物或混 合酸酐與通式(4) "結(jié)構(gòu)式4"的化合物反應來制備,然后通過水解去除乙?;R阴;娜?除不是必需的,因為其在體外人血漿的酶中可被快速剪切。
[0035]
[0036]結(jié)構(gòu)式3中,心代表乙酰氧基(0C0CH3)或2-乙酰基氧基苯甲酰氧基(水楊?;趸?,2-0C0-C6H4-0C0CH3);R2代表Η或2,4-二氟苯基;Y代表鹵素、烷氧羰基或取代的烷氧羰基。
[0037]
[0038]結(jié)構(gòu)式4中,R3代表Η,任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個 碳原子的烯基,12個碳原子的烯基炔基,或者芳基;R4代表H,任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基;X代表0,S或 NH;n= 0,l,2,3,4,5,6,7,8,9,10……
[0039]上述通式"結(jié)構(gòu)式Γ所表示的的化合物可以由5_( 2,4-二氟苯基)乙酰水楊酸、乙 酰水楊酰水楊酸或乙酰水楊酸,與通式(4) "結(jié)構(gòu)式4"所表示的化合物通過偶合劑,例如:N, Ν'-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、N,N'_二異丙基碳酰亞胺(DIC)、〇-苯并三氮唑-Ν,Ν,Υ,Y-四 甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)、〇-苯并三氮唑-Ν,Ν,Υ,Μ-四甲基脲六氟磷酸酯(Β0Ρ)、苯并三 氮唑-1-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸鹽等的偶合反應來制備。
[0040]當通式"結(jié)構(gòu)式Γ所表示的X代表0時,上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式Γ所表示的化合物可 以由5-( 2,4-二氟苯基)乙酰水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸或乙酰水楊酸的金屬鹽或有機堿鹽 與通式(5) "結(jié)構(gòu)式5"所表示的化合物反應得到。
[0041]
[0042] 結(jié)構(gòu)式5中,R2代表H,仕何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個 碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基;R3代表H,任何1-12個碳原子的烷基、1-12 個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基;R4代表H,任何 1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔 基,或者芳基;Z代表鹵素,或?qū)妆交酋;?代表Cr,Br'F,Γ,Ac(T,檸檬酸根,或其它負 離子;η= 0,1,2,3,4,5......
[0043] 當通式(1)"結(jié)構(gòu)式Γ所表示的X代表0時,上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式Γ所表示的化合物 可以由通式(6) "結(jié)構(gòu)式6"所表示的5-(2,4-二氟苯基)乙酰水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸或乙 酰水楊酸的固定化堿鹽與通式(5) "結(jié)構(gòu)式5"所表示的化合物反應得到。
[0044]
[0045] 結(jié)構(gòu)式6中,R代表交鏈的樹脂;代表乙酰氧基(0C0CH3)或2-乙酰氧基苯甲酰氧基 (乙酰水楊酰基氧基,2-0C0-C6H4-0C0CH3),R2代表Η或2,4-二氟苯基;B代表任何堿性基團, 如吡啶基、哌啶基、三乙胺及或其它堿性基團。
[0046] 上述通式(2) "結(jié)構(gòu)式2"中的化合物可由通式(7) "結(jié)構(gòu)式7"所表示的5-(2,4_二氟 苯基)水楊酸、水楊酰水楊酸、或水楊酸與通式(8) "結(jié)構(gòu)式8"中的化合物反應合成。
[0047]
[0048] 結(jié)構(gòu)式7中,R2代表Η或2,4_二氟苯基;R6代表Η,任何1-12個碳原子的烷基、1-12個 碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基。
[0049]
[0050] 結(jié)構(gòu)式8中,R3代表Η,任何1-12個碳原于的烷基、1-12個碳原于的烷氧基、1-12個 碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基;R4代表Η,任何1-12個碳原子的烷基、1-12 個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基;R5代表Η,任何 1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔 基,或者芳基;X代表鹵素,烷氧羰基、或取代的芳香氧羰基;代表Cr,Br'Γ,Γ,Ac(T,檸檬 酸根,或其它負離子;n= 0,l,2,3,4,5,6,7,8,9,10……
[0051 ] 優(yōu)勢
[0052]這些二氟尼柳、水楊酰水楊酸、水楊酸前藥中有一部分為疏水性,另一部分為親水 性(生理pH值下以質(zhì)子化形式存在的胺基)。這些前藥帶正電的氨基有兩大優(yōu)點。首先,它極 大地提高了藥物的溶解度;當這些新的前藥以諸如片劑、膠囊、溶液或混懸液被口服時,其 能迅速溶解在胃液中。第二,這些前藥帶正電的氨基能與生物膜的帶負電荷的磷酸鹽頭部 結(jié)構(gòu)鍵合。因此,膜外的局部濃度會很高,從而促進藥物從高濃度區(qū)域透過低濃度區(qū)域。當 這些前藥分子進入到生物膜后,親水性部分將推動藥物進入細胞質(zhì)中,細胞質(zhì)為濃縮的半 液態(tài)水溶液或懸浮液。由于這些前藥在胃腸道中停留的時間很短,因此不會對胃粘膜造成 傷害。實驗結(jié)果顯示90%的前藥能變回母藥。這些前藥有更好的吸收率,所以相同劑量下, 前藥的療效比二氟尼柳、水楊酰水楊酸、水楊酸更好。實驗證明,前藥5-(2,4_二氟苯基)水 楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽透過人體皮膚的速率比二氟尼柳本身快近150倍。5-(2,4_二氟苯 基)水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽透過活的無毛小鼠皮膚的體內(nèi)透皮速度非常高??诜?尼柳片劑1-2小時后二氟尼柳血藥濃度達到峰值,但5-(2,4_二氟苯基)水楊酸二乙氨基乙 酯醋酸鹽僅需40分鐘就可達到二氟尼柳的血藥濃度峰值。最令人激動的結(jié)果是前藥不僅可 以口服,而且可以通過透皮給藥的方式用于任何藥物治療并且可避免二氟尼柳、水楊酰水 楊酸、及水楊酸的大多數(shù)副作用,其中最主要的是能避免胃腸道不適如消化不良、胃與十二 指腸出血、胃潰瘍、及胃炎等。這些前藥透皮給藥的另一大好處在于給藥更加方便,特別是 對兒童給藥。
【附圖說明】
[0053]圖1:通過Franz池(η= 5)中分離的人體皮膚組織的5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙 氨基乙酯醋酸鹽(A,30 %溶液)、水楊酰水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(Β,30 %溶液)、水楊酸 二乙氨基乙酯醋酸鹽(C,30 %溶液)、二氟尼柳(D,30 %混懸液)、水楊酰水楊酸(E,30 %混 懸液)和水楊酸(F,30%混懸液)。各種條件下的載體溶液均為pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液 (0.2M)〇
[0054] 圖2:對無毛小鼠(n= 5)背部局部使用溶于lml異丙醇的30%5-(2,4-二氟苯基)水 楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(A),或5-(2,4_二氟苯基)水楊酸(二氟尼柳,B)后的總血藥 濃度。
[0055] 圖3:對無毛小鼠(η= 5)背部局部使用溶于1ml異丙醇的30 %水楊酰水楊酸二乙氨 基乙酯醋酸鹽溶液(A),或水楊酰水楊酸(B)后的總血藥濃度。
[0056]圖4:對無毛小鼠(η= 5)背部局部使用溶于1ml異丙醇的30 %水楊酸二乙氨基乙酯 醋酸鹽溶液(A),或水楊酸(B)后的總血藥濃度。
[0057]圖5:在口服200mg/kg二氟尼柳(B),透皮給藥200mg/kg5-(2,4_二氟苯基)水楊酸 二乙氨基乙酯醋酸鹽(C),透皮給藥水楊酰水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D),以及透皮給藥 水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)后,小鼠尾部痛閾延長時間。A為對照組。
[0058]圖6:注射角菜膠后的腫脹率(%)。角菜膠注射前1小時口服50mg/kg5-(2,4_二氟 苯基)水楊酸(二氟尼柳,B),口服(C)以及透皮給藥(D)50mg/kg5-(2,4_二氟苯基)水楊酸 二乙氨基乙酯醋酸鹽。A為對照組。
[0059 ]圖 7:結(jié)構(gòu)式 1 中,Ri代表OH,OCOCH3,OCOC2H5,OCOC3H7,OCOC4H9,OCOC5H11,0C0C6Hi3,2-羥基苯甲酰氧基(水楊?;趸?-0C0-C6H4-0H),2-乙酰氧基苯甲酰氧基(乙酰水楊酰基氧 基,2-0C0-C6H4-0C0CH3),2-丙酰氧基苯甲酰氧基(丙酰水楊?;趸?-0C0-C6H4-OCOC2H5),2-丁酰氧基苯甲酰氧基(丁酰水楊?;趸?,2-0⑶-C6H4-0C0C3H7);R2代表Η或2, 4-二氟苯基;R3代表Η,任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的 烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基;R4代表H,任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子 的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基;R5代表H,任何1-12個碳 原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳 基;X代表〇,S或NH;A-代表Cl-,Br-,F(xiàn)-,I-,AcO-,檸檬酸根或其它負離子;n= 0,l,2,3,4,5,6, 7,8,9,10……所有R基團可以包含C、H、0、S、N原子,可以有單鍵、雙鍵和三鍵;任何CH2基團 可以被〇,S或NH取代。
[0060] 結(jié)構(gòu)式2中,X代表0或2-0C0-C6H4-0) ;R2代表Η或2,4_二氟苯基;R3代表H,任何1-12 個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者 芳基;R4代表H,任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或 1-12個碳原子的炔基,或者芳基;R5代表H,任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧 基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基;R6代表H,任何1-12個碳原子 的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基,或者芳基;Z 代表0或S;A-代表Cl-,Br-,F(xiàn)-,I-,AcO-,檸檬酸根或其它負離子;n= 0,l,2,3,4,5,6,7,8,9, 10……所有R基團可以包含C、H、0、S、N原子,可以有單鍵、雙鍵和三鍵;任何CH2基團可以被 0,3或順取代。
[0061] 最佳實施方式
[0062] 5-(2,4_二氟苯基)水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成
[0063] 將11.7g二乙胺基乙醇溶于200ml的10