一種噻二嗪類化合物及其不對稱的合成方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成方法領域，具體設及一種嚷二嗦類化合物的催化不對稱合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 嚷二嗦類化合物是常用的中效利尿藥物，該類藥物主要作用為利尿與降壓作 用。Guidotti研究組通過手性拆分的方法得到嚷二嗦類化合物的單一對映異構(gòu)體，并 進行了動物實驗，研究結(jié)果表明右旋對映異構(gòu)體的活性高于左旋對映異構(gòu)體（J.化arm. Sci. 1995,84,937)。目前市售的嚷二嗦類利尿藥物，如環(huán)戊嚷二嗦，貝美嚷二嗦，氣節(jié)嚷二 嗦等近20種均為外消旋體（新編藥物學；陳新謙等主編）。療效高、毒副作用小、用藥量少 是當前藥物研究的趨勢，手性藥物符合運些要求，是未來新藥研發(fā)的方向。根據(jù)FDA發(fā)布的 手性藥物指導原則，要求上市的消旋體藥，均需提供報告，說明藥物中所含的各對映異構(gòu)體 的藥理作用、毒性和臨床效果。研究嚷二嗦類化合的不對稱合成，為合成手性嚷二嗦類藥物 提供適用的方法具有重要意義。
[0003] 關于嚷二嗦類化合物的不對稱合成，到目前為止，只有List小組在研究二氨哇挫 嘟酬的不對稱合成時，提到異下嚷二嗦、環(huán)戊嚷二嗦、氣節(jié)嚷二嗦、戊氣嚷二嗦的不對稱合 成。W手性憐酸為催化劑，鄰氨基苯橫酷胺與相應的醒為反應物，在室溫下反應7天，得到 手性嚷二嗦類化合物，對映選擇性可W達到90%W上（J.Am.Chem.Soc. 2008, 112, 6104)。 該方法使用鄰位帶較大位阻的手性憐酸度IN0L-PA)為催化劑（合成繁瑣，成本高），而且反 應時間長達一周，不具有應用價值。
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種嚷二嗦類化合物及其的催化不對稱合成新方法。本發(fā) 明所述的嚷二嗦類化合物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
[0007] 所述的X\X2、X3、X4為氨、面素、氨基、硝基、氯基、徑基、琉基、S氣甲基，酷胺基，Cl一Ce烷基、C1 -Ce面代烷基、C3 -Cg環(huán)烷基、C1 -Ce烷基氧基、C1 一Q烷基氨基、甲酸Ci一 Ce烷基醋基中的任意一種。
[000引Ri、R2、R3基團為氨、C1~C4。內(nèi)的脂肪基團或Ce~C6。內(nèi)的芳香基團。
[0009] 所述的Cl~〇4。內(nèi)的脂肪基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、芐基或面素取 代的烷基基團；所述的Ce~Ce。內(nèi)的芳香基團包括苯基，各類取代的苯基，1-糞基，2-糞基， 或烷氧基、橫酷基、橫酷胺基、徑基、硝基、氨基、氣、氯、漠、艦。
[0010] 本發(fā)明還提供一種嚷二嗦類化合物的不對稱的合成方法，該方法W過渡金屬鹽與 手性嗯挫配體的絡合物為催化劑，W鄰氨基苯橫酷胺和醒為反應物，在溶劑中，經(jīng)過縮合、 不對稱加成得到手性嚷二嗦類化合物，具體反應方程式如下：
[0012] 所述溶劑為硝基甲燒、甲苯、1，4-二氧六環(huán)、乙臘、二氯甲燒、S氯甲燒、1，2-二氯 乙燒、乙酸、乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、乙 醇、異丙醇的單一溶劑或者混合物。
[0013] 所述的過渡金屬鹽為=氣甲橫酸筑、=氣甲橫酸銅、=氣甲橫酸錠、=氣甲橫酸 銅、=氣甲橫酸鐵、高氯酸鐵、高氯酸亞鐵、醋酸酬、醋酸亞鐵、四氣棚酸亞鐵及相應的水合 物。
[0014] 所述的配體為手性嗯挫類配體及其對映異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)包括如下：
[0015]
[0016] 本發(fā)明所提供的催化不對稱合成手性嚷二嗦類化合物的過程為：在氮氣保護下， 首先將金屬催化劑與手性嗯挫配體在二氯甲燒中反應制備手性過渡金屬絡合物催化劑。然 后加入1.0當量的鄰氨基苯橫酷胺、1. 5當量的醒和適量的溶劑，在-60~100°C下反應1~ 72小時，反應結(jié)束后將溶劑抽干，采用硅膠柱層析分離，洗脫劑為石油酸/乙酸乙醋=4/1， 得到手性嚷二嗦類化合物。
[0017] 本發(fā)明為手性嚷二嗦類化合物的催化不對稱合成提供一種新方法。與已報到的 手性憐酸催化劑體系相比，具有如下優(yōu)點：金屬催化劑和手性嗯挫類配體易得、反應條件溫 和，反應時間短，更適合規(guī)?；铣?，在手性嚷二嗦類利尿藥物的合成中具有應用前景。
[0018] 具體實施方法
[0019] 下面結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不限于W下實施例。
[0020] 3-異下基-3, 4-二氨-2H-1，2, 4-苯并嚷二嗦-1，1-二氧化物的不對稱合成（實 施例1-10)
[0021] 實施例1:
[0022] 在Schlenk試管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol),手性配體LU6.8mg, 0. 022 5mmol)和新蒸的二氯甲燒1. 0血，常溫反應1小時，加入鄰氨基苯橫酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 異戊醒（20mg, 0. 225mmo；L)和30mg獻々子篩，在-40°C下反應24小時，經(jīng)硅膠柱層析分 離，得白色固體 13.7mg，產(chǎn)率 38%，ee值66%。古NMR(400MHz，DMS0)5 =7.46(dd，Ji= 8.OHz,Jz=I. 2Hz,IH)，7. 40 (d,J= 11. 2Hz,IH)，7. 31-7. 27 (m,IH)，6. 97 (s,IH)，6. 82 (d,J =8.0Hz，lH)，6.71(clt，Ji=8.0Hz，J2=0.4Hz，lH)，4.71(s，lH)，1.92-1.85(m，lH)，1.73-1.66(m，lH)，1.62-1.55(m，lH)，0. 96-0. 93(m，6H);"CNMR(100MHz，DMS0) 5 = 144. 25,133 .16, 124. 20, 121. 77, 116. 74, 116. 45, 64. 55, 42. 54, 23. 91, 23. 18, 22. 34.
[002引 實施例2:
[0024]在Schlenk試管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0. 015mmol)，手性配體L3 (8. 3mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲燒I.OmL，常溫反應I小時，加入鄰氨基苯橫酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 異戊醒（20mg, 0. 225mmo；L)和30mg4A分子篩，在-40°C下反應24小時，經(jīng)硅膠柱層析分離， 得白色固體18.Omg,產(chǎn)率50%，ee值83%。
[002引實施例3 :
[0026]在Schlenk試管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配體L5 (8. 9mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲燒1. 0血，常溫反應1小時，加入鄰氨基苯橫酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 異戊醒（20mg, 0. 225mmo；L)和30mg4Ar分子篩，在-40°C下反應24小時，經(jīng)硅膠柱層析分離， 得白色固體21. 2mg，產(chǎn)率59%，ee值85%。
[0027] 實施例4 :
[0028]在Schlenk試管中加入In(OTf)3化 4mg, 0.OlSmmol)，手性配體L5 化 9mg, 0. 0225 mmol)和新蒸的二氯甲燒1. 0血，常溫反應1小時，加入鄰氨基苯橫酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 異戊醒（20mg, 0. 225mmol)和30mg4A分子篩，在-40°C下反應24小時，經(jīng)硅膠柱層析分離， 得白色固體15.Img，產(chǎn)率42%，ee值72%。
[002引實施例5 :
[0030]在Schlenk試管中加入孔（OTf)3巧.3mg, 0.OlSmmol)，手性配體L5 (8. 9mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲燒1.OmL,常溫反應1小時，加入鄰氨基苯橫酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 異戊醒（20mg, 0. 225mmol)和30mg4A分子篩，在-40°C下反應24小時，經(jīng)硅膠柱層析分離， 得白色固體19.Img，產(chǎn)率53%，ee值71 %。
[00引]實施例6:
[0032]在Schlenk試管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配體L5 (8. 9mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲燒1.OmU常溫反應1小時，將溶劑抽干，加入鄰氨基苯橫酷胺 (26mg, 0. 15mmol)，異戊醒（20mg, 0. 225mmol)，30mg.4基分子篩和新蒸甲苯 1. 0血，在-40°C 下反應24小時，經(jīng)硅膠柱層析分離，得白色固體18. 7mg，產(chǎn)率52 %，ee值91 %。
[003引實施例7:
[0034]在Schlenk試管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配體L5 (8. 9mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲燒1.OmU常溫反應1小時，將溶劑抽干，加入鄰氨基苯橫酷胺 (26mg,0. 15mmol)，異戊醒（20mg,0. 225mmol)，30mg4A分子篩和新蒸氯仿1. 0血，在-40°C 下反應24小時，經(jīng)硅膠柱層析分離，得白色固體9.Omg，產(chǎn)率25%，ee值81 %。
[003引實施例8:
[0036]在Schlenk試管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配體L5 (8. 9mg, 0. 0225 mmol)和新蒸的二氯甲燒1.OmL,常溫反應1小時，加入鄰氨基苯橫酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 異戊醒（20mg, 0. 225mmol)和30mg4A分子篩，在-20°C下反應24小時，經(jīng)硅膠柱層析分離， 得白色固體29. 2mg，產(chǎn)率81%，ee值78%。
[0037] 實施例9:
[0038]在Schlenk試管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配體L5 (8. 9mg, 0. 0225 mmol)和新蒸的二氯甲燒1.OmL,常溫反應1小時，加入鄰氨基苯橫酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 異戊醒（20mg, 0. 225mmol)和30mg44:分子篩，在20°C下反應24小時，經(jīng)硅膠柱層析分離， 得白色固體27. 7mg，產(chǎn)率77%，ee值63%。
[003引實施例10:
[0040]在Schlenk試管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配體L5 (14.8mg, 0. 03 75mmol)和新蒸的二氯甲燒1. 0血，常溫反應1小時，加入鄰氨基苯橫酷胺 (26mg，0. 15mmol)，異戊醒（20mg，0. 225mmol)和 30mg分子篩，在-40°C下反應 24 小時， 經(jīng)硅膠柱層析分離，得白色固體23. 4mg，產(chǎn)率65%，ee值92%。
[0041] 實施例11 :3-異丙基-3, 4-二氨-2H-1，2, 4-苯并嚷二嗦-1，1-二氧化物的不對 稱合成
[0042]在Schlenk試管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0. 015mm