度小于〇°C，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲 苯溶液的12mL;
[0072]冰水萃取甲苯溶液后合并水層，加入8g硫氰酸鉀，攪拌至溶解；
[0073] 抽濾后得到2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0074] 第二步：制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0075] 將30mL的50%體積分數(shù)的乙醇水溶液中加入2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4g，三 氯化銻做催化劑〇. 0020g，攪拌均勻；
[0076] 冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加8.5mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液；
[0077] 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至45°C反應至終點；
[0078]反應完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至pH7,析出白色 固體，室溫下繼續(xù)攪拌3.5h后冷凍過夜；
[0079] 抽濾得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0080] 第三步：制備1H-咪唑-4-甲酸：
[00811 將2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于30mL水中，升溫至65°C，攪拌下滴加3g質(zhì)量濃度為 20%的K0H水溶液反應至終點；
[0082] 添加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH后抽濾水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0083] 實施例4
[0084] 第一步:制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0085 ] 將5 OmL懸浮有乙醇鈉的甲苯中滴加11 mL甲酸乙酯；
[0086]滴加完畢后，維持溫度小于0°C，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的 甲苯溶液llmL。
[0087]冰水萃取甲苯溶液后合并水層，加入8g硫氰酸鉀，攪拌至溶解；
[0088] 抽濾后得到2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0089] 第二步:制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0090] 將30mL的50 %體積分數(shù)的乙醇水溶液中加入2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g， 三氯化銻做催化劑〇. 0015g，攪拌均勻；
[0091] 冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加9mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液；
[0092] 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至45°C反應至終點；
[0093]反應完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至pH7,析出白色 固體，室溫下繼續(xù)攪拌3.5h后冷凍過夜。
[0094] 抽濾得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0095] 第三步：制備1H-咪唑-4-甲酸：
[0096] 將2.2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于30mL水中，升溫至65°C，攪拌下滴加3.3g質(zhì)量濃度 為20 %的K0H水溶液反應至終點。
[0097] 添加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH后抽濾水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0098] 實施例5
[0099] 第一步:制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0100] 將50mL懸浮有乙醇鈉的甲苯中滴加 llmL甲酸乙酯；
[0101]滴加完畢后，維持溫度小于〇°C，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的 甲苯溶液llmL。
[0102] 冰水萃取甲苯溶液后合并水層，加入8g硫氰酸鉀，攪拌至溶解；
[0103] 抽濾后得到2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0104] 第二步:制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0105] 將30mL的50%體積分數(shù)的乙醇水溶液中加入2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4g，三 氯化銻做催化劑〇. 0020g，攪拌均勻；
[0106] 冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加9mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液；
[0107] 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至45°C反應至終點；
[0108]反應完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至PH7,析出白色 固體，室溫下繼續(xù)攪拌3.5h后冷凍過夜；
[0109] 抽濾得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0110] 第三步：制備1H-咪唑-4-甲酸：
[0111] 將2.2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于30mL水中，升溫至65°C，攪拌下滴加3g質(zhì)量濃度為 20%的K0H水溶液反應至終點；
[0112] 添加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH后抽濾水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0113] 實施例6
[0114] 第一步:制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0115] 將50mL懸浮有乙醇鈉的甲苯中滴加 llmL甲酸乙酯；
[0116]滴加完畢后，維持溫度小于0°C，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲 苯溶液的llmL;
[0117] 冰水萃取甲苯溶液后合并水層，加入8g硫氰酸鉀，攪拌至溶解；
[0118] 抽濾后得到2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0119] 第二步:制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0120] 將30mL的50 %體積分數(shù)的乙醇水溶液中加入2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g， 三氯化銻做催化劑〇. 0015g，攪拌均勻；
[0121] 冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加9mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液；
[0122] 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至45°C反應至終點；
[0123] 反應完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至pH7,析出白色 固體，室溫下繼續(xù)攪拌3.5h后冷凍過夜。
[0124] 抽濾得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0125] 第三步:制備1H-咪唑-4-甲酸：
[0126] 將2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于30mL水中，升溫至65°C，攪拌下滴加3.2g質(zhì)量濃度為 20%的Κ0Η水溶液反應至終點；
[0127] 添加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH后抽濾水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0128] 實驗設計：
[0129] 參照實驗步驟三，將30mL的50 %體積分數(shù)的乙醇水溶液中加入2-巰基-ΙΗ-咪唑- 4-甲酸乙酯及催化劑，攪拌均勻;冰浴冷至0°C后，緩慢滴加30 %的H2〇2溶液;滴加完畢后，自 然升至室溫，然后加熱反應至終點，濃縮除去溶劑，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至pH，析出 白色固體，室溫下繼續(xù)攪拌后冷凍過夜。抽濾，得白色粉末狀固體產(chǎn)品1H-咪唑-4-甲酸乙 酯，統(tǒng)計收率。
[0130] 表一:催化氧化脫硫?qū)嶒瀸Ρ龋?br>[0131]
[0132] 根據(jù)實驗數(shù)據(jù)表一看出，將30mL的50 %體積分數(shù)的乙醇水溶液中加入2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化銻做催化劑0.0015g，攪拌均勻；冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加 9mL質(zhì)量濃度為30%的H2〇2溶液收率最高，1H-咪唑-4-甲酸乙酯收率可達到83.65%。
[0133] 將咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于水中，升溫攪拌下將Κ0Η水溶液滴加到其中。TLC監(jiān)測反 應至終點，反應完畢后，抽濾，濾除不溶物，旋蒸濃縮至飽和。攪拌下慢慢加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH 析出白色固體，抽濾，水洗濾餅，濾餅干燥，用水重結(jié)晶得白色粉末固體1H-咪唑-4-甲酸，表 二為實施例1H-咪唑-4-甲酸的制備得率。
[0134] 表二：1H-咪唑-4-甲酸的制備得率
[0135]
[0136] 產(chǎn)物分析：
[0137] 產(chǎn)物 1H-咪唑-4-甲酸經(jīng)1HNMR分析，1HNMR(600MHz，D20)，δ: 7 · 57(d，1H，J= 1 · 8Hz) (5-!〇;8.57((1，1!1，1=1.8他）（2-!〇。在6 = 7.57、8.57處出現(xiàn)兩組質(zhì)子共振信號，兩個單峰 峰面積比值約1:0.97，分別對應5位與2位的兩個氫信號。由于采用重水為溶劑，在δ4.073處 出現(xiàn)最大峰為溶劑殘留峰。而-NH與-C00H中的活潑氫與D20發(fā)生質(zhì)子交換，導致其信號消 失。經(jīng)以上分析符合目標產(chǎn)物1H-咪唑-4-甲酸。
[0138] 以上內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實施方式，對于本領域的普通技術人員，依據(jù)本發(fā)明 的思想，在【具體實施方式】及應用范圍上均會有改變之處，本說明書內(nèi)容不應理解為對本發(fā) 明的限制。
【主權(quán)項】
1. 一種1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，以乙酰甘氨酸乙酯為原料，通過烯醇化、環(huán)合、催 化氧化脫硫、水解反應制得1H-咪唑-4-甲酸，其特征在于包括如下步驟： 第一步:制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯： 將50mL懸浮有乙醇鈉的甲苯中滴加10.5-1 lmL甲酸乙酯； 滴加完畢后，維持溫度小于〇°C，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲苯溶 液的 10_12mL; 冰水萃取甲苯溶液后合并水層，加入8g硫氰酸鉀，攪拌至溶解； 抽濾后得到2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯； 第二步:制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯： 將30mL的50 %體積分數(shù)的乙醇水溶液中加入2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4-4.5g，三 氯化銻做催化劑〇. 0015-0.0020g，攪拌均勻； 冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加8.5-9mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液； 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至40-45Γ反應至終點； 反應完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至PH7-8,析出白色固 體，室溫下繼續(xù)攪拌3-3.5h后冷凍過夜； 抽濾得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯； 第三步:制備1H-咪唑-4-甲酸： 將2-2.2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于25-30mL水中，升溫至65°C，攪拌下滴加3-3.3g質(zhì)量 濃度為20 %的KOH水溶液反應至終點； 添加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH后抽濾水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于： 所述第一步制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯中將50mL懸浮有乙醇鈉的甲苯中滴加 1 lmL甲酸乙醋； 滴加完畢后，維持溫度小于〇°C，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的甲苯 溶液llmL。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于： 所述第二步制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯中將30mL的50 %體積分數(shù)的乙醇水溶液中加入 2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化銻做催化劑0.0015g，攪拌均勻； 冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加9mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液； 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至45°C反應至終點； 反應完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至PH7,析出白色固體， 室溫下繼續(xù)攪拌3.5h后冷凍過夜。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于： 所述第三步制備1H-咪唑-4-甲酸中將2.2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于30mL水中，升溫至 65°C，攪拌下滴加3.3g質(zhì)量濃度為20%的KOH水溶液反應至終點。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，屬于化學合成領域，以乙酰甘氨酸乙酯為原料，通過優(yōu)化后的烯醇化、環(huán)合、催化氧化脫硫、水解反應制得目標化合物，提高1H-咪唑-4-甲酸的得率，添加三氯化銻為催化劑，催化氧化脫硫反應，提高1H-咪唑-4-甲酸的收率，減少能耗，提高經(jīng)濟效益。
【IPC分類】C07D233/90
【公開號】CN105622518
【申請?zhí)枴緾N201610114527
【發(fā)明人】胡海威, 丁靚, 閆永平, 鄭輝, 嚴輝
【申請人】蘇州艾緹克藥物化學有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年3月1日