帶正電荷的水溶性二氟尼柳及相關(guān)化合物的前藥的制作方法
【專利說明】
[00011本申請是第200680055458.0號中國發(fā)明專利申請的分案申請。原申請的申請日為 2006年07月26日，發(fā)明名稱為"具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性二氟尼柳及相 關(guān)化合物的前藥"。
技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及5-(2,4_二氟苯基)水楊酸(二氟尼柳）、水楊酰水楊酸或其它水楊酸類似物 的帶有正電荷的水溶性前藥及其在治療人或動物的任何二氟尼柳、水楊酰水楊酸和水楊酸 可治療疾病上的應(yīng)用。具體的說，本發(fā)明是為了克服使用二氟尼柳、水楊酰水楊酸鹽或水楊 酸所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。 技術(shù)背景
[0002] 二氟尼柳和水楊酰水楊酸是眾多水楊酸類非留體抗炎藥中的兩種，己經(jīng)在臨床上 使用了 20多年。二氟尼柳是200個最常用的處方藥之一。二氟尼柳的抗炎作用比阿司匹林更 好，其生物半衰期也比阿司匹林長 3-4倍(w.0.Faye，T.L.Lemke，D.A.Williams，Medicinal Chemistry,fourthedition,Williams&ffilkins,pg549)〇"PDRGenerics"（PDR Generics，1996，secondedition,MedicalEconomics,Montvale,NewJersey,pg243)中 列舉了二氟尼柳和水楊酰水楊酸在臨床上的很多應(yīng)用。二氟尼柳可以治療急性的或長期的 中輕度疼痛癥狀、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。二氟尼柳也可以單獨或作為輔助藥物治療 痛經(jīng)和痛風(fēng)。二氟尼柳還可以單獨地或作為輔助藥物治療角膜手術(shù)引起的失明（把^^!-1^虹伽 &1111，0&111.，美國專利號5，134，165)。有些二氟尼柳的酯及相關(guān)化合物可以抑制血 小板凝聚并改善溫血動物由于囊樣黃斑水腫引起的視力損傷(Yung-YuHung等，美國專利 號6,593,365)。
[0003]但是，服用二氟尼柳、水楊酰水楊酸或水楊酸會產(chǎn)生許多副作用，最主要的是腸胃 不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。現(xiàn)有技術(shù)中己經(jīng)有許多關(guān)二氟尼柳衍 生物的報道，其具有比原藥更好的鎮(zhèn)痛效果和退熱活性。美國專利(美國專利號4,044,049 (Ruyleetal))公開了二氟尼柳的相關(guān)化合物。Fishman(Fishman;Robert，美國專利號7， 052,715)提出了伴隨口服用藥出現(xiàn)的另一問題，即為了能有效治療遠端位置產(chǎn)生的疼痛或 炎癥，藥物在血液循環(huán)中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠高于假設(shè)藥物能直接靶向疼 痛或受傷部位的實際所需。Fishman及其他人（VanEngelen等，美國專利號6，416,772; Macrides等，美國專利號6,346,278;Kirby等，美國專利號6,444,234,Pearson等，美國專利 號6,528,040，以及8(^1〇16(*等，美國專利號5,885,597)嘗試過通過制劑的方式開發(fā)藥物傳 遞系統(tǒng)用于透皮給藥。然而，通過制劑的方式很難使二氟尼柳的血漿濃度達到有效的治療 水平。SusanMilosovich等設(shè)計并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)，其具有一 個親脂部分和一個在生理pH下以質(zhì)子化形式存在的三級胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)這個前藥(TSBH) 透過皮膚的速度是母藥(TS)本身的近60倍。（SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.， 82,227(1993))〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 技術(shù)問題
[0005]二氟尼柳和水楊酰水楊酸在臨床上己經(jīng)被使用了 20多年，而水楊酸己經(jīng)被使用了 100多年。二氟尼柳在抗炎和前列腺素生物合成抑制方面效果優(yōu)于阿司匹林。二氟尼柳是 200個最常用的處方藥之一。二氟尼柳可以治療急性的或長期的中輕度疼痛癥狀、骨關(guān)節(jié)炎 和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。二氟尼柳可以單獨地或作為輔助藥物治療痛經(jīng)和痛風(fēng)。
[0006] 但是，服用二氟尼柳、水楊酰水楊酸和水楊酸會帶來許多副作用，最主要的是腸胃 不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。它們不溶于水溶液和胃液。
[0007] 解決方案
[0008] 本發(fā)明涉及新型帶有正電荷的二氟尼柳、水楊酰水楊酸、水楊酸或其類似物的前 藥及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。這些化合物有兩個官能團，可被修飾并形成帶有正電荷的親水 支鏈。如通式"結(jié)構(gòu)式Γ和通式"結(jié)構(gòu)式2"所示。
[0009]
[0010] 其中，Ri代表OH，0C0CH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H11，0C0C6Hi3，2-羥基苯甲 醜氧基（水楊醜基氧基，2_0⑶-C6H4-OH)，2_乙醜氧基苯甲醜氧基（乙醜水楊醜基氧基，2_ 0C0-C6H4_0⑶CH3)，2-丙醜氧基苯甲醜氧基(丙醜水楊醜基氧基，2-0C0-C6H4_0C0C2H5)，或2-丁酰氧基苯甲酰氧基(丁酰水楊酰基氧基，2-0C0-C6H4-0C0C3H7);R2代表Η或2，4-二氟苯基； R3代表Η，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12 個碳原子的炔基，或者芳基;R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、 1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基;R5代表H，任何1-12個碳原子的烷 基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基;X代表 0，S或NH;A-代表Cl-，Br-，F(xiàn)-，I-，AcO-，檸檬酸根或其它負離子;n= 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9， 10……；所有R基團可以包含C、H、0、S、N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵;任何CH2基團可以被 0,3或順取代。
[0011]
[0012] 其中，X代表〇或2-0C0-C6H4-0);R2代表Η或2，4-二氟苯基;R3代表Η，任何卜12個碳 原子的烷基、1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳 基;R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基;R5代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧 基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基;R6代表H，任何1-12個碳原子的 烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基;Z代 表0或S;A_ 代表Cr，Br_，F(xiàn)_，I_，AcO_，檸檬酸根或其它負離子;n= 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9， 10……所有R基團可以包含C、H、0、S、N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵;任何CH2基團可以被 0,3或順取代。
[0013]藥物無論是經(jīng)過腸胃道消化系統(tǒng)還是其他途徑吸收，都需要以單個分子的形式穿 過屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學(xué)特性，它會從高濃度的區(qū)域擴 散到低濃度的區(qū)域，跨過生物膜進入血液或全身循環(huán)系統(tǒng)。所有的生物膜都含有脂類作為 主要成份。生物膜結(jié)構(gòu)中起主導(dǎo)作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的頭部結(jié)構(gòu)和，在 大多數(shù)情況下，兩條高度疏水的碳氫尾鏈。生物膜具有雙層結(jié)構(gòu)，親水頭部結(jié)構(gòu)朝向兩側(cè)的 水相區(qū)域。非常親水的藥物無法通過穿過生物膜的脂質(zhì)層而非常疏水性的藥物因相似相容 的原因作為生物膜的一部分停留其中，從而不能有效進入內(nèi)部的細胞質(zhì)。
[0014]本發(fā)明的目的是:通過提高二氟尼柳、水楊酰水楊酸以及水楊酸在胃液中的溶解 度以及提高它們對生物膜和皮膚屏障的透皮速度，使其可通過透皮給藥(外用），從而避免 它們的副作用。這些新型前藥具有兩個相同的結(jié)構(gòu)特點：它們有一個親脂性的部分(油溶性 部分)和一個在生理pH條件下質(zhì)子化形式存在的一級，二級，或三級胺基團（水溶性部分）。 這樣的水溶-油溶平衡是藥物有效穿過屏障膜所必需的（SusanMil〇S〇Vich，etal.， 】.卩1^111^.，82,227(1993))。帶有正電荷的氨基大大增加了藥物的溶解度。5-(2,4-二氟 苯基)水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、水楊酰水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、水楊酸二乙氨基乙 酯醋酸鹽、二氟尼柳、水楊酰水楊酸和水楊酸在水中的溶解度分別為>400mg，>350mg，> 4001^，0.0511^，0.07以及0.11^/1111。多數(shù)情況下，藥物的溶解是吸收過程中最慢和限制速度 的步驟。二氟尼柳、水楊酰水楊酸和水楊酸在胃液里的溶解度很低。它們長時間停留在腸胃 道，因此可能導(dǎo)致胃粘膜細胞損傷。當(dāng)這些新型前藥以諸如片劑，膠囊，溶液和混懸液的劑 型口服時會迅速溶解于胃液。這些前藥分子氨基上的正電荷會與生物膜的磷酸端基上的負 電荷結(jié)合。因此，藥物在生物膜外側(cè)的局部濃度很高從而有助于這些前藥通過高濃度區(qū)域 到低濃度的區(qū)域。當(dāng)這些前藥分子進入到生物膜以后，親水性部分會推動前藥進入細胞質(zhì)， 一種半液態(tài)的濃縮水溶液或懸浮液。由于在胃腸道中的停留時間短，前藥不會對胃粘膜細 胞造成損傷。5-(2,4_二氟苯基)水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、水楊酰水楊酸二乙氨基乙酯 醋酸鹽、水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、二氟尼柳、水楊酰水楊酸和水楊酸在人體皮膚中的透 皮速度在體外通過改進的Franz池進行測量，其中人體皮膚分離自大腿部位前面或后面的 人體皮膚組織(36〇-40(^111厚）。接受溶液由1〇1111含有2%的牛血清球蛋白的生理鹽水組成并 以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。5-(2,4_二氟苯基)水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、水楊酰水楊酸二 乙氨基乙酯醋酸鹽、水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、二氟尼柳、水楊酰水楊酸和水楊酸透過皮 膚的累積總量對時間的關(guān)系是用特定的高效液相色譜法來測定。以含有溶于2mlpH7.4的 磷酸緩沖鹽溶液(〇. 2M)的30 % 5-(2，4-二氟苯基)水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液、溶于 2mlpH7.4的磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%水楊酰水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液或 溶于2mlpH7.4的磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，或混 懸于2mlpH7.4的磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%二氟尼柳的混懸液、混懸于2m