一種塞利洛爾藥物中間體3-（4-乙氧基苯基）-1,1-二乙基脲的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1，1-二乙基脲的合成方 法。
【背景技術】
[0002] 塞利洛爾有內在擬交感活性，不增加呼吸道阻力，擴張外周血管，改善血液循環(huán)。 該品無膜穩(wěn)定化作用也不抑制心肌收縮力，比其它無內源擬交感活性的β受體阻滯劑引起 竇性心動過緩的可能性要小。該品能通過胎盤屏障。適用于輕、中度高血壓。該品是一種高 選擇性β-受體阻滯劑，通過阻滯m受體，擴張血管，降低血壓。該品高選擇性地和心肌細胞 膜上m受體結合，其親和力比支氣管和血管平滑肌β2受體強20~30倍。能降低休息和運動 時的心率與心輸出量，降低運動時的收縮壓，抑制異丙腎上腺素誘導的心動過速。對健康 人，該品不能逆轉β2受體介導的異丙腎上腺素的血管舒張效應。該品有內在擬交感活性，不 增加呼吸道阻力，擴張外周血管，改善血液循環(huán)。該品無膜穩(wěn)定化作用也不抑制心肌收縮 力，比其它無內源擬交感活性的β受體阻滯劑引起竇性心動過緩的可能性要小。3-(4-乙氧 基苯基)-1，1-二乙基脲作為塞利洛爾藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品 質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發(fā)明內容】
[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1，1-二乙基 脲的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mo 1，亞 硫酸氫鈉〇. 45-0.47mol，四氫呋喃80-90ml，控制攪拌速度130-160rpm，控制溶液溫度在 35-40°C，滴加 N，N-二乙氨基甲酰胺(3)0.25-0.27mo 1，滴加時間控制在4一5h，繼續(xù)攪拌 反應30-35h，加入氯化鈉溶液300-350ml，用草酸溶液調節(jié)溶液pH至4一5，繼續(xù)反應4一 5h，有固體析出，降低溶液溫度至10--15°C，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在己烷中重結 晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲（1);其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質量分數(shù) 為10-15%，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數(shù)為25-30%，
[0005] 步驟（i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟（i)所述的脫水劑為 活性氧化鋁、五氧化二磷中的任意一種。
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] 一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-ι，ι-二乙基脲的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol，亞硫酸 氫鈉0.45mol，四氫呋喃80ml，控制攪拌速度130rpm，控制溶液溫度在35°C，滴加 N，N-二乙氨 基甲酰胺（3)0.25mo 1，滴加時間控制在4h，繼續(xù)攪拌反應30h，加入質量分數(shù)為10 %氯化鈉 溶液300ml，用質量分數(shù)為25%草酸溶液調節(jié)溶液pH至4,繼續(xù)反應4h，有固體析出，降低溶 液溫度至l〇°C，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在己烷中重結晶，得3-(4-乙氧基 苯基)-1,1-二乙基脲（1)43.09g，收率83%。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol，亞硫酸 氫鈉0.46mol，四氫呋喃85ml，控制攪拌速度150rpm，控制溶液溫度在37°C，滴加 N，N-二乙氨 基甲酰胺（3)0.26mo 1，滴加時間控制在4h，繼續(xù)攪拌反應33h，加入質量分數(shù)為12 %氯化鈉 溶液320ml，用質量分數(shù)為27%草酸溶液調節(jié)溶液pH至4,繼續(xù)反應4h，有固體析出，降低溶 液溫度至13°C，過濾，硫酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，在己烷中重結晶，得3-(4-乙氧基 苯基)-1,1-二乙基脲（1)44.65g，收率86%。
[0015]實例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol，亞硫酸 氫鈉0.47mol，四氫呋喃90ml，控制攪拌速度160rpm，控制溶液溫度在40°C，滴加 N，N-二乙氨 基甲酰胺（3)0.27mo 1，滴加時間控制在5h，繼續(xù)攪拌反應35h，加入質量分數(shù)為15 %氯化鈉 溶液350ml，用質量分數(shù)為30%草酸溶液調節(jié)溶液pH至5，繼續(xù)反應5h，有固體析出，降低溶 液溫度至15°C，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在己烷中重結晶，得3-(4-乙氧基 苯基)-1，1_二乙基脲（1)47.25 8，收率91%。
【主權項】
1 · 一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1，1-二乙基脈的合成方法，其特征在 于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚（2) 0·22mol，亞硫酸氫鈉0·45-0·47mol，四氫呋喃80-90ml，控制攪拌速度130-160rpm，控制 溶液溫度在35-40°C，滴加 N，N-二乙氨基甲酰胺（3)0.25-0.27111〇1，滴加時間控制在4一 5h，繼續(xù)攪拌反應30-35h，加入氯化鈉溶液300-350ml，用草酸溶液調節(jié)溶液pH至4一5，繼 續(xù)反應4一5h，有固體析出，降低溶液溫度至10-15°C，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在己 烷中重結晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲（1);其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的 質量分數(shù)為10-15%。2. 根據權利要求1所述一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲的 合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數(shù)為25-30%。3. 根據權利要求1所述一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲的 合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種。4. 根據權利要求1所述一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲的 合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、五氧化二磷中的任意一種。
【專利摘要】一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚0.22mol,亞硫酸氫鈉0.45--0.47mol,四氫呋喃80--90ml,控制攪拌速度130--160rpm,控制溶液溫度在35--40℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺0.25--0.27mol,滴加時間控制在4--5h,繼續(xù)攪拌反應30--35h,加入氯化鈉溶液300--350ml,用草酸溶液調節(jié)溶液pH至4--5，繼續(xù)反應4--5h,有固體析出，降低溶液溫度至10--15℃，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在己烷中重結晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C273/18, C07C275/34
【公開號】CN105503658
【申請?zhí)枴緾N201510976438
【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月23日