2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于沙坦類抗高血壓藥物中間體的合成工藝，涉及一種2-氰基-4 甲基聯(lián) 苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氰基-4' -甲基聯(lián)苯、又名沙坦聯(lián)苯，英文名稱:2-Cyano_4/ -methylbiphenyl，結(jié) 構(gòu)式：
[0003]
[0004] 2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯是制備沙坦類抗高血壓藥物的關(guān)鍵中間體，目前合成2-氰 基_4'_甲基聯(lián)苯的一般方法是鄰氯苯腈和對(duì)甲基硼酸之間的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)具有 反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高以及原料經(jīng)濟(jì)易得等優(yōu)點(diǎn)，在化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥等多個(gè)領(lǐng)域都有著廣 泛的用途。
[0005] Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的大多數(shù)催化體系都用到了配體，這些配體大部分對(duì)空氣和水敏 感，所用反應(yīng)介質(zhì)毒性大（如1，4_二氧六環(huán)，甲苯等），反應(yīng)溫度較高，且這些催化體系不能 循環(huán)使用，不利于綠色化學(xué)的倡導(dǎo)（DavidE.Bergbreiter,PhilipL.Osburn，A1lan Wilson,ErinM.Sink.J.Am.Chem.Soc.2000,122,9058-9064.MasatoNishimura,Masato Ueda，NorioMiyaura·Tetrahedron，2002，58，5779-5787)。
[0006] 近年來(lái)，文獻(xiàn)又報(bào)道了不需配體、可用于Suzuki偶聯(lián)的催化體系，對(duì)鄰氯苯腈和芳 基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)也取得了不錯(cuò)的催化活性，但是該催化體系仍然面臨著反應(yīng)介質(zhì)毒性 大，反應(yīng)溫度高以及不能循環(huán)使用等缺點(diǎn)（Yu-LongZhao,YouLi,Shui-MingLi, etal.Adv.Synth.Catal.2011,353,1543-1550.Yong-BoZhou，Zhen-XingXi，Wan-Zhi Chen,Da-QiWang.Organometallies,2008,27,5911-5920)〇
[0007] 多相催化技術(shù)的發(fā)展較大改善了傳統(tǒng)催化劑的缺點(diǎn)，Pagliaro等（Valerica Pandarus,RosariaCiriminna,MarioPagliaro,etal.Org.Process.Res.Dev.2013,17, 1492-1497)則利用二苯基膦配體官能團(tuán)化的有機(jī)二氧化硅負(fù)載鈀催化劑催化鄰氯苯腈和 對(duì)甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制備了 2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯化合物，并且該催化劑可以 循環(huán)使用4次。但是上述方法所用溶劑為乙醇，所用堿為碳酸鉀，且其催化劑的制備復(fù)雜，使 用成本高，循環(huán)使用性差，因此在工業(yè)中的應(yīng)用受到限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種成本低廉、收率較高的2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯 的制備方法。
[0009] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯的制備方法，在反 應(yīng)溶劑和催化劑存在的條件下，進(jìn)行鄰氯苯腈和對(duì)甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，所述催 化劑為聚苯乙烯-三苯基膦負(fù)載鈀，所述反應(yīng)溶劑為Et0H/H20，所述Et0H/H20的體積比為4:l~1:4;依次進(jìn)行以下步驟：
[0010] 1)、向反應(yīng)溶劑中加入鄰氯苯腈、對(duì)甲基苯硼酸和堿，加熱至回流后，再加入催化 劑于回流條件下進(jìn)行反應(yīng)；
[0011 ]所述鄰氯苯腈與對(duì)甲基苯硼酸的摩爾比為1:1.25，所述鄰氯苯腈與堿的摩爾比為 1:2;每lOmmol鄰氯苯腈配用41.4mg的催化劑；
[0012] 2)、反應(yīng)過程用TLC檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后(TLC檢測(cè)反應(yīng)液鄰氯苯腈消失），抽濾，分別 得濾液和濾餅;濾液中加入水，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析 分離，得到2-氰基-4 ' -甲基聯(lián)苯。
[0013] 備注說明：每lOmmol鄰氯苯腈配用100~150mL的反應(yīng)溶劑。
[0014]作為本發(fā)明的2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯的制備方法的改進(jìn):濾餅經(jīng)乙酸乙酯、反應(yīng)溶 劑洗滌，室溫下干燥，回收得到作為催化劑的聚苯乙烯-三苯基膦負(fù)載鈀。
[0015] 作為本發(fā)明的2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn):所述堿為碳酸鉀， 碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉或碳酸銫。最優(yōu)是碳酸鈉。
[0016] 作為本發(fā)明的2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn):反應(yīng)溶劑優(yōu)選體積 比為 1:1 的Et0H/H20 (v/v，1 /1)。
[0017] 本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：在溶劑和催化劑存在的條件下，由鄰氯苯腈和對(duì)甲 基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯的方法，在空氣中，依次將100mL溶劑 Et0H/H20，10mmol的鄰氯苯腈，12.5mmol的對(duì)甲基苯硼酸和20mmol的堿加入到250mL三口燒 瓶中，加熱到回流，加入41.4mg聚苯乙烯-三苯基膦負(fù)載鈀催化劑，反應(yīng)過程用TLC檢測(cè)，反 應(yīng)結(jié)束后，抽濾，3X20mL乙酸乙酯洗滌，2X4mLEt0H/H20(v/v，1/1)洗滌，室溫下干燥，回 收得到聚苯乙烯-三苯基膦負(fù)載鈀催化劑。濾液加入40mL水萃取，有機(jī)相用20mL飽和食鹽水 洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，得到2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯。 回收的催化劑可以循環(huán)使用。
[0018] 本發(fā)明提供的2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯的制備方法不使用配體、不需要惰性氣體保 護(hù)、反應(yīng)介質(zhì)對(duì)環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和、催化劑可以高效地催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)且可以循 環(huán)使用，在化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥等多個(gè)領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0020] 實(shí)施例1、聚苯乙烯-三苯基膦的制備方法：
[0021 ] 將二苯基(4_乙烯基苯基)勝2.0g(6.9mmol)，苯乙稀2.9ml(27.6mmo1)，3mL甲苯加 至10mL三口燒瓶中，溶解，加入78.OmgAIBN(偶氮二異丁腈），N2保護(hù)下，攪拌加熱至70°C反 應(yīng)24h，TLC檢測(cè)反應(yīng)液二苯基(4-乙烯基苯基)膦消失;濃縮除去溶劑，所得固體用6mLTHF (四氫呋喃）溶解，滴加(約5分鐘滴加完畢)到0°C的60ml甲醇中，析出白色固體，抽濾，得白 色粉末狀聚苯乙烯-三苯基膦化合物（III)4.73g，收率:97%。
[0022]實(shí)施例2、聚苯乙烯-三苯基膦負(fù)載鈀催化劑的制備方法：
[0023] 將lg化合物（III)、10mlTHF加入到25ml反應(yīng)瓶中，升溫至50°C，然后加入84.0mg(0.375mmol)Pd(0Ac)2,在50°C下繼續(xù)反應(yīng)4h后，冷卻至0°C，將此溶液滴加（約10分鐘滴加 完畢)到〇°C的20ml己烷中，室溫下攪拌12h，抽濾，濾餅用5ml甲醇洗，得1.05g黑色固體聚苯 乙烯-三苯基膦負(fù)載鈀化合物，收率:97%。
[0024]實(shí)施例3、2-氰基-4 甲基聯(lián)苯的制備方法：
[0025] 鄰氯苯腈1.376g(10mmol)，對(duì)甲基苯硼酸1.70(^(12.51111]1〇1)和無(wú)水碳酸鈉2.764區(qū) (20mmo1)加入到盛有1OOmLEt0H/H20 (v/v，1 /1)的三口瓶中，加熱回流，加入41.4mg聚苯乙 烯-三苯基膦負(fù)載鈀催化劑，繼續(xù)加熱回流lh，TLC檢測(cè)反應(yīng)液鄰氯苯腈消失，抽濾，濾餅用3 X20ml乙酸乙酯洗滌，2X4mlEt0H/H20(v/v，1/1)洗