專利名稱：高純度2－氨基－5－氯－2'－氟－二苯甲酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮的制備方法。屬于有機(jī)化工技術(shù)領(lǐng)域。
2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮，簡(jiǎn)稱FAB，是制備抗焦慮藥咪噠唑侖、氟他唑侖、氟二乙氨乙基安定的中間體?，F(xiàn)有技術(shù)中，F(xiàn)AB可以由鄰氟苯甲酰氯及對(duì)氯苯胺縮合制備，其反應(yīng)式如下 產(chǎn)品的收率為50％，熔點(diǎn)為88—92℃，HPLC含量≤95％，質(zhì)量達(dá)不到HPLC含量≥98％，熔點(diǎn)為94—97℃的作為中間體的要求。
本發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)而實(shí)踐證明，在此反應(yīng)中，氯化鋅的質(zhì)量是決定反應(yīng)收率及產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。氯化鋅在真空及脫水劑的作用下，可以在較低溫度下脫水。通常，常壓(＞180℃)脫水制得的氯化鋅，呈暗灰色，為塊狀固體，不利于在反應(yīng)條件下溶解，造成產(chǎn)品收率低，副產(chǎn)物多，并且后處理的酸化耗時(shí)較長(zhǎng)。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種在氯化鋅的作用下，高溫縮合制備2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮的方法，以提高FAB的收率和產(chǎn)品純度，使之達(dá)到上述要求。
本發(fā)明采用以下技術(shù)方案FAB的制備方法，其特征在于使用低溫脫水的ZnCl2為試劑，以鄰氟苯甲酰氯及對(duì)氯苯胺為原料，原料之配比(質(zhì)量比)為對(duì)氯苯胺/ZnCl2/鄰氟苯甲酰氯＝1∶0.5～10∶1～10反應(yīng)溫度在100～350℃，反應(yīng)時(shí)間在0.2～10小時(shí)。
所述的低溫脫水的ZnCl2，是指溫度在40～200℃之間，真空度在0.01mmHg～100mmHg，并在脫水劑存在的條件下制備的氯化鋅，脫水在1～20小時(shí)完成。
脫水劑系指五氧化二磷、濃硫酸、濃磷酸、分子篩、KOH或硅膠等。
FAB的制備分為縮合、酸解、冰解、結(jié)晶、烘干無個(gè)步驟。縮合反應(yīng)是關(guān)鍵步驟。
具體地，將對(duì)氯苯胺及鄰氟苯甲酰氯按前述比例，在100～350℃間反應(yīng)0.2～10小時(shí)，在此溫度下，按前述比例加入低溫脫水的氯化鋅，并繼續(xù)反應(yīng)0.2～10小時(shí)，降溫至60～160℃之間，加入稀硫酸，進(jìn)行酸解，回流1小時(shí)，冷卻后，將反應(yīng)液倒入大量冰中，進(jìn)行冰解，通過加入NaOH，調(diào)溶液為堿性，F(xiàn)AB便沉淀出來，經(jīng)烘干后，得到FAB的粗品，用甲醇重結(jié)晶后，得到高純度FAB。
氯化鋅可以在真空及脫水劑的作用下，在較低溫度下脫水，通常，常壓高溫(＞180℃)脫水制得的氯化鋅，呈暗灰色，為塊狀固體，不利于在反應(yīng)條件下溶解，造成產(chǎn)品收率低，副產(chǎn)物多，并且后處理的酸化耗時(shí)較長(zhǎng)。
由鄰氟苯甲酰氯與對(duì)氯苯胺，在氯化鋅的作用下，高溫縮合制備FAB，使用低溫脫水處理的氯化鋅，可以提高FAB的收率，由50％提高至70％，產(chǎn)品純度由≤95％提高至≥98％，請(qǐng)參見產(chǎn)品質(zhì)量比較表表1.產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)照表
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明實(shí)施例1低溫脫水氯化鋅的制備將100克工業(yè)級(jí)氯化鋅在真空下(5mmHg)，加熱至160℃，在攪拌下保溫6小時(shí)，蒸出的水分用適量的五氧化二磷吸收，得到約80克白色粉末狀氯化鋅。
實(shí)施例2FAB的制備方法在2升的反應(yīng)瓶中，加入鄰氟苯甲酰氯280克，對(duì)氯苯胺100克，在200℃下，攪拌2小時(shí)，再加入150克無水氯化鋅，反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至150℃，再加入稀硫酸(20％)1升，回流1小時(shí)，冷至室溫，倒入1千克冰中，用NaOH溶液調(diào)至弱堿性，F(xiàn)AB沉淀出來，過濾，用500ml水洗滌，烘干得粗品FAB，用300ml水加熱溶解FAB粗品后，冷卻結(jié)晶，過濾烘干，得到70克高純度FAB。
權(quán)利要求
1.一種2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮的制備方法，其特征在于以低溫脫水的ZnCl2為試劑，以鄰氟苯甲酰氯及對(duì)氯苯胺為原料，原料配比為(質(zhì)量比)對(duì)氯苯胺/ZnCl2/鄰氟苯甲酰氯＝1∶0.5～10∶1～10，反應(yīng)溫度在100～350℃，反應(yīng)時(shí)間在0.2～10小時(shí)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮的制備方法，其特征在于所述的低溫脫水的氯化鋅，是指溫度在40-200℃之間，真空度在0.01mmHg～100mmHg，并在脫水劑存在的條件下制備的氯化鋅，脫水在1～20小時(shí)完成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮的制備方法，其特征在于脫水劑系指五氧化二磷、濃硫酸、濃磷酸、分子篩、KOH或硅膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度2－氨基－5－氯－2'－氟－二苯甲酮(簡(jiǎn)稱FAB)的制備方法,是由鄰氟苯甲酰氯與對(duì)氯苯胺,在氯化鋅的作用下,高溫縮合制備。使用低溫脫水處理的氯化鋅,提高FAB的收率,并降低雜質(zhì)的含量,使FAB的收率由50%提高到70%,產(chǎn)品純度由≤95%提高至≥98%。
文檔編號(hào)C07C225/22GK1326924SQ0111847
公開日2001年12月19日 申請(qǐng)日期2001年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月1日
發(fā)明者張達(dá) 申請(qǐng)人:岑堅(jiān)