一種7-atca的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種7-ATCA的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 7-ATCA又稱7-TMCA、7-ACT(四氮唑環(huán)），3-(1_甲基-I-H-四氮唑-5-基)硫代甲基7-氨基頭孢烷酸。這是一種比較常用的頭孢類化學(xué)醫(yī)藥中間體，像頭孢類藥物頭孢哌酮鈉、頭 孢米諾、頭孢美唑、頭孢匹胺等都是以7-ATCA為母體，再引入不同的側(cè)鏈合成而得。7-ATCA 產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣將直接影響最終產(chǎn)品的色級、含量、單雜，總雜等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)參數(shù)，因此 7-ATCA是影響此類頭孢抗生素成品質(zhì)量的關(guān)鍵。
[0003] 而且，隨著我國加入WT0、國家對藥品質(zhì)量的要求日益提高，同時所面臨的環(huán)保壓 力也越來越大以及對職工健康的保護也越來越重視，國內(nèi)生產(chǎn)廠家將面臨越來越大的競爭 壓力。要改變這種現(xiàn)狀，就必須對反應(yīng)過程中所使用的溶媒和結(jié)晶工藝條件進行優(yōu)化，生產(chǎn) 出具有國際先進水平的產(chǎn)品。隨著市場的擴大，產(chǎn)品規(guī)?；a(chǎn)時存在著原料以及制劑工 藝洛后、成本偏尚、廣品性能不穩(wěn)定等缺點，只有降低成本、提尚廣品的穩(wěn)定性才能在克爭 中立于不敗之地。
[0004] 因此，如何解決含量、收率以及藥品的穩(wěn)定性成為了極待解決的關(guān)鍵問題，同時也 是我國其他原料藥生產(chǎn)、提高產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種7-ATCA的制備工藝。
[0006] 基于上述目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:一種7-ATCA的制備工藝，包括以下步驟 (1) 將碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物混合后，加入7-ACA和甲巰四氮唑，于 15~20°C下攪拌反應(yīng)至7-ACA殘留< 1%時，視為反應(yīng)完全;7-ACA殘留檢測采用液相色譜儀 進行檢測； (2) 將反應(yīng)液降至5~15°C，加入5~15°C純化水，水解； (3) 加入二氯甲烷一次萃取后，水層再加入二氯甲烷二次萃??； (4) 取水層于0~10°C下滴加弱堿至pH3.4~3.6，滴加過程中控制溫度不超過1〇1，滴 畢，在0~10°C攪拌養(yǎng)晶2h; (5 )離心，依次用純化水和丙酮洗滌、干燥后得7-ATCA。
[0007] 步驟（1)中，所述碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物、甲巰四氮唑、7-ACA的 重量比為2~3:1.4~2.4:0.45~0.48:1。
[0008] 步驟(2)中，水解溫度為5~15°C，水解時間為20~22min;純化水的加入量與原料 7-ACA的重量比為3~4:1。
[0009] 步驟(3)中，一次萃取時二氯甲烷的加入量與原料7-ACA的重量比為5~7.5:1;二 次萃取時二氯甲烷的加入量與7-ACA的量的比例為2.5~4:1。
[0010] 步驟(4)中，所述弱堿為氨水、碳酸鈉和碳酸氫鈉中的一種或兩種。
[0011] 步驟(5沖，純化水、丙酮與7-ACA的重量比為1.5~2:2.5~3.5:1。
[0012] 本發(fā)明制備7-ATCA的反應(yīng)過程中的反應(yīng)式如下：
[0013] 所用原料和溶劑的量均以投料時7-ACA的量計算。如投料為lkg7_ACA原料，則相應(yīng) 使用原料和溶劑量為：2kg~3kg的碳酸二甲酯，1.4kg~2.4 kg的三氟化硼碳酸二甲酯， 0.45kg~0.48kg的甲疏四氮唑，3kg~4kg的水解純化水，一次萃取時5kg~7.5kg的二氯甲 燒，二次萃取時2.5kg~4kg的二氯甲燒，1.5kg~2kg的洗滌純化水，2.5kg~3.5kg的洗滌丙 酮。
[0014] 利用本發(fā)明的方法，可得到晶型粒度好的7-ATCA產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色結(jié)晶體，純度可 達到99.5%以上，質(zhì)量收率達到115%以上。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于： (1) 本發(fā)明創(chuàng)新一種酯酰化工藝，可避免內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，使7ACA轉(zhuǎn)化率達到99%以上；另 外，本發(fā)明還利用液相色譜檢測技術(shù)，從而實現(xiàn)對7-ACA反應(yīng)程度實時檢測、控制，可快速準(zhǔn) 確的檢測原料剩余情況，提高工作效率； (2) 本發(fā)明還尋找到一種更適合用于萃取體系中的有機溶媒(碳酸二甲酯）的萃取劑， 采用本發(fā)明中所述萃取劑的使用比例，可將絕大部分有機溶媒以及雜質(zhì)和副產(chǎn)物萃取出 去，得到含量可達到99.5%以上，收率達到115%以上的產(chǎn)品，提高含量，解決色級差、不穩(wěn)定 等問題；同時，萃取后使后處理工藝的后續(xù)操作更加簡便。
【具體實施方式】
[0016] 下面實施例只為進一步說明本發(fā)明，不以任何形式限制本發(fā)明。
[0017] 實施例1 一種7-ATCA的制備工藝，包括以下步驟： (1)將200g碳酸二甲酯和140g三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物混合后，先后加入100g7-ACA 和45g甲巰四氮唑，于15~20°C下攪拌反應(yīng)，經(jīng)液相檢測7-ACA殘留< 1%時，視為反應(yīng)完全； (2) 將反應(yīng)液降至5~15°C，加入300g、5~15°C的純化水，BF3水解；水解溫度為5~15 °C，水解時間為20~22min; (3) 加入500g二氯甲烷一次萃取后，水層再加入250g二氯甲烷二次萃??； (4) 取水層于0~10°C下滴加氨水至pH3.4~3.6，滴加過程中控制溫度不超過10°(3，滴 畢，在0~10°C攪拌養(yǎng)晶2h; (5) 離心，得到的固體先用150g純化水洗滌，抽干后用250g丙酮洗滌，抽干后于真空干 燥箱中抽真空干燥至水份< 1.0%，烘料溫度為50°C，收料稱重得白色固體115.5g，質(zhì)量收率 為115.5%，檢測含量為99.7%(HPLC面積歸一法）。其中，丙酮洗滌后的抽干時間為30min，于 真空干燥箱中烘干時間4h。
[0018] 實施例2 一種7-ATCA的制備工藝，包括以下步驟： (1) 將200g碳酸二甲酯和200g三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物混合后，先后加入100g7-ACA 和46g甲巰四氮唑，于15~20°C下攪拌反應(yīng)，經(jīng)液相檢測7-ACA殘留< 1%時，視為反應(yīng)完全； (2) 將反應(yīng)液降至5~15°C，加入300g、5~15°C的純化水，BF3水解；水解溫度為5~15 °C，水解時間為20~22min; (3) 加入600g二氯甲烷一次萃取后，水層再加入300g二氯甲烷二次萃?。?(4) 取水層于0~10°C下滴加氨水至pH3.4~3.6，滴加過程中控制溫度不超過10°(3，滴 畢，在0~10°C攪拌養(yǎng)晶2h; (5) 離心，得到的固體先用180g純化水洗滌，抽干后用300g丙酮洗滌，抽干后于真空干 燥箱中抽真空干燥至水份< 1.0%，烘料溫度為50°C，收料稱重得白色固體115.2g，質(zhì)量收率 為115.2%，檢測含量為99.8%(HPLC面積歸一法）。其中，丙酮洗滌后的抽干時間為30min，于 真空干燥箱中烘干時間4.5h。
[0019] 實施例3 一種7-ATCA的制備工藝，包括以下步驟： (1) 將250g碳酸二甲酯和200g三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物混合后，先后加入100g7-ACA 和48g甲巰四氮唑，于15~20°C下攪拌反應(yīng)，經(jīng)液相檢測7-ACA殘留< 1%時，視為反應(yīng)完全； (2) 將反應(yīng)液降至5~15°C，加入350g、5~15°C的純化水，BF3水解；水解溫度為5~15 °C，水解時間為20~22min; (3) 加入650g二氯甲烷一次萃取后，水層再加入350g二氯甲烷二次萃?。?(4) 取水層于0~10°C下滴加氨水至pH3.4~3.6，滴加過程中控制溫度不超過10°(3，滴 畢，在0~10°C攪拌養(yǎng)晶2h; (5) 離心，得到的固體先用200g純化水洗滌，抽干后用350g丙酮洗滌，抽干后于真空干 燥箱中抽真空干燥至水份< 1. 〇%，烘料溫度為50°C，收料稱重得白色固體116. Og，質(zhì)量收率 為116.0%，檢測含量為99.6%(HPLC面積歸一法）。其中，丙酮洗滌后的抽干時間為30min，于 真空干燥箱中烘干時間4h。
[0020] 實施例4 一種7-ATCA的制備工藝，包括以下步驟： (1)將300g碳酸二甲酯和240g三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物混合后，先后加入100g7-ACA 和48g甲巰四氮唑，于15~20°C下攪拌反應(yīng)，經(jīng)液相檢測7-ACA殘留< 1%時，視為反應(yīng)完全； (2) 將反應(yīng)液降至5~15°C，加入400g、5~15°C的純化水，BF3水解；水解溫度為5~15 °C，水解時間為20~22min; (3) 加入750g二氯甲烷一次萃取后，水層再加入400g二氯甲烷二次萃?。?(4) 取水層于0~10°C下滴加氨水至pH3.4~3.6，滴加過程中控制溫度不超過10°(3，滴 畢，在0~10°C攪拌養(yǎng)晶2h; (5) 離心，得到的固體先用200g純化水洗滌，抽干后用350g丙酮洗滌，抽干后于真空干 燥箱中抽真空干燥至水份< 1. 〇%，烘料溫度為50°C，收料稱重得白色固體116.7g，質(zhì)量收率 為116.7%，檢測含量為99.6%(HPLC面積歸一法）。其中，丙酮洗滌后的抽干時間為20min，于 真空干燥箱中烘干時間5h。
[0021 ] 實施例5 一種7-ATCA的制備工藝，包括以下步驟： (1) 將280g碳酸二甲酯和220g三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物混合后，先后加入100g7-ACA 和47g甲巰四氮唑，于15~20°C下攪拌反應(yīng)，經(jīng)液相檢測7-ACA殘留< 1