一種高純度4-氟苯甲酰基乙腈的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學合成技術領域，具體是一種高純度4-氣苯甲醜基己臘的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 4-氣苯甲醜基己臘，分子式；C9冊FN0,結構式如下：
[0003]
[0004] 4-氣苯甲醜基己臘作為治療精神分裂癥的布南色林、預防和治療必腦血管疾病、 老年癡呆、高血脂癥等病癥的雜環(huán)并化巧類化合物等多種藥物的中間體，其制備方法也成 為人類關注的焦點之一。
[0005]
[0006] 專利W02003076405XN102030707等相關文獻資料公開了 4-氣苯甲醜基己臘的一 種合成方法（Scheme1)，并且送種方法是最受關注的合成方法。但送種方法合成出來的產 品會含有約0. 5%的4-甲氧基苯甲醜基己臘和約0. 5%的苯甲醜基己臘，由于送兩種副產 物和4-氣苯甲醜基己臘的性質極為相似，很難用重結晶或柱分離等常用手段把它們除掉， 并且它們的衍生物在藥物的標準中必須小于0. 1%，因此送種合成方法對于來合成作為藥 物中間體的4-氣苯甲醜基己臘來說明顯是有缺陷的。
[0007]Scheme1 ：
[0008]
[0009]CN1872859發(fā)表了另外一種合成4-氣苯甲醜基己臘的方法（Scheme2)。此方法 用氨基鋼做堿，在室溫下用己臘和對氣苯甲酸甲醋進行反應制備4-氣苯甲醜基己臘，此方 法會生成大量雜質，不僅收率較低，且難W純化。
[0010]Scheme2 ：
[0011]
[0012] 4-氣苯甲醜基己臘作為一個多種藥物不可避免的中間體，其制備方法應該符合的 最基本的標準是：易純化，能高收率的得到高純度的產品。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術中的不足，提供一種高純度4-氣苯甲醜基己 臘的制備方法。
[0014] 本發(fā)明包括的制備方法，W堿金屬作為堿，己臘作為溶劑，己臘和4 -氣苯甲酸甲 醋反應合成4 -氣苯甲醜基己臘。
[0015] 優(yōu)選的，所述的溶劑還可W是己臘和無水離的混合液。
[0016] 優(yōu)選的，所述的堿金屬包括鐘、鋼、裡。
[0017] 優(yōu)選的，所述的離包括甲離、己離、二正丙離、異丙離、四氨巧喃或2 -甲基四氨巧 喃。
[001引優(yōu)選的，所述的無水離與己臘的比例是0~4:1。
[0019] 優(yōu)選的，所述的反應溫度范圍是-3(TC~OC。
[0020] 優(yōu)選的，所述的堿與4 -氣苯甲酸甲醋的摩爾比是1.05~1. 1:1。
[0021] 本發(fā)明是制備4 -氣苯甲醜基己臘的方法，可W避免與產品性質極其相似的雜質 4-甲氧基苯甲醜基己臘和苯甲醜基己臘的產生，并且純化方式簡單，收率可達到93%W 上，產品純度達到99%W上。本發(fā)明的方法容易工業(yè)化，又能高收率的得到高純度產品。
【具體實施方式】
[0022] 為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面對本發(fā)明的具體實 施方式做詳細的說明，使本發(fā)明上述及其它目的、特征和特點將更加清晰。在此，W下實施 例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0023] 實施例1;
[0024]將無水四氨巧喃（100血）加到500血的H口瓶中，加入鋼（3. 14g)，在氮氣保護下， 冷卻至-3(TC，滴加己臘（25血)，溫度不超過0°C，滴加完畢，在-30~OC下，鋼反應完全， 滴加4 -氣苯甲酸甲醋（20g)的四氨巧喃巧0血）溶液，溫度在-30~0°C之間，滴加完畢， 反應在此溫度范圍中繼續(xù)反應，TLC板監(jiān)測，原料反應完全，滴加甲醇（20mL)渾滅反應，溫 度不超過〇°C，渾滅完全，用IN鹽酸調PH值至7,分液，水相用己酸己醋萃取，有機相用飽和 食鹽說洗涂，用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮干，用石油離打漿，得到20. 3g白色固體，HPLC: 99. 5%，不含有4-甲氧基苯甲醜基己臘和苯甲醜基己臘。實施例2:
[002引將己臘（IOOmL)加到250血的S口瓶中，將溫度降至-30。在氮氣保護下，分批 加入鋼（3. 28g)，溫度不超過0°C，鋼反應完全，滴加4-氣苯甲酸甲醋（20g)的己臘巧0血） 溶液，溫度在-30~0°C之間，滴加完畢，反應在此溫度范圍中繼續(xù)反應，TLC板監(jiān)測，原料 反應完全，滴加甲醇（20mL)渾滅反應，溫度不超過0°C，渾滅完全，用IN鹽酸調PH值至7， 分液，水相用己酸己醋萃取，有機相用飽和食鹽說洗涂，用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮干，用 石油離打漿，得到20.Ig白色固體，HPLC;99. 3%，不含有4 -甲氧基苯甲醜基己臘和苯甲醜 基己臘。
[0026] 利用此合成方法制得4-氣苯甲醜基己臘，在反應中就可W控制不生成難W除掉 的雜質4 -甲氧基苯甲醜基己臘和苯甲醜基己臘，且操作簡單，后處理方便，能夠高收率的 得到高純度的4 -氣苯甲醜基己臘。
[0027] 顯然，上述說明中闡述了很多具體細節(jié)W便于充分理解本發(fā)明的技術方案。但是 W上描述僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，本發(fā)明能夠W很多不同于在此描述的其它方式來 實施，因此本發(fā)明不受上面公開的具體實施的限制。同時任何熟悉本領域技術人員在不脫 離本發(fā)明技術方案范圍情況下，都可利用上述掲示的方法和技術內容對本發(fā)明技術方案做 出許多可能的變動和修飾，或修改為等同變化的等效實施例。凡是未脫離本發(fā)明技術方案 的內容，依據(jù)本發(fā)明的技術實質對W上實施例所做的任何簡單修改、等同變化及修飾，均仍 屬于本發(fā)明技術方案保護的范圍內。
【主權項】
1. 一種高純度4 -氟苯甲?；译娴闹苽浞椒?，其特征在于以堿金屬作為堿，乙腈作為 溶劑，乙腈和4 -氟苯甲酸甲酯反應合成4 -氟苯甲酰基乙腈。2. 權利要求1所述的一種高純度4 -氟苯甲?；译娴闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟谒龅?溶劑還可以是乙腈和無水醚的混合液。3. 權利要求1所述的一種高純度4 -氟苯甲?；译娴闹苽浞椒?，其特征在于所述的 堿金屬包括鉀、鈉、鋰。4. 權利要求2所述的一種高純度4 -氟苯甲酰基乙腈的制備方法，其特征在于所述的 醚包括甲醚、乙醚、二正丙醚、異丙醚、四氫呋喃或2 -甲基四氫呋喃。5. 權利要求2所述的一種高純度4 -氟苯甲?；译娴闹苽浞椒?，其特征在于所述的 無水醚與乙腈的比例是0~4:1。6. 權利要求1所述的一種高純度4 -氟苯甲?；译娴闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟谒龅?反應溫度范圍是-30°C~0°C。7. 權利要求1所述的一種高純度4 -氟苯甲?；译娴闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟谒龅?堿與4 -氟苯甲酸甲酯的摩爾比是1. 05~1. 1:1。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學合成技術領域，具體是一種高純度4‐氟苯甲酰基乙腈的制備方法。本發(fā)明的制備方法，以堿金屬作為堿，乙腈作為溶劑，乙腈和4‐氟苯甲酸甲酯反應合成4‐氟苯甲?；译?。所述的溶劑還可以是乙腈和無水醚的混合液。本發(fā)明的制備方法，可以避免與產品性質極其相似的雜質4‐甲氧基苯甲?；译婧捅郊柞；译娴漠a生，并且純化方式簡單，收率可達到93％以上，產品純度達到99％以上。本發(fā)明的方法容易工業(yè)化，又能高收率的得到高純度產品。因此，本發(fā)明的制備方法實用性強，適合在相關技術領域推廣應用。
【IPC分類】C07C255/40, C07C253/30
【公開號】CN105272883
【申請?zhí)枴緾N201410525652
【發(fā)明人】羅建中
【申請人】天津市科萊博瑞科技有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年10月8日