一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲磺酸酚妥拉明藥物適應(yīng)癥為嗜鉻細(xì)胞瘤的治療和術(shù)前準(zhǔn)備，嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷 (酚妥拉明試驗(yàn)），預(yù)防和治療因靜脈注射去甲腎上腺素外溢而引起的皮膚壞死，心力衰竭 時(shí)減輕心臟負(fù)荷。與擬交感胺類藥物合用，使后者的周圍血管收縮作用抵消或減弱；與胍乙 啶合用，體位性低血壓或心動(dòng)過速的發(fā)生率高;與二氮嗪合用，使二氮嗪抑制胰島素釋放的 作用受抑制。甲磺酸酚妥拉明是短效的非選擇性受體阻滯劑(α1、α2)，能拮抗血液循環(huán)中 腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，使血管擴(kuò)張而降低周圍血管阻力;拮抗兒茶酚胺效應(yīng)，用 于診治嗜鉻細(xì)胞瘤，但對(duì)正常人或原發(fā)性高血壓患者的血壓影響甚少；能降低外周血管阻 力，使心臟后負(fù)荷降低，左心室舒張末壓和肺動(dòng)脈壓下降，心搏出量增加，可用于治療心力 衰竭。肌肉注射20分鐘血藥濃度達(dá)峰值，持續(xù)30 - 45分鐘;靜脈注射2分鐘血藥濃度達(dá)峰值， 作用持續(xù)15~30分鐘。靜脈注射的半衰期(11 /2)約19分鐘。靜脈注射后，一次給藥量的13 % 以原形自尿排出。氯乙腈作為甲磺酸酚妥拉明藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物 合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2_二羥基乙胺 (2)6.3111〇1，氯化亞銅5.61]1〇1，2-氨基溴苯溶液（3)7.3-7.6mol，環(huán)己燒300ml，控制攪拌速 度150-190rpm，升高溶液溫度至90-98°C，反應(yīng)5-7h，降低溶液溫度至70-76°C，繼續(xù)反 應(yīng)80-120min，降低溶液溫度至10-16°C，靜置8-10h，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈 洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集l〇〇-l〇8°C的餾分，在二甲胺中重結(jié)晶， 得晶體氯乙腈（1);其中，步驟（i)所述的2-氨基溴苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所 述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述的鹽溶液為硫酸銨、溴化鈉中的任意一種， 步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%， 步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾 所處壓力為1.5-1.7kPa，步驟(i)所述的二甲胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-96%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法 [0010]實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2) 6 · 3mol，氯化亞銅5 · 6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%2-氨基溴苯溶液（3)7 · 3mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%環(huán) 己烷300ml，控制攪拌速度150rpm，升高溶液溫度至90°C，反應(yīng)5h，降低溶液溫度至70°C，繼 續(xù)反應(yīng)80min，降低溶液溫度至10°C，靜置8h，析出固體，過濾，硫酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 70 %乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %乙酸乙酯洗滌，無水硫酸鈣脫水，1.5kPa減壓蒸餾，收集 100-108°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%二甲胺中重結(jié)晶，得晶體氯乙腈392.62g。收率82%。
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2_二羥基乙胺(2) 6.3111〇1，氯化亞銅5.6111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62%2-氨基溴苯溶液(3)7.5111 〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52%環(huán) 己烷300ml，控制攪拌速度170rpm，升高溶液溫度至92°C，反應(yīng)6h，降低溶液溫度至73°C，繼 續(xù)反應(yīng)llOmin，降低溶液溫度至12°C，靜置9h，析出固體，過濾，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為72%乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %乙酸乙酯洗滌，活性氧化鋁脫水，1.6kPa減壓蒸餾，收集 100-108°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93%二甲胺中重結(jié)晶，得晶體氯乙腈406.98g。收率85%。
[0014]實(shí)例3:
[0015]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2) 6 · 3mol，氯化亞銅5 ·6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%2-氨基溴苯溶液（3)7 · 6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%環(huán) 己烷300ml，控制攪拌速度190rpm，升高溶液溫度至98°C，反應(yīng)7h，降低溶液溫度至76°C，繼 續(xù)反應(yīng)120min，降低溶液溫度至16°C，靜置10h，析出固體，過濾，硫酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為75 %乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %乙酸乙酯洗滌，無水硫酸鈣脫水，1.7kPa減壓蒸餾，收集 100-108°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96%二甲胺中重結(jié)晶，得晶體氯乙腈435.71 g。收率91 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺（2) 6.3mol，氯化亞銅5.6mol，2-氨基溴苯溶液（3)7.3-7.6mol，環(huán)己燒300ml，控制攪拌速度 150-190rpm，升高溶液溫度至90-98°C，反應(yīng)5-7h，降低溶液溫度至70-76°C，繼續(xù)反應(yīng) 80-120min，降低溶液溫度至10-16°C，靜置8-10h，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗 滌，乙酸乙酯洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集l〇〇-l〇8°C的餾分，在二甲胺中重結(jié)晶，得 晶體氯乙腈（1);其中，步驟（i)所述的2-氨基溴苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述 的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述的鹽溶液為硫酸銨、溴化鈉中的任意一種，步 驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.5-1.7kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的二甲胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-96%。
【專利摘要】一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺6.3mol,氯化亞銅5.6mol,2-氨基溴苯溶液7.3—7.6mol,環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度150—190rpm,升高溶液溫度至90--98℃，反應(yīng)5—7h，降低溶液溫度至70--76℃，繼續(xù)反應(yīng)80—120min,降低溶液溫度至10--16℃，靜置8—10h,析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在二甲胺中重結(jié)晶，得晶體氯乙腈。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C253/34, C07C255/10, C07C253/00
【公開號(hào)】CN105503651
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201511000692
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請(qǐng)人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日