水溶液澤滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)抑接近中性，減壓回收甲醇，所得殘留物加乙酸乙醋 溶解，抽濾除掉不溶物，濾液W無水硫酸鋼干燥，濃縮至干，所得殘留物加丙酬溶解，冷卻至 l〇°C，緩慢滴加過量的化nes試劑至反應(yīng)體系成黃棟色且不稱為綠色為止，繼續(xù)反應(yīng)15min， 反應(yīng)物緩慢傾倒入亞硫酸鋼的冰水中，抽濾，將所得濾餅加水洗涂至濾液無色，濾餅W石油 酸-乙酸乙醋重結(jié)晶得白色固體0.47g，即為M-06，產(chǎn)率78%。
[0103] ESI-MS:m/z:303.2[]\Wl] + ;
[0104] iH-NMR(CDCl3，300MHz) :δ2.68-1.31 (m，20H)，S0.99(s，3H，Cw-H)，S0.90(s，3H, Ci9-H);
[0105] Uc-NMR(CDCl3,75MHz):S219.5(C-17)，S210.8(C-6)，S208.2(C-3)，S57.5,53.4, 51.5,48.1，45.3,41.2,37.4,35.6,21.6,20.9，13.8(C-18)，S12.6(C-19)。
[0106] 通過W上波譜數(shù)據(jù)，確證步驟(4)所得的化合物為M-06。
[0107] (5)M-07 的合成
[010 引
[0109] 試劑及反應(yīng)條件:36%肥1，的。
[0110] 取15. og乙醇胺于立口反應(yīng)瓶中，攬拌下由恒壓滴液漏斗m滴/s的速率滴加質(zhì)量 分數(shù)為36%的濃鹽酸27.Og，控制體系溫度不高于40°C，滴畢繼續(xù)攬拌20min，至抑為2左右， 反應(yīng)停止，減壓濃縮除水，待出水很少后，加入少量甲苯共沸除去殘留的水，快速倒出冷卻， 得23.7g略帶淡棟色的固體，即為M-07，產(chǎn)率99 %。
[0111] (6)M-08 的合成
[0112]
[0113] 試劑及反應(yīng)條件：SOCb，Toluene，75 °C
[0114] 在立口瓶中加入15. Og乙醇胺鹽酸鹽M-07和甲苯15mL，攬拌下油浴加熱至75°C，由 恒壓滴液漏斗緩慢滴入20.Og二氯亞諷，經(jīng)化后反應(yīng)結(jié)束。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用少量甲 苯洗涂，濾液回收甲苯下次重復(fù)利用。濾餅真空干燥得白色固體2-氯乙胺鹽酸鹽16.9g，即 為1-08，產(chǎn)率95%。
[0115] (7)M-09 的合成
[0116]
[0117] 試劑及反應(yīng)條件:K0H，Me0H。
[0118] 兩口瓶中加入鹽酸徑胺（0 . lOmo 1)和甲醇40mL，冰水冷卻攬拌下，緩慢滴加 K0H (0.15mo 1)的甲醇溶液20mL。滴畢，抽濾除去KC1沉淀。濾液中加入苯甲酸乙醋(0.05mo 1)，快 速抽濾，W少量甲醇洗涂濾餅。濾液靜置48h析出苯徑目虧酸鐘大量固體，抽濾，將所得濾餅加 入1.25mol/L的乙酸水溶液中，攬拌加熱溶解完全后，冷卻得到白色片狀固體6.25g，即為M- 09,產(chǎn)率 91%。
[0119] ESI-MS:m/z:138.3[]\Wl] + ;
[0120] 1h-匪 R(DMS0-d6,400MHz ):δ11.18( s，lH)，S9.03(s，lH)，δ7.81-7.70(m，2H)，δ 7.53-7.49(m，IH)，δ7.47-7.36(m，2H);
[01^] "C-Mffi(DMS0-d6,75MHz):164.7(-C0-)，133.3(Ar-C)，131.6(Ar-C)，128.8(Ar- C),127.3(Ar-C)〇
[0122] 通過W上波譜數(shù)據(jù)，確證步驟(7)所得的化合物為M-09。
[0123] (8)M-10 的合成
[0124]
[0125] 試劑及反應(yīng)條件:KOH，MeOH，90°C。
[01 %] 單口瓶中加入M-09( 15mmol)和K0H(40mmol)，W甲醇40mL和35血水溶解，繼續(xù)攬拌 30min后，加入M-08( lOmmol)，油浴90°C反應(yīng)，約20h后反應(yīng)達到平衡，冷卻至室溫，回收甲 醇，殘留物加水和乙酸萃取，合并有機層，依次W飽和碳酸氨鋼水溶液、飽和氯化鋼水溶液 洗涂，無水硫酸鋼干燥，抽濾，濃縮，干燥得1.27g中間體M-10，產(chǎn)率71 %。
[0127] ESI-MS:m/z:180.1[M]+;
[0128] iH-NMR(DMS0-d6，300MHz):δ8.01-7.92(m，3H，Ar-H，-C0NH-)，δ7.77-7.61(m，3H， Ar-H)，δ5.88(s，2H，-NH2)，δ3.59-3.55(t，J = 6.細z，-0CH2-)，δ2.86-2.76(m，2H，-CH2N-)。 [01 巧]i3c-NMR(DMS0-d6，75MHz): δ168.2(-C0-)，δ134.1-127.6(Ar-C)，δ75.5(-0CH2-)，δ 38.1(-CH2N-)0
[0130] 通過W上波譜數(shù)據(jù)，確證步驟(8)所得的化合物為M-10。
[0131] (9)M-11 的合成
[0132]
[0133] 試劑及反應(yīng)條件:肥1,reflux。
[0134] 取M-10 (1. Og)于反應(yīng)瓶，加入6mo 1/L的鹽酸水溶液15mL，加熱回流4h。冷卻，抽濾 除去沉淀，濾液蒸干后得到粗產(chǎn)物。甲醇重結(jié)晶得到黃色晶體〇.61g，即為M-11，產(chǎn)率74%。 [013引 咕-醒R(DMSO-ds，300MHz): δ 11.3 (-畑2)，δ8. ：34(-畑2)，δ4.28 (-CH2-)，δ3.14(- C出-).
[0136] Uc-NMR(DMS0-d6，75MHz): δ70.9，37.5。
[0137] 通過W上波譜數(shù)據(jù)，確證步驟(9)所得的化合物為M-11。
[0138] (10)終產(chǎn)物Is化roxime的合成
[0139]
[0140] 反應(yīng)瓶中加入M-06 (0.5g)和THF，室溫攬拌溶解后，快速滴加 M-11 (0.25g)的水溶 液，含THF和水的混合反應(yīng)體系繼續(xù)攬拌化，TLC檢測反應(yīng)完全，減壓回收THF，殘留物加飽和 碳酸氨鋼水溶液和乙酸乙醋萃取，合并有機層，無水硫酸鋼干燥，抽濾，濃縮得淺黃色固體 0.48g，即為目標產(chǎn)物is1:a;roxime,產(chǎn)率81 %。
[0141] ESI-MS:m/z:383.3[M+Na]+;
[0142] iH-NMR(DMS0-d6,300MHz):S8.05(s，2H，-NH2)，S4.15-3.92(m，2H，-0Ol2-)，S3.41- 3.37(m, 2H,-CH2N),53.12-2.74(m,2H,C7-H), 52.45-1.06(m,18H),50.85(s,3H,Ci8-H), δ 0.79(s，3H，Ci9-H);
[0143] i3c-Mffi(DMS0-d6,75MHz):S219.6(C-17)，S211.0(C-6)，S209.2(C-3)，W6.5， 52.4,51.Ο,47.9,45.Ο,41.Ο,37.6,37.4,37.2,37.1,35.7,31.4,20.9,13.9(C-18),512.6 (C-19)。
[0144] 通過W上波譜數(shù)據(jù)，確證步驟(10)所得的化合物為Is化roxime。
[0145] 綜合W上反應(yīng)步驟，Istaroxime合成的總產(chǎn)率21.8%。
[0146] 實施例2
[0147] 本實例的方法與實例1的過程相同，不同之處在于：
[0148] (i)、步驟（1)使用1.5倍于去氨表雄酬物質(zhì)的量的間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)，反應(yīng) 35小時，產(chǎn)率79 %;
[0149] (ii)、步驟(2)的反應(yīng)溫度為0°C，產(chǎn)率93%;
[0150] (iii)、步驟(3)使用20%的硫酸5mL反應(yīng)15小時，產(chǎn)率77 % ;
[0151] (iv)、步驟(4)采用1倍于M-04物質(zhì)的量的六水合氯化儀和3倍于M-04物質(zhì)的量的 棚氨化鋼反應(yīng)3小時，產(chǎn)率68% ;
[0152] (V)、步驟(5) 滴/2s的速率滴加濃鹽酸，產(chǎn)率99%;
[0153] (乂1)、步驟(6)使用1.2倍于1-07質(zhì)量的50(：1姐65。(：下反應(yīng)4小時，產(chǎn)率91%;
[0154] (Vi i )、步驟(7)使用1.5倍物質(zhì)的量的鹽酸徑胺和2倍物質(zhì)的量的K0H進行反應(yīng)，產(chǎn) 率 85 %;
[01對 （ix)、步驟(8)采用6倍于M-08物質(zhì)的量的K2CO3反應(yīng)35小時，產(chǎn)率38% ;
[0156] (X)、步驟(9)采用3mol/L的鹽酸20mL進行反應(yīng)，產(chǎn)率53%;
[0157] ^1)、步驟（10)^1-06與1-11物質(zhì)的量的比例為1:1.3進行反應(yīng)，產(chǎn)物含雜質(zhì)，娃 膠柱層析得終產(chǎn)物Is化roxime，產(chǎn)率54%。
[0158] 本實例各步化合物的波譜數(shù)據(jù)同實施例1。
[0159] 綜合W上反應(yīng)步驟，Istaroxime合成的總產(chǎn)率為3.2%。
[0160] 實施例3
[0161] 本實例的方法與實例1的過程相同，不同之處在于：
[0162] (i)、步驟（1)使用4倍于去氨表雄酬物質(zhì)的量的間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)，反應(yīng)15 小時，產(chǎn)率86 %;
[0163] (ii)、步驟(2)的反應(yīng)溫度為20°C，產(chǎn)率78%;
[0164] (i i i)、步驟(3)使用60 %的硫酸2mL反應(yīng)4小時，產(chǎn)率84% ;
[0165] (iv)、步驟(4)采用2倍于M-04物質(zhì)的量的六水合氯化儀和7倍于M-04物質(zhì)的量的 棚氨化鋼反應(yīng)1小時，產(chǎn)率81 % ;