化合物(I) (374mg,HPLC歸一化純度大于98% )。
[0021] 結構確證:冊131]\^顯示[]\1+!1]+為111/2 469.2554,結合核磁特征可得分子式為 C28H36〇6,不飽和度為 11。核磁共振氫譜數(shù)據δΗ(ρρπι,CDC13,500MHz): Η-2α (2 · 22,ddd,J = 14.5,8.7,5.3Hz),H-20(2.64,ddd,J=14.5,9.7,6.3Hz),H-3(1.88,m),H-3(1.91,m),H-4a (1.23,m),H-40(1.94,m),H-6(3.12,br,s),H-7a(1.38,ddd,J=14.5,ll.l,1.3Hz),H-70 (2.16,ddd,J=14.5,3.6,2.7Hz),H-8(1.43,qd,J=ll.l,3.6Hz),H-9(1.18,td,J=11.0, 4.5Hz),H-ll(1.18,m),H-ll(1.55,m),H-14(2.03,m),H-15(1.44,m),H-15(1.95,m),H-16 (1.91,m),H-16(2.06,m),H-18(1.12,s),H-19(1.05,s),H-21(1.79,s),H-22(3.88,d,J= 1.9取),!1-23(4.83,8),!1-27(1.77,8),!1-28(1.88,8) ;核磁共振碳譜數(shù)據6。(卯111,〇0(:13, 125MHz)213.2(C,1-C),34.3(CH2,2-C),17.4(CH2,3-C),29.6(CH2,4-C),64.0(C,5-C),60.2 (CH,6-C),30.8(CH2,7-C),29.1(CH,8-C),40.7(CH,9-C),52.7(C,10-C),35.2(CH2,n-C), 98.5(C,12-C),59.2(C,13-C),52.5(CH,14-C),25.2(CH2,15-C),26.8(CH2,16-C),143.2(C, 17-C),10.9(CH 3,18-C),12.5(CH3,19-C),131.4(C,20-C),14.6(CH3,21-C),61.4(CH,22-C),99.9(CH,23-C),166.7(C,24-C),125.2(C,25-C),176.3(C,26-C),8.3(CH 3,27-C),21.3 (CH3,28-C)。紅外波譜表明該化合物含有羥基(3326cm-酯(1749cm-4和酮(1713cm-3等 基團。 13C-NMR、DEPT和HSQC譜中顯示有28個碳信號,包括五個甲基,七個亞甲基,六個次甲基 (三個含氧碳δ〔60.2、61.4、99.9),以及十個季碳(一個酯基碳δ[176.3,一個酮基δ[213.2,四 個烯碳δ〔143.2、131.4、166.7、125.2,一個半縮酮碳δ[98.5和一個連氧碳δ[64.0),碳氫數(shù)量 為C 28H35,剩余一個Η歸屬于-ΟΗ;以上功能結構再結合不飽和數(shù)表明該化合物為7環(huán)結構。1Η-匪 R 譜顯示存在五個甲基質子信號 Sh1.12(3H,s)、1.05(3H,s)、1.79(3H,s)、1.77(3H,s)、 1.88(3H,s);三個連氧質子信號S H3.12(lH,br,s,H-6)、3.88(lH,d,J=1.9Hz,H-22)、4.83 (1!1, 8,!1-23)。碳氫核磁譜圖還表明存在一個0,0-不飽和內酯邊鏈結構[包含兩個烯甲基 3h-271 · 77 與 3h-281 · 88,一個連氧次甲基3[1-234.83(1!1,8);3。-26176.3(0),3。-24 1 66.7(0),3。- 25125.2(C),Sc-239 9.9(CH),Sc-2821.3(CH3),Sc- 278.3(CH3)];通過C-12的酮與22-ΟΗ連接為半 縮醛橋形成一個C-12羥基處在β位構型的六元環(huán)[δ Η-223.88 (1H,d,J = 1.9Ηζ),δΗ-211.79 (3H, s); δ。-2261 ·4(CH),δ。-1298 · 5(C),δ。-17143 · 2(C),δ
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