一種亞甲基藍(lán)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于精細(xì)化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種亞甲基藍(lán)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 如式（1)所示亞甲基藍(lán)，分子量為319. 86,英文名稱是methylene blue，化學(xué)名稱 為3, 7-雙（二甲氨基）吩噻嗪-5-鑰氯化物，是一種吩噻嗪鹽。
[0004] 其最早由德國化學(xué)家Heinrich Caro于1876年以氯化鋅鹽的形式合成出來。亞 甲基藍(lán)能夠與亞硝酸鹽或者氰化物形成無毒絡(luò)合物，是一種解毒藥，也可以用于治療尿路 結(jié)石，閉塞性脈管炎、神經(jīng)性皮炎及口腔潰瘍等方面。
[0005] 目前，文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)亞甲基藍(lán)的制備主要有以下三種方法：
[0006] 方法 1 :J.Am.Chem.Soc.，1940,62(1)，204-211文獻(xiàn)報(bào)道采用對氨基，，1二甲基 苯胺為起始原料，在過量的三氯化鐵存在下，與硫化氫的鹽酸溶液發(fā)生氧化加成，再經(jīng)過氯 化鈉鹽析得到亞甲基藍(lán)粗品，后用水重結(jié)晶得到亞甲基藍(lán)產(chǎn)品。該方法合成得到亞甲基藍(lán) 產(chǎn)品收率只有8%，收率太低，不具備商業(yè)化價(jià)值。合成工藝路線如下：
[0008] 方法2 :US4212971和CN200610201306. 9的專利中提供的合成方法為，以N，N-二 甲基苯胺為原料，經(jīng)二氧化錳或重鉻酸鈉氧化，硫代硫酸鈉取代，得到2-氨基-5-二甲氨基 苯基硫代磺酸，后者與N，N-二甲基苯胺縮合后，再經(jīng)二氧化錳或者重鉻酸鈉和硫酸銅氧化 環(huán)合，得到亞甲基藍(lán)粗品，最后用水結(jié)晶得到亞甲基藍(lán)成品。合成工藝路線如下：
[0010] 該路線是目前工業(yè)化合成亞甲基藍(lán)的主要方法，反應(yīng)過程中均需要采用二氧化錳 或者重鉻酸鈉進(jìn)行氧化，含鉻、含錳廢水毒性很大，且產(chǎn)生大量的二氧化錳廢渣，對環(huán)境污 染極大；在環(huán)保意識日益增強(qiáng)的今天，該路線不利于工業(yè)生產(chǎn)。
[0011] 方法3 :J.Phys.0rg.Chem.，12，194-200(1999)研究了還原亞甲基藍(lán)使用三氯化 鐵氧化成亞甲基藍(lán)的方法；CN201210195299(維斯塔實(shí)驗(yàn)室有限公司）采用吩噻嗪為原料， 先用亞硝酸鈉硝化、乙酸酐保護(hù)氨基，再經(jīng)過還原得到3,7_二甲胺基乙酰吩噻嗪；最后經(jīng) 過鹽酸水解、三氯化鐵氧化得到高純度的亞甲基藍(lán)。合成工藝路線如下：
[0013] 該路線雖然避免了對環(huán)境污染嚴(yán)重的二氧化錳和重鉻酸鈉，但是硝化反應(yīng)產(chǎn)生 大量的氧化氮廢氣和含酸廢水，對環(huán)境影響也非常大；文獻(xiàn)第四步收率只有30%，原料成 本很高。最后一步，使用大量的三氯化鐵進(jìn)行氧化，產(chǎn)品里鐵離子含量偏高，需要多次洗滌， 產(chǎn)生大量的強(qiáng)酸性含鐵廢水，對環(huán)境影響較大。
[0014] 上述三種方法的反應(yīng)過程中均對環(huán)境污染嚴(yán)重，方法1使用大量的硫化氫和氯化 鐵，且收率偏低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；方法2產(chǎn)生大量的二氧化錳廢渣或者重鉻酸鈉等廢 水；方法3硝化反應(yīng)產(chǎn)生紅棕色的氧化氮廢氣和硝化廢水很難處理，氧化反應(yīng)產(chǎn)生大量的 含鐵強(qiáng)酸性廢水?，F(xiàn)有的制備路線都面臨很大的環(huán)保壓力，不是理想的綠色合成工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的環(huán)保問題，以綠色合成為目的，革除了傳統(tǒng)工藝?yán)?的重鉻酸鈉、二氧化錳、三氯化鐵等，從工藝安全性、適用性等方面出發(fā)，提供了一種新穎的 亞甲基藍(lán)制備方法。
[0016] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：以對硝基苯胺和硝基苯在堿存在下進(jìn)行芳香親核取代反應(yīng) 得到4,4'-二硝基二苯胺；再將4,4'-二硝基二苯胺在多聚甲醛存在下，使用鈀碳進(jìn)行 氫化得到4,4'-二甲氨基二苯胺；然后將4,4'-二甲氨基二苯胺在硫和碘存在下，進(jìn)行 環(huán)合得到4,4'-二甲氨基吩噻嗪；再用氧化劑進(jìn)行氧化得到亞甲基藍(lán)粗品，最后用純化水 精制得到亞甲基藍(lán)產(chǎn)品。
[0017]
[0018] 包括如下步驟：
[0019] 步驟1 :4,4'-二硝基二苯胺（4)的制備
[0021] 將4-硝基苯胺、固體強(qiáng)堿和二甲基亞砜（DMS0)投入至反應(yīng)瓶內(nèi)，滴加硝基苯，大 約30分鐘；滴加結(jié)束，開始通入氧氣升溫至50-85°C，反應(yīng)至HPLC檢測4-硝基苯胺< 1. 0% (通常情況反應(yīng)8小時(shí)）；反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液進(jìn)行過濾，去除固體；濾液進(jìn)行減壓蒸餾去除 溶劑和硝基苯，加入甲苯結(jié)晶得到4, V -二硝基二苯胺（4)。
[0022] 步驟1中，所述的堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀；所述的反應(yīng)溫度為50_85°C，更優(yōu) 選為60-75°C ;所述的硝基苯與4-硝基苯胺的摩爾比例為1~5 : 1，優(yōu)選為3~4 : 1。
[0023] 步驟2 :4,4'-二甲氨基二苯胺（3)的制備
[0025] 將4,4'-二硝基二苯胺（4)、鈀碳、多聚甲醛和溶劑投入至高壓釜內(nèi)，在 0. 1-0. 5MPa的氫氣壓力下，慢慢將溫度升到80-120°C，氫化反應(yīng)至4，f -二硝基二苯胺 <0.2% (通常情況反應(yīng)12小時(shí)）。反應(yīng)結(jié)束后，過濾去除鈀碳催化劑；濾液減壓脫溶，殘 留物為4,4'-二甲氨基二苯胺（3)，直接用于下一步。
[0026] 步驟2中，所述的極性的溶劑為DMF、N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)、N-甲基吡咯烷 酮（NMP)，優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)。
[0027] 所述的還原反應(yīng)溫度范圍為10_150°C ;優(yōu)選為80_120°C。
[0028] 步驟3 :4，4'-二甲氨基吩噻嗪（2)的制備
[0029]
[0030] 將4,4'-二甲氨基二苯胺（3)、溶劑、硫和碘投入至密閉釜內(nèi)，將溫度慢慢升到 150-200°C反應(yīng)約5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫過濾去除不溶解的固體，濾液直接用于 下一步氧化反應(yīng)。
[0031] 步驟3中，所述的反應(yīng)溫度為150-200°C，優(yōu)選160-180°C。
[0032] 所述的反應(yīng)所使用的溶劑為DMF、N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、環(huán)丁砜；優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮（NMP)。
[0033] 步驟4 :亞甲基藍(lán)⑴的制備
[0035] 向步驟3得到的4，f -二甲氨基吩噻嗪（2)的反應(yīng)溶液中滴加冷卻的鹽酸，控制 滴加溫度小于l〇°C ;滴加結(jié)束，在0-10°C下加入氧化劑，保持反應(yīng)2小時(shí)，過濾得到亞甲基 藍(lán)粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用純化水結(jié)晶，得到亞甲基藍(lán)精品。
[0036] 步驟4中，所述的反應(yīng)溫度為0_50°C，更優(yōu)選為0-10°C。
[0037] 所述的反應(yīng)所使用的氧化劑為空氣、氧氣、亞硝酸鈉，考慮到環(huán)保問題，優(yōu)選氧氣。
[0038] 有益效果：
[0039] 1、本發(fā)明專利是對傳統(tǒng)亞甲基藍(lán)合成工藝的革新，以對硝基苯胺和硝基苯在堿存 在下進(jìn)行芳香親核取代反應(yīng)，得到4,4'-二硝基二苯胺；再與多聚甲醛用鈀碳催化氫化的 方法進(jìn)行還原得到4,4'-二甲氨基二苯胺，然后與硫和碘進(jìn)行閉環(huán)得到4,4'-二甲氨 基吩噻嗪；最后用氧氣進(jìn)行氧化得到亞甲基藍(lán)。第一步是芳香親核取代氫的反應(yīng)，反應(yīng)的副 產(chǎn)物只有水，一般通過添加氧化劑，如氧氣，可以提高這類反應(yīng)的效率；Flexsys公司將芳 香親核取代氫反應(yīng)應(yīng)用于4-氨基二苯胺的合成，解決了環(huán)境污染問題，并因此榮獲1998年 度美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。最后一步，使用氧氣代替了現(xiàn)有制備工藝中使用的氧化劑三 氯化鐵、亞硝酸鈉等。
[0040] 2、該路線未見文獻(xiàn)報(bào)道，是一條全新的亞甲基藍(lán)制備工藝，產(chǎn)品純度高，在合成過 程中避免使用有毒有害物質(zhì)，產(chǎn)生的廢棄物非常少，對環(huán)境非常友好達(dá)到了綠色環(huán)保的要 求。
【附圖說明】
[0041] 圖1實(shí)施例1得到的亞甲基藍(lán)樣品HPLC檢測圖譜
[0042] 圖2實(shí)施例1得到的亞甲基藍(lán)樣品i-NMR圖譜
【具體實(shí)施方式】
[0043] 通過下述實(shí)施例子將有助于科研人員理解本發(fā)明的技術(shù)要點(diǎn)，但是不能限制本發(fā) 明的內(nèi)容。
[0044] 實(shí)施例1
[0045] 步驟1 :4,4'-二硝基二苯胺（4)的制備
[0046] 在1L的反應(yīng)瓶內(nèi)，投入138. 2g 4-硝基苯胺、160g氫氧化鈉和900g二甲基亞砜， 攪拌下滴加369g硝基苯，大約30分鐘。然后升溫至60-70°C，并持續(xù)通入氧氣，反應(yīng)8小時(shí) 后取樣HPLC檢測控制4-硝基苯胺< 1. 0%;反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液進(jìn)行過濾，去除固體；濾液 在10-20mmHg下減壓蒸餾去除溶劑和硝基苯，加入200g甲苯和250g水，攪拌降溫結(jié)晶；過 濾得到的固體分別用200g水洗滌2次，在50°C下熱風(fēng)循環(huán)烘干得到232.5g 4,4'-二硝 基二苯胺（4)，收率為89%。
[0047] 步驟2 :4,4'-二甲氨基二苯胺（3)的制備
[0048] 將60.0g 4,4'-二硝基二苯胺（4)、4.0g 5%鈀碳、36.5g多聚甲醛和600ml DMAC 投入至高壓釜內(nèi)，氫氣置換后控制氫氣壓力0. l-o. 4MPa ;然后將溫度慢慢升到80-120°C反 應(yīng)約8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將物料冷卻至室溫過濾去除鈀碳催化劑；濾液在5-10mmHg下高 真空脫去溶劑，殘留物為4,4'-二甲氨基二苯胺（3)粗品，直接用于下一步。
[0049] 步驟3 :4,4'-二甲氨基吩噻嗪（2)的制備
[0050] 將步驟2得到的4, V -二甲氨基二苯胺（3)粗品、600ml N-甲基吡咯烷酮（NMP)、 15g硫和0. 5g碘投入至密閉釜內(nèi)，將溫度升到180-200°C反應(yīng)約3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫 至室溫過濾去除不溶解的固體，濾液直接用于下一步氧化反應(yīng)。
[0051] 步驟4 :亞甲基藍(lán)⑴的制備
[0052] 將步驟3得到的NMP反應(yīng)溶液冷卻至0_5°C，慢慢滴加40g 30%的鹽酸，控制溫度 〇-l〇°C，然后通入氧氣控制溫度0-10°C直至氧化反應(yīng)結(jié)束。在0-10°C下繼續(xù)攪拌2小時(shí)， 過濾得到亞甲基藍(lán)粗品。將粗品加入400g純化水，再加入lg濃鹽酸和2g EDTA，升溫溶解 之后降溫至20-25°C，過濾得到固體，用3*50g冷至5-10°C的純化水洗滌固體三次。在50°C 下減壓烘干得到亞甲基藍(lán)精品25. 9g，收率30%，純度99. 01 %。
[0053] 1H 匪R(D20,400MHz)，62· 91 (2N(CH3)2,12H)，6. 55(Ar-H，2H)，6. 78(Ar-H，2H)， 7. 01(Ar-H,2H).
[0054] 產(chǎn)品的HPLC和H-NMR，見附圖1和附圖2。
[0055] 本發(fā)明人采用的亞甲基藍(lán)（1)檢測方法如下：
[0056]
[0057] 附梯度洗脫