Poss支載c2對稱的雙脯胺酰胺及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種手性催化劑P0SS支載C2對稱的雙脯胺酰胺及其制備方法和用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 不對稱有機(jī)小分子催化是一種強(qiáng)有力的、環(huán)境友好的有機(jī)合成方法，近幾十年來 在有機(jī)化學(xué)中得到飛速發(fā)展，已經(jīng)成為合成及構(gòu)建手性有機(jī)分子骨架的重要手段，但是手 性催化劑的分離純化與回收重復(fù)使用一直是該領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。解決該問題的傳 統(tǒng)方法之一是將手性催化劑支載在不溶性聚合物或無機(jī)物載體上，以簡化產(chǎn)物與催化劑的 分離純化。催化劑的支載化雖然取得了很大的成功，但多數(shù)支載催化劑由于無規(guī)載體影響 了催化活性單元的自由度，甚至破壞了催化活性中心周圍的立體微環(huán)境，而且存在傳質(zhì)困 難等缺點(diǎn)，因此，傳統(tǒng)的支載催化劑在解決催化劑的分離回收的同時往往犧牲了催化劑的 高選擇性和催化活性等優(yōu)點(diǎn)。
[0003] 為了克服傳統(tǒng)支載催化劑的不足，研究工作者用可溶性載體替代不溶性聚合物或 無機(jī)物載體支載手性催化劑，均相反應(yīng)得到恢復(fù)，產(chǎn)物的分離純化與固相催化反應(yīng)同樣簡 便。籠形倍半硅氧烷（P0SS)是一類典型的有機(jī)-無機(jī)納米雜化材料，具有非常規(guī)整、精致的 剛性結(jié)構(gòu)，同時P0SS還具有良好的溶解性，是理想的可溶性催化劑載體。已有報(bào)道用P0SS 作可溶性載體支載金屬催化劑，反應(yīng)在均相體系中進(jìn)行，且催化劑便于回收和再利用。
[0004] 手性脯胺酰胺作為小分子有機(jī)催化劑，因其結(jié)構(gòu)簡單、原料廉價易得而得到廣泛 應(yīng)用，在Aldol反應(yīng)、Mannich反應(yīng)、Diels-Alder反應(yīng)等均取得了良好的不對稱催化效果。 但隨著人們對其催化性能研究的深入，該催化劑的局限之處也越來越明顯，比如催化劑用 量較高、回收利用率低等不足，大大地限制了它的推廣運(yùn)用。為了解決這些局限問題，人們 開始著手對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾以減少催化劑用量和提高回收率，使其符合現(xiàn)代綠色化學(xué)的要 求。
[0005] 在本發(fā)明中，將手性脯胺酰胺支載在P0SS載體上制得新型P0SS支載C2對稱的 雙脯胺酰胺手性催化劑，并將其用于催化不對稱Aldol反應(yīng)，不僅保留了該類手性催化劑 催化不對稱反應(yīng)的高收率以及高立體選擇性，得到高光學(xué)純度的手性化合物，同時又具有 P0SS這一有機(jī)-無機(jī)雜化材料的優(yōu)良特性，實(shí)現(xiàn)了手性催化劑的回收循環(huán)使用，符合綠色 化學(xué)的發(fā)展趨勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的問題是提供高產(chǎn)率高立體選擇性催化不對稱Aldol反應(yīng)且手 性產(chǎn)物便于分離純化、可回收循環(huán)使用的P0SS支載C2對稱的雙脯胺酰胺手性催化劑及其 制備方法，本發(fā)明原料及試劑價廉易得，路線可行，反應(yīng)后處理簡單。
[0007] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案是，P0SS支載C2對稱的雙脯胺酰胺，其結(jié)構(gòu)如下：
[0008] 本發(fā)明還提供了上述P0SS支載C2對稱的雙脯胺酰胺的制備方法，該方法包括下述步 驟： (1) 在有機(jī)溶劑中，化合物2在氫化鈉作用下，與溴丙炔反應(yīng)得到化合物3，反應(yīng)溫度為 0~40 °C，反應(yīng)時間為24~48h，上述化合物的摩爾比為化合物2:氫化鈉：溴丙炔=1 : 1~3 :1~3 ; (2) 在有機(jī)溶劑中，三乙胺作用下，化合物3和氯甲酸乙酯反應(yīng)，接著再與（1S，2S)_二 苯乙二胺或（1R，2R)-二苯乙二胺反應(yīng)得到化合物4 (4a或4b)，反應(yīng)溫度為0~40 °C，反 應(yīng)時間為24~48h，上述化合物的摩爾比為化合物3: (IS, 2S)-二苯乙二胺或（1R，2R)-二 苯乙二胺：三乙胺：氯甲酸乙酯=1 :〇. 5~1. 5 :1~2 :0. 5~1. 5 ; (3) 在有機(jī)溶劑中，化合物4 (4a或4b)在三氟乙酸的作用下反應(yīng)得到化合物5 (5a或 5b)，反應(yīng)溫度為0~40 °C，反應(yīng)時間為12~24h，上述化合物的摩爾比為化合物4:三氟 乙酸=1 :1~5 ; (4) 在有機(jī)溶劑中，N，N，Ν'，N，'Ν' ' -五甲基二亞乙基三胺（PMEDTA)和溴化亞銅催化 下，化合物5 (5a或5b)和P0SS-N3反應(yīng)得到P0SS支載C2對稱的雙脯胺酰胺1，反應(yīng)溫度 為0~40 °C，反應(yīng)時間為24~48h，上述化合物的摩爾比為化合物5:P0SS-N3:PMEDTA: 溴化亞銅=1 :2~5 :0· 2~0· 4 :0· 2~0· 4 ; 上述化合物2, 3,4a，4b，5a，5b具有如下結(jié)構(gòu)式：
合物4為4a，化合物5為5a;當(dāng)
，化合物4為4b，化合物5為5b。
[0009] 所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、 丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯或甲苯。
[0010] 上述反應(yīng)過程由如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明提供的P0SS支載C2對稱的雙脯胺酰胺的用途，是作為手性催化劑催化不對稱Aldol反應(yīng)，由如下反應(yīng)式表示： 其中：
R1為鄰、間、對位硝基或者對位氰基、氯、氫R2,R3為氫、烷烴或者環(huán)烷烴。
[0011] 本發(fā)明提出了一種手性催化劑P0SS支載C2對稱的雙脯胺酰胺及其制備方法，并 將P0SS支載C2對稱的雙脯胺酰胺手性催化劑用于催化不對稱Aldol反應(yīng)。該催化劑不僅 保留了脯胺酰胺類手性催化劑催化不對稱反應(yīng)的高收率及高立體選擇性，得到高光學(xué)純的 手性化合物，同時又具有POSS的優(yōu)良特性，實(shí)現(xiàn)了手性催化劑的回收循環(huán)使用。反應(yīng)路線 可行，后處理簡單，所合成的高光學(xué)純度的手性化合物作為醫(yī)藥、農(nóng)藥的中間體或終產(chǎn)物， 具有重要的應(yīng)用價值。
[0012]
【具體實(shí)施方式】
[0013] 通過以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0014] 實(shí)施例1-7 :P0SS支載C2對稱的雙輔胺酰胺的制備方法。
[0015]
實(shí)施例1 干燥的Boc-L-輕脯氨酸（1.0g, 4. 33mmol)溶于無水四氫咲喃（20mL)，0 °C攪拌 下，加入NaH(0.24g，10mmol)，攪拌10min后，以1滴/秒逐滴滴加溴丙炔（4.0mL， 36. 53mmol)，保持0 °C攪拌1h，然后再在40 °C下反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，用水（20mL)淬 滅反應(yīng)，減壓蒸餾除去四氫呋喃。水相用乙酸乙酯（20mL)萃取后棄有機(jī)相，留水相。用0. 1 mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)水相pH值至4. 0,再用乙酸乙酯（20mLX3)萃取，合并有機(jī)相并用無水硫 酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，柱層析（甲醇/二氯甲烷=1/5，體積比），真空干燥得到深黃色 固體 3 (0.97g，83%)。Mp: 90 ~92〇C;IR(KBr): " 3420，2115，1693cm-1;iNMR (400MHz，CDC13): J1.47 (s，9H), 2.17-2.19 (m, 2H), 2.45 (s，1H), 3.67-3.71 (m，2H)，4.16 (s，2H)，4.44-4.48 (m，2H);13CNMR(100MHz,CDC13): J28.4， 55. 5, 76. 4, 78. 7, 79. 8, 154. 2, 175. 9.
實(shí)施例2 化合物3 (0.97g，3. 60mmol)溶于二氯甲烷（10mL)，0 °C攪拌下，加入三乙胺（0.81 mL，5.85mmol)和氯甲酸乙酯（0.36mL，3.82mmol)，保持0 °C攪拌30min，再加入 (1S，2S)_二苯乙二胺（0.47g，2.25mmol)，40 °C反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，溶液濃縮，柱 層析（甲醇/二氯甲烷=1/45，體積比），真空干燥得到白色固體4a(l. 03g，80 %)。Mp: 110-111 °C;IR(KBr) : y 3320，2115，1693，1543cm.1 ;蟲NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.52 (s, 18H), 1.75-2.25 (m, 3H), 2.45-2.62 (m, 3H), 2.80-3.76 (m, 4H), 4.20-4.55 (m, 8H), 5.21 (s, 2H), 7.10-7.24 (m, 10H);13CNMR(150MHz,CDC13):δ 28.3, 32.7, 37.1, 38.2, 51.3, 56.8, 58.5, 74.9. 79.6, 80.8, 127.6, 154.2, 171. 1. 實(shí)施例3 化合物3 (0.97g，3. 60mmol)溶于二氯甲烷（10mL)，0 °C攪拌下，加入三乙胺（0.81mL，5.85mmol)和氯甲酸乙酯（0.36mL，3.82mmol)，保持0 °C攪拌30min，再加入 (1R，2R)_二苯乙二胺（0.47g，2. 25mmol)，40 °C反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，溶液濃縮，柱層 析（甲醇/二氯甲燒=1/45，體積比），真空干燥得到白色固體4b(1. 06g,83%)。Mp: 109-110 °C;IR(KBr): y 3322，2117，1696，1549cm.1 ;蟲NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.55 (s, 18H), 1.76-2.31 (m, 3H), 2.50-2.61 (m, 3H), 2.80-3.82 (m, 4H), 4.22-4.59 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 7.18-7.28 (m, 10H); 13CNMR (150 MHz, CDC13): δ 28.5, 32.9, 38.4, 38.2, 52.3, 57.1, 59.2, 75.2, 79.9, 81.3, 127.6, 155.1, 172. 5.
實(shí)施例4 化合物4a(1.03g, 1.44mmol)溶于二氯甲燒（15mL)，加入三氟乙酸（1.50mL, 20. 13mmol)，40 °C反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，得到的殘?jiān)盟?(20mL)溶解，接著用1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至12.0,再用乙酸乙酯（20mLX3)萃取， 合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，真空干燥得白色固體5a(0.67g，90 %)。 Mp: 149~151°C;IR(KBr): v3295, 2113, 1645, 1537, 1514cm'1;NMR(400MHz, CDC13): J1.75 (s, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.85-3.42 (m, 4H), 4.03-4.41 (m, 6H), 5.32 (s, 2H), 7.10-7.38 (m, 10H); 13CNMR (150 MHz, CDC13): δ36.1, 52.4, 56.5, 58.7, 59.4, 74.5, 79.9, 80.2, 127.5, 128.5, 139.0, 174. 6. 實(shí)施例5 化合物4b(1.03g, 1.44mmol)溶于二氯甲燒（15mL)，加入三氟乙酸（1.50mL, 20. 13mmol)，40 °C反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，得到的殘?jiān)盟?(20mL)溶解，接著用1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至12.0,再用乙酸乙酯（20mLX3)萃取， 合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，真空干燥得白色固體5b(0.69g，94 %)。Mp: 149~150°C;IR(KBr) :v3294, 2114, 1655, 1541, 1521cm'1;NMR(400MHz, CDC13): J1.77 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.42-2.55 (m, 4H), 2.87-3.43 (m, 4H), 4.04-4.46 (m, 6H), 5.34 (s, 2H), 7.12-7.29 (m, 10H);13CNMR(150MHz,CDC13):δ36.2, 52.5, 57.5, 58.8, 60.2, 75.5, 79.7, 81.5, 128.5, 129.5, 139.2, 175. 2.
實(shí)施例6 P0SS-N3 (2.79g, 2. 60mmol)溶于無水四氫呋喃（40mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入溴化亞銅 (0. 04g, 0.26mmol)及化合物 5a(0.67g, 1.30mmol)，反應(yīng)混合液在 40°C下攪拌 30 min后，再將PMEDTA(54uL，0. 26mmol)迅速注入到反應(yīng)體系中，40 °C下繼續(xù)反應(yīng)24h。反 應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去四氫呋喃，殘?jiān)枚燃淄椋?0mL)溶解，飽和食鹽水洗，無水硫酸 鎂干燥，過濾，濾液濃縮得黃色油狀粗產(chǎn)物，柱層析（甲醇/二氯甲烷=1/20，體積比）得 到白色固體，即為？033支載02對稱的雙脯胺酰胺1 &(2.64 8，78%)。[€1]2