專利名稱：制備烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法以及其中制得的中間產(chǎn)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及烷基苯基乙基氨基丙二醇的制備方法，更具體而言是涉及以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物的制備方法，以及在該制備方法中制得的中間產(chǎn)物。
以下結(jié)構(gòu)式的化合物簡(jiǎn)稱為FTY-720，其化學(xué)名稱為2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽。
R＝n-C6H17該化合物最初在PCT/JP93/01515中公開，具有免疫抑制活性，有望成為新的免疫抑制劑用于臨床(參見(jiàn)PCT/JP93/01515)。
上述PCT申請(qǐng)中公開的方法是以保護(hù)的苯乙醇為起始原料，整個(gè)合成路線共經(jīng)歷10步反應(yīng)。該方法的主要不足之處在于，由于苯乙醇乙酸酯化合物本身的不穩(wěn)定性，苯乙醇乙酸酯與辛酰氯的Friedle-Crafts?；磻?yīng)收率低，并由此導(dǎo)致其總收率較低，不適合大量制備。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)改進(jìn)的制備烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法，該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，具有反應(yīng)成本低、收率高的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供在本發(fā)明方法中制得的中間產(chǎn)物。
根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明包括制備以下通式(I)之烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法
式中R為C1-10的烷基；所述方法包括以下步驟1、烷基苯(II)與乙酰氯在Lewis酸存在下反應(yīng)，生成對(duì)烷基苯乙酮(III)；2、產(chǎn)物(III)在少量Lewis酸存在下按常規(guī)方法形成對(duì)烷基α-鹵代苯乙酮(IV)；3、產(chǎn)物(IV)與2-酰胺基丙二酸酯(V)在堿性條件下縮合形成2-酰胺基-2-[2-對(duì)烷基苯基-2-氧-乙基]丙二酸酯(VI)；4、產(chǎn)物(VI)還原為2-酰胺基-2-[2-對(duì)烷基苯基-2-羥基-乙基]丙二醇(VII)；5、產(chǎn)物(VII)經(jīng)水解形成2-氨基-2-[2-對(duì)烷基苯基-2-羥基-乙基]丙二醇(VIII)；然后6、產(chǎn)物(VIII)經(jīng)氫解形成化合物(I)。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明包括上述制備方法中制得的中間產(chǎn)物(VI)、(VII)和(VIII)。
根據(jù)本發(fā)明的制備烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法可簡(jiǎn)單表示如下
本發(fā)明的制備方法是以烷基苯II為起始原料，其中的烷基R1為C1-10的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為正辛基。II與乙酰氯的Friedel-Crafts反應(yīng)在Lewis酸、優(yōu)選AlCl3催化下進(jìn)行，生成產(chǎn)物(III)。III具有足夠的純度，不需精制即可用于以下的反應(yīng)。
化合物IV可通過(guò)III的α-鹵化來(lái)制備，反應(yīng)按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行，用少量Lewis酸、優(yōu)選AlCl3作為反應(yīng)的催化劑。X為Br或Cl，其中優(yōu)選Br。
IV與V在堿性條件下縮合得到本發(fā)明的關(guān)鍵中間體VI，其中R1如以上所述；R2是C1-4的?；瑑?yōu)選為乙?；?；而R3是C1-4的烷基，優(yōu)選為甲基和乙基。常用的堿如乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉和叔丁醇鉀等，其中優(yōu)選乙醇鈉和甲醇鈉。反應(yīng)物IV與V的摩爾比為1∶1-1∶2，Na與IV的比例為1-1.5∶1。
式VI化合物經(jīng)復(fù)氫化合物還原制得本發(fā)明的另一個(gè)關(guān)鍵中間體VII，其中R1和R2如以上所述。所用的還原劑為鋁或硼的復(fù)氫化物及其衍生物，優(yōu)選為L(zhǎng)iAlH4、NaBH4、KBH4和LiBH4，最優(yōu)選為NaBH4。該步反應(yīng)中所用的溶劑為使用復(fù)氫化合物時(shí)的常用溶劑，例如水、甲醇或乙醇。該步驟的反應(yīng)還需硼酸鹽或磷酸鹽的緩沖液參與，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
中間體VII水解得到本發(fā)明的再一個(gè)重要中間體VIII，其中R與上述R1相同。該步驟中可用強(qiáng)堿如NaOH、KOH、LiOH或強(qiáng)酸如HCl、H2SO4在水或醇(例如甲醇、乙醇)中進(jìn)行。
VIII在酸性條件下加氫氫解可直接得到目的化合物I，其中可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的催化量的氫解催化劑，例如Pd-C，而氫壓為1-5kg。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，也可以將化合物VII先氫解然后水解N-?；?，由此制得目的化合物I。
根據(jù)本發(fā)明的另一種實(shí)施方案，產(chǎn)物VI也可如以上所述進(jìn)行氫解，形成2-酰胺基-2-[2-對(duì)烷基苯基-乙基]丙二酸酯，其結(jié)構(gòu)式如下，
式中R1、R2和R3如上所述，然后該酯再如以上所述進(jìn)行還原和水解，最終制得化合物I。
化合物I還可進(jìn)一步與酸形成鹽。所述酸可以是HCl、H2SO4、HClO4、HBr、HOAc等。
與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，其總收率約為5％(以成鹽后的物質(zhì)計(jì))，根據(jù)本發(fā)明的方法不僅具有合成路線短、操作簡(jiǎn)便的特點(diǎn)，而且各步反應(yīng)收率較高，總收率可達(dá)到約20-25％(以成鹽后的物質(zhì)計(jì))。因此，本發(fā)明的方法是一種更經(jīng)濟(jì)、更快捷、更有效的制備烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法。
以下將通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例14-辛基-苯乙酮的制備將辛基苯(9.1g，48mmol)和乙酰氯(4.7g，60mmol)的混合物冰浴冷卻，攪拌下在1小時(shí)內(nèi)分次加入無(wú)水AlCl3(8.9g，67mmol)。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，傾入冰水中，乙酸乙酯提取。有機(jī)層分別用1N HCl洗，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得9.2g油狀物。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.62(m，2H)，1.26(m，10H)，0.87(t，J＝6.3Hz，3H)實(shí)施例24-辛基-α-溴代苯乙酮的制備將4-辛基-苯乙酮(4.2g，18mmol)溶于5ml乙醚中，冰浴冷卻下加入AlCl3(50mg)攪拌下，在1小時(shí)內(nèi)滴加Br2(2.9g，18mmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘，減壓濃縮，所得固體分別用冰水洗，冰冷的95％乙醇洗，減壓干燥得4.8g 4-辛基-α-溴代苯乙酮。實(shí)施例32-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯將Na(0.4g，17.2mmol)溶于16ml乙醇中，加入乙酰胺基丙二酸二乙酯(4.7g，21.6mmol)，冰浴冷卻下，40分鐘內(nèi)滴加4-辛基-α-溴代苯乙酮(4.8g，15.4mmol)的無(wú)水乙醚溶液。0℃攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，殘余物以乙酸乙酯提取，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得6.2g油狀物，收率95％(自辛基苯計(jì))。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(s，1H)，4.35-4.20(m，6H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.93(s，3H)，1.60(m，2H)，1.40-1.18(m，16H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)；EI-MSm/z 448(M+1)，217實(shí)施例4(還原)2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-羥基-乙基]-1，3-丙二醇將2-乙酰胺基-2-[2-(對(duì)-辛苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.68g，3.8mmol)溶于30ml 95％乙醇中，加入K2HPO4·3H2O水溶液(6.84g，30mmol)，然后加入NaBH4的10％NaOH水溶液(0.74g NaBH4/5ml H2O/0.5ml 10％NaOH)，室溫下攪拌6小時(shí)后減壓抽去乙醇，乙酸乙酯提取，有機(jī)層分別用1N HCl，飽和NaHCO3，飽和NaCl洗滌，無(wú)水NaSO4干燥，濃縮得白色固體1.29g，乙酸乙酯重結(jié)晶得940mg，收率68％。1HNMR(300Mhz，DMSO)δ7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，4.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.65-3.45(m，4H)，2.60-2.40(m，2H)，2.00(d，J＝15Hz，1H)，1.71(dd，J＝15，9.6Hz)，1.60-1.40(m，2H)，1.30-1.15(m，10H)，0.81(t，J＝6.9Hz，3H)實(shí)施例5(水解氫化)2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇將2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-羥基-乙基]-1，3-丙二醇(1.6 g，4.38mmol)溶于15ml甲醇中，加入NaOH(0.18g，4.5mmol)，加熱回流2小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻之室溫，滴加濃鹽酸0.4ml，使反應(yīng)液的pH值為5-6。過(guò)濾后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至氫化瓶中，加10％Pd-C(160mg)、濃鹽酸0.4ml，在20-40℃的溫度下，于3kg的氫氣壓力下震搖20小時(shí)。反應(yīng)完全后，過(guò)濾除去催化劑。添加氫氧化鈉進(jìn)行堿化，然后減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯提取，干燥濃縮后得白色固體。乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色片狀晶體0.94g，收率70％。1HNMR(300Mhz，DMSO，D2O exchange)δ7.07(d，J＝9.3Hz，2H)，7.03(d，J＝7.3Hz，2H)，3.27(d，J＝10.5Hz，2H)，3.22(d，J＝10.5Hz，2H)，2.55-2.40(m，4H)，1.55-1.40(m，4H)，1.30-1.10(m，10H)，0.80(t，J＝6.9Hz，3H)EI-MS m/z 308(M+1)，276實(shí)施例6(成鹽)2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽將2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.9g，2.9mmol)加到10ml乙醇中，不全溶，滴加濃鹽酸飽和的乙醚直至pH到4。減壓濃縮，粗品用乙醇重結(jié)晶，得到白色片狀晶體0.5g，收率50％。1HNMR(300Mhz，DMSO)δ7.08(s，4H)，3.49(s，4H)，2.60-2.40(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)，1.30-1.20(m，10H)，0.83(t，J＝6.6Hz，3H)實(shí)施例7(先進(jìn)行氫解)2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯將實(shí)施例3中制得的2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.76g，4.0mmol)溶于30ml甲醇中，加入100mg 10％Pd-C、HClO4(0.8g，5.5mmol)。在30℃、2kg/cm2氫壓下振搖16小時(shí)，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液以NaHCO3中和，減壓濃縮，乙酸乙酯提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯3∶1)，得1.1g，收率63％。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ7.05(2d，J＝8.4Hz，4H)，4.20(m，4H)，2.69(m，2H)，2.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.46(m，2H)，1.95(s，3H)，1.58(m，2H)，1.40-1.20(m，16H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)
權(quán)利要求
1.制備以下通式(I)之烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法
式中R為C1-10的烷基；所述方法包括以下步驟1)、烷基苯(II)與乙酰氯在Lewis酸存在下反應(yīng)，生成對(duì)烷基苯乙酮(III)；2)、產(chǎn)物(III)在少量Lewis酸存在下按常規(guī)方法形成對(duì)烷基α-鹵代苯乙酮(IV)；3)、產(chǎn)物(IV)與2-酰胺基丙二酸酯(V)在堿性條件下縮合形成2-酰胺基-2-[2-對(duì)烷基苯基-2-氧-乙基]丙二酸酯(VI)；4)、產(chǎn)物(VI)還原為2-酰胺基-2-[2-對(duì)烷基苯基-2-羥基-乙基]丙二醇(VII)；5)、產(chǎn)物(VII)經(jīng)水解形成2-氨基-2-[2-對(duì)烷基苯基-2-羥基-乙基]丙二醇(VIII)；然后6)、產(chǎn)物(VIII)經(jīng)氫解形成化合物(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，R為正辛基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，步驟4)中所用還原劑為鋁或硼的復(fù)氫化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，所述復(fù)氫化物為L(zhǎng)iAlH4、NaBH4、KBH4和LiBH4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其中，步驟4)中所用的溶劑為水、甲醇或乙醇，且還需硼酸鹽或磷酸鹽緩沖液參與。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，步驟3)中所用的堿為乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉和叔丁醇鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中，反應(yīng)物IV與V的摩爾比為1∶1-1∶2，Na與IV的比例為1-1.5∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，步驟6)中所用的氫壓為1-5kg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，產(chǎn)物(VII)也可先經(jīng)氫解、再經(jīng)水解，最后形成化合物(I)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，產(chǎn)物(VI)可先經(jīng)氫解成2-酰胺基-2-[2-對(duì)烷基苯基-乙基]丙二酸酯，然后進(jìn)行還原和水解。
11.式VI化合物
其中R1為C1-10的烷烴；R2為C1-4的酰基；R3為C1-4的烷基。
12.式VII化合物
其中R1是C1-10的烷烴；R2是C1-4的?；?。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的化合物，其中，R1是正辛基，R2是乙酰基。
14.式VIII化合物
其中R是C1-10的烷烴。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中，R是正辛基。
全文摘要
本發(fā)明提供制備以下通式(Ⅰ)之烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法:式中:R為C1—10的烷基,優(yōu)選為正辛基:所述方法包括以下步驟:烷基苯(Ⅱ)與乙酰氯在Lewis酸存在下反應(yīng),然后在少量Lewis酸存在下按常規(guī)方法形成對(duì)烷基α－鹵代苯乙酮(Ⅳ);產(chǎn)物(Ⅳ)與2－酰胺基丙二酸酯在堿性條件下縮合形成2－酰胺基－2－[2－對(duì)烷基苯基－2－氧－乙基]丙二酸酯(Ⅵ);產(chǎn)物(Ⅵ)還原為2－酰胺基－2－[2－對(duì)烷基苯基－2－羥基－乙基]丙二醇(Ⅶ);產(chǎn)物(Ⅶ)再經(jīng)水解、氫解形成化合物(Ⅰ)。本發(fā)明方法具有合成路線短、操作簡(jiǎn)便的特點(diǎn),而且總反應(yīng)收率較高。本發(fā)明還提供在上述制備方法中制得的中間體。
文檔編號(hào)C07C215/28GK1266844SQ99102879
公開日2000年9月20日 申請(qǐng)日期1999年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月11日
發(fā)明者尹大力, 王東輝, 張泳華 申請(qǐng)人:杭州中美華東制藥有限公司, 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所