一種化合物及其制備方法和用途及相應(yīng)的靶向給藥系統(tǒng)和化療藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化療藥物領(lǐng)域，具體地說，涉及一種治療小細(xì)胞肺癌的藥物化合物及 其制備方法和用途及相應(yīng)的靶向給藥系統(tǒng)和化療藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 小細(xì)胞肺癌(SCLC)的發(fā)病占所有肺癌中三分之一左右，其惡性程度高，占肺癌的 10%~15%，具有進(jìn)展快，診斷后很快就發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點，幾乎2/3的SCLC患者確診時 已處于晚期。目前化療仍然是主要的治療方法，初期治療時患者對化療和放療均相當(dāng)敏感， 但大部分患者仍在2年內(nèi)復(fù)發(fā)并因全身轉(zhuǎn)移而死亡。在過去數(shù)十年時間里，其治療方案并沒 有得到顯著改變，患者總體5年生存率小于7 %。根據(jù)2013年5月的中國醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位 論文"拓?fù)涮婵德?lián)合對比依托泊苷聯(lián)合順鉑方案一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的回顧性研 究"指出，小細(xì)胞肺癌的CAV(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿)方案目前發(fā)展為依托泊苷與順鉑 聯(lián)合化療方案。
[0003] 近年來，研究者嘗試采用多項化療方案及新的細(xì)胞毒藥物獲準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性SCLC的 治療評價，其中鮮有臨床應(yīng)用前景良好的藥物。對于身體狀況許可的SCLC復(fù)發(fā)患者，應(yīng)接受 二線及以上化療。拓?fù)涮婵凳俏┮猾@美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于SCLC的二線治療 藥物，但其有效性也僅僅與CAV方案相當(dāng)。在Agelaki等報道的I期臨床研究中（"A phase I clinical trial of weekly oral topo-tecan for relapsed small cell lung cancer ，Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2013April，72( 1))，分析了復(fù)發(fā)性 SCLC患者每周口服拓?fù)涮婵档膭┝肯拗菩远靖狈磻?yīng)(DLT)以及最大耐受劑量(MTD)。18例患 者在第1、8、15天口服拓?fù)涮婵?，?8天為1個療程。初始劑量為3mg/m 2，之后以0.5mg/m2的 劑量遞增，直至MTDJ3例患者作為二線治療，5例患者作為三線或三線以上治療。結(jié)果顯示， DLT為4.5mg/m2，MTD為4mg/m2。DLT包括II -III度中性粒細(xì)胞減少以及II度血小板減少。最常 見毒副反應(yīng)為Π -ΙΙΙ度中性粒細(xì)胞減少(27.8%)，II-III度貧血(33.3%)，11度血小板減 少（16.7% )以及II-III度發(fā)熱(44.4% )。研究結(jié)果是拓?fù)涮婵涤行蕿?1.1 %，中位無進(jìn) 展生存期(PFS)為2.3個月，中位生存期(0S)為5.1個月。該研究結(jié)果證實，即便是唯一獲得 美國FDA批準(zhǔn)的二線小細(xì)胞肺癌治療藥物，其有效率也僅僅在10 %左右，且有嚴(yán)重的血液和 骨髓毒副作用。
[0004] 不同類型藥物聯(lián)合使用可克服耐藥問題，目前SCLC的靶向治療有所進(jìn)展，但迄今 為止尚未獲得理想的治療藥物?，F(xiàn)在目前針對復(fù)發(fā)性SCLC的治療的臨床藥物中，除了拓?fù)?替康及氨柔比星，大多數(shù)藥物未進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對照研究。此外，藥物聯(lián)合治療對少數(shù)患 者雖然有效，尤其對于難治復(fù)發(fā)患者有效，但對于臨床狀態(tài)差的患者是不適合的。且難治復(fù) 發(fā)患者的有效率并不高，即便是在效果比較好的Jacot研究中，在1992年9月至2010年8月間 納入的70例患者中，55例患者獲得客觀緩解，但也只有10 %疾病穩(wěn)定。中位生存期也僅僅為 3.9個月。且III-IV度毒副反應(yīng)的發(fā)生比較高，主要為血液系統(tǒng)：中性粒細(xì)胞減少(71%)，血 小板減少(23% )以及貧血(22% )。
[0005] 雖然國際上針對SCLC的生物靶向治療藥物進(jìn)行了一些研發(fā)，但是目前還未有進(jìn)入 臨床試驗階段的突破進(jìn)展，僅在理論上提示對小細(xì)胞肺癌可能具有潛在的治療前景。
[0006] 總之，在國際上和國內(nèi)，小細(xì)胞肺癌缺乏切實有效，可明顯延長患者生存期的藥 物，更談不上治愈。因此，基于新型機(jī)制研發(fā)高效的抗小細(xì)胞肺癌藥物，提高小細(xì)胞肺癌的 緩解率和延長生存期，是腫瘤治療領(lǐng)域和抗腫瘤藥物研發(fā)的當(dāng)務(wù)之急。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對上述小細(xì)胞肺癌治療有效率不高，毒副反應(yīng)的發(fā)生高，所以急需研發(fā)高效低 毒的小細(xì)胞肺癌治療藥物的問題，本發(fā)明突破性的發(fā)現(xiàn)了一種老藥新用并予以藥物合成改 進(jìn)。結(jié)果，發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)了一種可高效針對小細(xì)胞肺癌進(jìn)行靶向治療的藥物。
[0008] 本發(fā)明第一方面的技術(shù)方案提供了一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，所述化合物具有式I:
[0009] 其中R為選自乙酰氧基、丙酰氧基、丙烯酰氧基的酰氧基。所述化合物可用于治療 小細(xì)胞肺癌。
[0010]在該技術(shù)方案中，所述化合物的分子量在367-382的范圍。
[0011] 在優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述酰氧基為乙酰氧基。
[0012] 在該技術(shù)方案中，所述化合物的分子量在367-368的范圍。
[0013] 在該技術(shù)方案中，所述化合物的NMR可為：
[0014] 4^1^(40010^,0)(:13)39.03(8,110,8.85((1,1^ = 8.01^),8.34(8,110,8.20-8.24(dd，2H，J = 8.0Hz，J = 4.0Hz)，7.96(d，lH，J = 2.4Hz)，7.52-7.56(dd，2H，J = 8.0Hz，J = 4.0Hz)，7.15,7.18(d，lH，J = 12.0Hz)，2.36(s，3H)。
[0015] 本發(fā)明第二方面的技術(shù)方案提供了上述式I的化合物在制備用作治療小細(xì)胞肺癌 的化療藥物中的用途。
[0016] 在該技術(shù)方案中，所述治療小細(xì)胞肺癌的化療藥物包含靶向給藥系統(tǒng)，所述靶向 給藥系統(tǒng)為選自脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑、或固體脂質(zhì)納米粒的靶向藥物載體 包載的劑型。
[0017] 本發(fā)明第三方面的技術(shù)方案提供了一種靶向給藥系統(tǒng)，其特征在于，包含藥物有 效量的上述式I的化合物，所述靶向給藥系統(tǒng)為選自脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑、 或固體脂質(zhì)納米粒的靶向藥物載體包載的劑型。所述藥物的藥物有效量在本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以是根據(jù)患者情況判定，在〇.5-2g/日的范圍，可選在0.55-1.95g/日的范圍，或0.6-1.9g/日的范圍，或0.65-1.85g/日的范圍，或0.7-1.8g/日的范圍，或0.75-1.75g/日的范 圍，或0.8-1.7g/日的范圍，或0.85-1.65g/日的范圍，或0.9-1.6g/日的范圍，或0.95-1.55g/日的范圍，或1-1.5g/日的范圍，或1.05-1.45g/日的范圍，或1.1-1.4g/日的范圍，或 1.15-1.35g/日的范圍，或1.2-1.3g/日的范圍，或1.23-1.25g/日的范圍。
[0018] 本發(fā)明第四方面的技術(shù)方案提供了一種治療小細(xì)胞肺癌的化療藥物，其包含藥物 有效量的上述式I的化合物，或?qū)?yīng)有效量的藥學(xué)上可接受的鹽或靶向給藥系統(tǒng)。所述藥物 的藥物有效量在本領(lǐng)域技術(shù)人員可以是根據(jù)患者情況判定，在〇.5-2g/日的范圍，可選在 0. 55-1.95g/日的范圍，或0.6-1.9g/日的范圍，或0.65-1.85g/日的范圍，或0.7-1.8g/日的 范圍，或0.75-1.75g/日的范圍，或0.8-1.7g/日的范圍，或0.85-1.65g/日的范圍，或0.9-1.6g/日的范圍，或0.95-1.55g/日的范圍，或1-1.5g/日的范圍，或1.05-1.45g/日的范圍， 或1.1-1.4g/日的范圍，或1.15-1.35g/日的范圍，或1.2-1.3g/日的范圍，或1.23-1.25g/日 的范圍。
[0019] 本發(fā)明第五方面的技術(shù)方案提供了用于制備上述式I化合物的方法，其包括從N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺經(jīng)酸酐?；⒂?-二甲氨基吡啶催化?；?步驟。
[0020] 該技術(shù)方案中，還包括從5-氯水楊酸和2-氯-4-硝基苯胺制備N-(2_氯-4-硝基苯 基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺的步驟。在該技術(shù)方案中，所述酸酐優(yōu)選為乙酸酐。
【附圖說明】
[0021 ] 圖1為本發(fā)明合成的化合物NIC-1 (0.041μΜ-3.3μΜ)和對照藥品N-(2-氯-4-硝基苯 基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺與空白對照比較，經(jīng)培養(yǎng)24h對懸浮jurkat細(xì)胞系的細(xì)胞活性的 抑制作用比較圖，橫坐標(biāo)為給藥的藥物濃度，縱坐標(biāo)為被試藥物與不給藥空白對照的吸光 度0D值的差。
[0022] 圖2為本發(fā)明合成的化合物ΝΙ(Μ(0.041μΜ-10μΜ)和對照藥品N-(2-氯-4-硝基苯 基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺與空白對照比較，經(jīng)培養(yǎng)48h對懸浮jurkat細(xì)胞系的細(xì)胞活性 的抑制作用比較圖，橫坐標(biāo)為給藥的藥物濃度，縱坐標(biāo)為被試藥物與不給藥空白對照的吸 光度0D值的差。
[0023] 圖3為本發(fā)明合成的化合物ΝΙ(Μ(0.041μΜ-10μΜ)和對照藥品N-(2-氯-4-硝基苯 基)-5-氯-2-羥基