一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝的制作方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物中間體的合成工藝，具體涉及一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝。
【背景技術】
[0002]格列本脲，化學名稱為:N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，屬于第二代磺酰脲類口服降糖藥，主要適用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度Π型糖尿病，病人胰島B細胞有一定的分泌胰島素功能，并且無嚴重的并發(fā)癥。格列本脲通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少，口服吸收快，蛋白結合率高達95%，口服后2?5小時血藥濃度達峰值，持續(xù)作用24小時。作為臨床應用較早代表藥物，格列本脲已被列入國家基本藥物。
[0003]格列本脲的制備工藝復雜，需要進行多步反應合成。4-乙酰乙氨基苯磺酰胺是合成格列苯脲的重要中間體，提高該步反應的收率及中間純度對格列本脲的合成有重要的意義。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝。
[0005]本發(fā)明的技術方案為一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝，其特征在于包括以下幾個步驟:
[0006](I)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制備
[0007]向反應罐中加入一定量的醋酐，加熱至100?110°C，滴加一定量的苯乙胺，2h滴加完畢，于100?110°C保溫3h，保溫結束后，將反應產(chǎn)物于110?120°C蒸餾，得蒸餾粗品，將蒸餾粗品干燥后得到乙酰苯乙胺?；锎制?，該步驟中苯乙胺與醋酐進行?；磻?；
[0008](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制備
[0009]向反應罐中加入一定量的氯磺酸和乙酰苯乙胺?；锎制?，升溫至25?30°C保溫3h，繼續(xù)升溫至45?50°C保溫3h，然后降溫至5°C以下保溫lh，甩濾得到磺酰氯濕品。該步驟中，乙酰苯乙胺?；锱c氯磺酸進行氯磺化反應；
[0010](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制備
[0011]向反應罐中加入一定量的氨水，降溫至O?1°C，加入一定量的磺酰氯濕品，升溫至20?25°C保溫2h，繼續(xù)升溫至35?40°C保溫2h，然后降溫至20°C，甩濾，將粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺。
[0012]進一步，所述步驟(I)中，苯乙胺與醋酐的質量比為1:1.05?1.10，其中醋酐的用量不能過多，否則可能發(fā)生進一步取代反應。
[0013]進一步，所述步驟(2)中，乙酰苯乙胺酰化物與氯磺酸的質量比為1:4?5。
[0014]進一步，所述步驟(3)中，氨水與磺酰氯濕品的質量比為1:1.2?1.4。
[0015]進一步，所述步驟(3)中，所得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率為55?60%。
[0016]本發(fā)明的有益效果在于:通過改變各反應物的配比及反應條件，提高格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率，進而提高格列本脲的收率。
【具體實施方式】
[0017]下面結合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】做出簡要說明。
[0018]實施例一
[0019](I)乙酰苯乙胺?；锎制返闹苽?br>[0020]向反應罐中加入醋酐26kg，加熱至100?110°C，滴加苯乙胺28kg，2h滴加完畢，于105°C保溫3h，保溫結束后，將反應產(chǎn)物于110°C蒸餾，得蒸餾粗品，將蒸餾粗品干燥后得到乙酰苯乙胺?；锎制?2kg;
[0021](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制備
[0022]向反應罐中加入氯磺酸183kg、乙酰苯乙胺?；锎制?2kg，升溫至25°C保溫3h，繼續(xù)升溫至45°C保溫3h，然后降溫至5°C以下保溫Ih，甩濾得到磺酰氯濕品75kg;
[0023](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制備
[0024]向反應罐中加入氨水100kg，降溫至O?10°C，加入磺酰氯濕品75kg，升溫至25°C保溫2h，繼續(xù)升溫至35°C保溫2h，然后降溫至20°C，甩濾，將粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺33kg，收率為58.95 %。
[0025]實施例二
[0026](I)乙酰苯乙胺?；锎制返闹苽?br>[0027]向反應罐中加入醋酐26kg，加熱至100?110°C，滴加苯乙胺28.5kg，2h滴加完畢，于110°C保溫3h，保溫結束后，將反應產(chǎn)物于110°C蒸餾，得蒸餾粗品，將蒸餾粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品42.5kg;
[0028](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制備
[0029]向反應罐中加入氯磺酸205kg、乙酰苯乙胺?；锎制?2.5kg，升溫至25°C保溫3h，繼續(xù)升溫至50°C保溫3h，然后降溫至5°C以下保溫lh，甩濾得到磺酰氯濕品76kg;
[0030](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制備
[0031]向反應罐中加入氨水95kg，降溫至O?10°C，加入磺酰氯濕品76kg，升溫至25°C保溫2h，繼續(xù)升溫至35°C保溫2h，然后降溫至20°C，甩濾，將粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺34kg，收率為59.64 %。
[0032]實施例三
[0033](I)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制備
[0034]向反應罐中加入醋酐26kg，加熱至100?110°C，滴加苯乙胺27.5kg，2h滴加完畢，于105°C保溫3h，保溫結束后，將反應產(chǎn)物于110°C蒸餾，得蒸餾粗品，將蒸餾粗品干燥后得到乙酰苯乙胺?；锎制?1kg;
[0035](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制備
[0036]向反應罐中加入氯磺酸185kg、乙酰苯乙胺?；锎制?1kg，升溫至25°C保溫3h，繼續(xù)升溫至45°C保溫3h，然后降溫至5°C以下保溫Ih，甩濾得到磺酰氯濕品73kg;
[0037](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制備
[0038]向反應罐中加入氨水105kg，降溫至O?10°C，加入磺酰氯濕品73kg，升溫至25°C保溫2h，繼續(xù)升溫至35°C保溫2h，然后降溫至20°C，甩濾，將粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺30kg，收率為55.56 %。
[0039]實施例四
[0040](I)乙酰苯乙胺?；锎制返闹苽?br>[0041 ]向反應罐中加入醋酐26kg，加熱至100?110°C，滴加苯乙胺28kg，2h滴加完畢，于100°C保溫3h，保溫結束后，將反應產(chǎn)物于110°C蒸餾，得蒸餾粗品，將蒸餾粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品41.5kg;
[0042](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制備
[0043]向反應罐中加入氯磺酸170kg、乙酰苯乙胺酰化物粗品41.5kg，升溫至25°C保溫3h，繼續(xù)升溫至45°C保溫3h，然后降溫至5°C以下保溫lh，甩濾得到磺酰氯濕品74kg;
[0044](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制備
[0045]向反應罐中加入氨水100kg，降溫至O?10°C，加入磺酰氯濕品74kg，升溫至25°C保溫2h，繼續(xù)升溫至35°C保溫2h，然后降溫至20°C，甩濾，將粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺32kg，收率為57.32%。
[0046]以上對本發(fā)明的一個實施例進行了詳細說明，但所述內容僅為本發(fā)明的較佳實施例，不能被認為用于限定本發(fā)明的實施范圍。凡依本發(fā)明申請范圍所作的均等變化與改進等，均應仍歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍之內。
【主權項】
1.一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝，其特征在于包括以下幾個步驟: (1)乙酰苯乙胺?；锎制返闹苽? 向反應罐中加入一定量的醋酐，加熱至100?110°C，滴加一定量的苯乙胺，2h滴加完畢，于100?110°C保溫3h，保溫結束后，將反應產(chǎn)物于110?120°C蒸餾，得蒸餾粗品，將蒸餾粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品； (2)乙酰氨基苯磺酰氯的制備 向反應罐中加入一定量的氯磺酸和乙酰苯乙胺?；锎制罚郎刂?5?30°C保溫3h，繼續(xù)升溫至45?50°C保溫3h，然后降溫至5°C以下保溫Ih，甩濾得到磺酰氯濕品； (3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制備 向反應罐中加入一定量的氨水，降溫至O?10°C，加入一定量的磺酰氯濕品，升溫至20?25°C保溫2h，繼續(xù)升溫至35?40°C保溫2h，然后降溫至20°C，甩濾，將粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺。2.根據(jù)權利要求1所述一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝，其特征在于:所述步驟(I)中，苯乙胺與醋酐的質量比為1:1.05?1.10。3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝，其特征在于:所述步驟(2)中，乙酰苯乙胺?；锎制放c氯磺酸質量比為1:4?5。4.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝，其特征在于:所述步驟(3)中，氨水與磺酰氯濕品的質量比為1:1.2?1.4。5.根據(jù)權利要求1或權利要求4所述一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝，其特征在于:所述步驟(3)中，所得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率為55?60%。
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工藝，其特征在于包括以下幾個步驟：(1)乙酰苯乙胺?；锎制返闹苽?，即苯乙胺與醋酐進行?；磻?；(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制備，即乙酰苯乙胺?；锱c氯磺酸進行氯磺化反應；(3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制備，即乙酰氨基苯磺酰氯與氨水進行反應；本發(fā)明的有益效果：通過改變各反應物的配比及反應條件，提高格列本脲中間體4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率，進而提高格列本脲的收率。
【IPC分類】C07C303/38, C07C311/46
【公開號】CN105503667
【申請?zhí)枴緾N201510931869
【發(fā)明人】芮慶云, 黃薇, 趙君彥, 魏晨曦
【申請人】天津醫(yī)藥集團津康制藥有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月14日