5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-乙基-5-(l-甲基丁基）丙二酰脲 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-乙基-5-(1-甲基丁基）丙二酰脲（I)，主要用于鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥及抗驚 厥。
[0003 ]現(xiàn)有制備工藝，其步驟是乙基丙二酸二乙酯在乙醇鈉的醇溶液中與2-溴戊烷作用 反應(yīng)得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物（Π )，后者在乙醇鈉的醇溶液中與尿素作 用得化合物（I)。該工藝中使用的2-溴戊烷中含有異構(gòu)體3-溴戊烷。由于在2-溴戊烷的制備 過(guò)程中異構(gòu)體3-溴戊烷不可避免的同時(shí)產(chǎn)生，而2-溴戊烷和3-溴戊烷理化性質(zhì)幾乎完全相 近，沸點(diǎn)僅差1°C，并且沸程有交集，所以通過(guò)精餾的方法難以分離除去。其與乙基丙二酸二 乙酯反應(yīng)中生成了異構(gòu)體乙基-(1-乙基丙基)丙二酸二乙酯。乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二 乙酯化合物（Π )與異構(gòu)體乙基-(1-乙基丙基）丙二酸二乙酯同樣難以精餾除去，在后續(xù)的 反應(yīng)中生成的戊巴比妥異構(gòu)體產(chǎn)物更難分離除去，因此嚴(yán)重影響了產(chǎn)品純度，副產(chǎn)物多，目 標(biāo)化合物（I)中異構(gòu)體雜質(zhì)含量至少0.5%以上。并且，化合物（Π )與尿素在縮合環(huán)合反應(yīng) 中對(duì)醇鈉反應(yīng)濃度有嚴(yán)格要求，操作繁瑣，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，能耗高，所得產(chǎn)品外觀差，需大量活 性炭脫色，粗母不能套用，三廢多，成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種5-乙基-5-(l-甲基丁基）丙二酰脲的制備方法，工藝穩(wěn) 定，合成反應(yīng)是在蒸餾過(guò)程中完成，且對(duì)醇鈉濃度無(wú)特殊要求，反應(yīng)條件易于控制，反應(yīng)時(shí) 間短，操作簡(jiǎn)單，三廢少，避免了異構(gòu)體的產(chǎn)生，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，生產(chǎn)成本低，更適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制備方法，步驟如下：
[0006] (1)將乙基丙二酸二乙酯（ΙΠ )與乙醇鈉的乙醇溶液反應(yīng)后的混合物先進(jìn)行常壓蒸 餾，再進(jìn)行減壓蒸餾將溶劑醇除去;再在有機(jī)溶劑甲苯存在下，與甲磺酸(2-戊基)酯反應(yīng)制 得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物（Π )粗品，再經(jīng)減壓精餾得乙基-(1-甲基丁基） 丙二酸二乙酯化合物（Π );
[0007] (2)將乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物（Π )在甲醇鈉的甲醇溶液存在下， 與尿素反應(yīng)，制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲鈉，經(jīng)鹽酸酸化制得5-乙基-5-(1-甲基 丁基)丙二酰脲(I)粗品；
[0008] (3)將5-乙基-5-(1-甲基丁基）丙二酰脲（I)粗品在乙醇水溶液中重結(jié)晶得5-乙 基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(I)精品。
[0009] 步驟(1)中所述的常壓蒸餾和減壓蒸餾的總時(shí)間為0.5-1.5小時(shí)，常壓蒸醇溫度不 超過(guò)125°C，減壓蒸醇溫度不超過(guò)105°C，真空度2-0.08MPa。
[0010] 步驟（I)中所述的化合物（m )、乙醇鈉與甲磺酸（2-戊基）酯的摩爾比為I: I. o-1·1:1·0-1·3,優(yōu)選 1:1.05:1.15。
[0011] 步驟(1)中所述的化合物(m)與甲苯的質(zhì)量比為1:1-5,優(yōu)選1:3。
[0012] 步驟(1)中與甲磺酸(2-戊基)酯反應(yīng)結(jié)束后，先常壓后減壓蒸餾回收甲苯，降溫40 °C以下，加水溶解，稀硫酸調(diào)ΡΗ，靜置分層得化合物（Π )粗品；化合物（ΙΠ )與水的質(zhì)量比為 1:1 -2;稀硫酸含量為50 %，PH值為6.5-7.0。
[0013] 步驟(1)中的乙醇鈉的乙醇溶液為工業(yè)品乙醇鈉乙醇溶液，含量為15-20%。
[0014]步驟（1)中與甲磺酸（2-戊基）酯反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)，反應(yīng)溫度為80-110 0C。
[0015] 步驟⑵中所述的反應(yīng)時(shí)間為卜4小時(shí)，反應(yīng)溫度為80-140°C。
[0016] 步驟(2)中所述的化合物（Π )、甲醇鈉與尿素的摩爾比為1:1.5-2.5:1.5-2.0，優(yōu) 選1:2:1.8〇
[0017] 步驟(2)中化合物（Π )與尿素反應(yīng)是在蒸餾除醇的濃縮過(guò)程中完成，濃縮時(shí)間最 好為2-3小時(shí)。
[0018] 步驟(2)中的甲醇鈉的甲醇溶液為工業(yè)品甲醇鈉甲醇溶液，含量為29-31 %。
[0019] 步驟(2)中反應(yīng)結(jié)束后，加入水或母液溶解后，活性炭(精制廢炭)脫色吸附，過(guò)濾， 濾液酸化析晶、離心得化合物（I)粗品。化合物（Π )與水(母液)的質(zhì)量比為1:3-6，優(yōu)選為1: 4。酸化析晶是用鹽酸調(diào)PH為3-4析出結(jié)晶。
[0020] 步驟（1)中乙醇鈉乙醇溶液和步驟(2)中甲醇鈉的甲醇溶液，是首先用適量的乙酸 乙酯升溫至回流消除其中的游離堿醇鈉醇溶液。
[0021] 步驟(3)中所述的重結(jié)晶中加入活性炭，化合物（I)粗品、乙醇水溶液與活性炭的 質(zhì)量比為 1:4-8:0.02-0.05。
[0022]步驟(3)中所述的乙醇水溶液中乙醇與水的體積比為1:1-2。
[0023]乙基丙二酸二乙酯與用乙酸乙酯消除游離堿的醇鈉醇溶液反應(yīng)后的混合物先進(jìn) 行常壓蒸餾，再進(jìn)行減壓蒸餾將溶劑醇除去。再在有機(jī)溶劑甲苯存在下，與甲磺酸(2-戊基） 酯作用制得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物粗品，再經(jīng)減壓精餾得化合物（Π )。后 者在消除游離堿的醇鈉醇溶液存在下，與尿素作用，反應(yīng)是在濃縮過(guò)程完成，濃縮結(jié)束后， 加水或(母液)溶解，酸化得粗品，水或乙醇水溶液重結(jié)晶制備5-乙基-5-(l-甲基丁基)丙二 酰脲化合物(I)。其反應(yīng)如下：
[0025]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：
[0026] 本發(fā)明工藝穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和，易于控制，所得產(chǎn)品純度高，HPLC含量99.8 %以 上，單個(gè)雜質(zhì)小于〇. 〇 1 %，收率高，轉(zhuǎn)化率幾乎達(dá)到100 %，后處理簡(jiǎn)便，能耗低，三廢少，母 液可連續(xù)使用，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0027]以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述。
[0028] 實(shí)施例1
[0029] (1)將含有453.3g乙醇鈉乙醇溶液（含量15%)和適量的乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶 中，攪拌下升溫60_70°C，反應(yīng)30分鐘。加入188.2g乙基丙二酸二乙酯，加畢后，升溫反應(yīng)過(guò) 程蒸出乙醇至內(nèi)溫達(dá)到125°C左右，停止加熱，再減壓蒸醇至無(wú)流出物，內(nèi)溫105°C，停止減 壓，保持瓶?jī)?nèi)（釜內(nèi)）負(fù)壓，加入甲苯564.6g，開(kāi)始滴加182.2g甲磺酸（2-戊基）酯，一邊滴加 一邊分餾蒸出殘留乙醇，氣溫最高不超過(guò)78°C，內(nèi)溫逐漸上升，最高不超過(guò)110°C，約需3h加 完，加完之后，保持回流反應(yīng)2h，再蒸甲苯至不出為止，內(nèi)溫約為135°C，停止加熱，降溫至40 °C以下，加入200ml水，用50%硫酸水溶液調(diào)PH6.5-7.0，靜置分層，油層為化合物（Π )粗品， 再經(jīng)減壓分餾得236.5g化合物（Π )。
[0030] (2)將含有139.7g甲醇鈉的甲醇溶液(含量29%)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中，升 溫60-85°C消除反應(yīng)30分鐘。加入60g尿素和129.2g乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合 物（Π )，升溫蒸餾回收甲、乙醇至135-140°C，再減壓蒸干(約需2-3小時(shí)）。降溫至20°C以下， 加入517g冷水溶解。加入活性炭(精制廢炭)脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3-4，過(guò)濾得107.2g化 合物(I)的粗品。
[0031] (3)將制得化合物（I)的粗品107.2g加入到反應(yīng)瓶中，再加入214.4g乙醇、214.4g 純化水和2 . Ig活性炭，升溫回流脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾，結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥得99.6g化合物 (I)成品，HPLC含量99·87%。
[0032] 實(shí)施例2
[0033] (1)將含有420g乙醇鈉乙醇溶液(含量17%)和適量的乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 攪拌下升溫60_70°C，反應(yīng)30分鐘。加入188.2g乙基丙二酸二乙酯，加畢后，升溫反應(yīng)過(guò)程蒸 出乙醇至內(nèi)溫達(dá)到125°C左右，停止加熱，再減壓蒸醇至無(wú)流出物，內(nèi)溫105°C，停止減壓，保 持瓶?jī)?nèi)（爸內(nèi)）負(fù)壓，加入甲苯564.6g，開(kāi)始滴加236.9g甲磺酸(2-戊基)酯，一邊滴加一邊分 餾蒸出殘留乙醇，氣溫最高不超過(guò)78°C，內(nèi)溫逐漸上升，最高不超過(guò)110°C，約需3h加完，加 完之后，保持回流反應(yīng)2h，再蒸甲苯至不出為止，內(nèi)溫約為135°C，停止加熱，降溫至40°C以 下，加入200ml水，用50 %硫酸水溶液調(diào)PH6.5-7.0，靜置分層，油層為化合物（Π )粗品，再經(jīng) 減壓分餾得249g化合物（Π )。
[0034] (2)將含有ISOg甲醇鈉的甲醇溶液(含量30%)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中，升溫 60-85°C消除反應(yīng)30分鐘。加入45g尿素和129.2g乙基-(1-甲基丁基）丙二酸二乙酯化合物 (Π )，升溫蒸餾回收甲、乙醇至135-140°C，再減壓蒸干(約需2-3小時(shí)）。降溫至20°C以下，加 入646g冷母液溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3-4，過(guò)濾得104g化合物（I)的 粗品。
[0035] (3)將制得化合物（I)的