一種多孔滲水的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠的制備及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多孔滲水的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠的制備及其在化妝品、載藥等方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]水凝膠是一種主鏈或支鏈含有大量親水性基團(tuán)并吸附有大量水分的具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的交聯(lián)聚合物。根據(jù)對外界刺激響應(yīng)的特性，可將水凝膠分為普通水凝膠和智能水凝膠。近年來，隨著智能水凝膠的發(fā)展，可注射水凝膠作為一種新型水凝膠成為水凝膠研究中的熱點(diǎn)之一。所謂可注射水凝膠是指注射前為流動的液體，通過注射器注入皮下組織或者肌肉組織以后，在注射部位原位凝膠化，形成具有一定空間結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度的水凝膠。由于其形成機(jī)制是利用高分子材料對外界刺激(比如PH值、溫度、離子濃度等)的響應(yīng)，使聚合物在生理環(huán)境下發(fā)生狀態(tài)或構(gòu)象的變化，完成溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化過程。因此，這類水凝膠在生理?xiàng)l件下較強(qiáng)的實(shí)用性受到了研究者的廣泛關(guān)注。在化妝品行業(yè)，由于水凝膠中含有大量的水分，且具有良好的保濕性能，所以水凝膠可用于面膜、粉底霜等。在組織工程領(lǐng)域，可注射水凝膠類材料也適應(yīng)了做微創(chuàng)傷技術(shù)發(fā)展的要求，具有微創(chuàng)傷修復(fù)組織缺損或畸形、組織損傷小，不破壞修復(fù)區(qū)血供、操作簡便易行等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。尤其需要說明的是，可注射水凝膠在負(fù)載藥物方面的應(yīng)用，可注射水凝膠由于可以避免外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)而被廣泛研究，可注射水凝膠負(fù)載藥物可以緩慢釋放藥物，從而達(dá)到減少給藥次數(shù)，降低毒副作用并減輕病痛的目的，通過調(diào)節(jié)水凝膠的結(jié)構(gòu)，還可以調(diào)控藥物釋放的速率，達(dá)到最佳的治療效果。因此水凝膠藥物載體十分適用于局部注射治療腫瘤等疾病
[0003]—種理想的可注射水凝膠，常需具備以下幾個(gè)條件:(I)注射前能保持低粘度溶膠狀，易于注射；(2)注射后凝膠化立即發(fā)生，并在短時(shí)間內(nèi)完成；(3)凝膠可生物降解或可逐漸溶解，降解產(chǎn)物是可生物吸收的；(4)凝膠自身及其降解產(chǎn)物都具有良好的生物相容性；(5)對于藥物緩釋體系需滿足所載藥物呈現(xiàn)一定的緩釋規(guī)律等。
[0004]羥丙基纖維素是一種天然的高分子材料，呈白色或稍帶黃色或灰色的顆?；蚶w維性粉末狀，具有低毒性、良好的生物相容性和生物降解性等特點(diǎn)。此外，羥丙基纖維素還可用作藥物的賦型劑。與傳統(tǒng)的淀粉賦型劑相比，其成型性好，抗霉變性能提高。由于可使藥片崩解率提高，易為人體吸收，因此提高了藥物的療效。熱塑性、成膜性均好，在化妝品中可用它作乳化劑、被膜劑、懸濁劑、增稠劑、分散劑、穩(wěn)定劑、成膜劑等，如應(yīng)用到香波、浴液及乳液和固發(fā)膠等制品。牛血清蛋白，又稱第五組分，是牛血清中的一種球蛋白，包含583個(gè)氨基酸殘基，分子量為66.430kDa，等電點(diǎn)為4.7。牛血清白蛋白在生化實(shí)驗(yàn)中有廣泛的應(yīng)用:(1)用于生化研究、遺傳工程和醫(yī)藥研究；(2)用作醫(yī)藥保健食品、調(diào)味品；(3)維持滲透壓、PH緩沖、載體作用；(4)在PCR體系中有助于Taq酶的穩(wěn)定性及活性，可以提高PCR的效率等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種多孔滲水的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠、制備及其應(yīng)用。該水凝膠具有PH敏感特性，能在人體生理?xiàng)l件下完成溶液-凝膠的轉(zhuǎn)變過程。凝膠制備和載藥的工藝簡單并且環(huán)保，所制備的凝膠具有良好的保濕性能、生物相容性和生物降解性，能在較長時(shí)間內(nèi)緩釋藥物。
[0006]本發(fā)明提供的多孔滲水的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠，其組分為:牛血清蛋白、松香基羥丙基纖維素和水。
[0007]本發(fā)明中，水凝膠中牛血清蛋白的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1% -20%，其中優(yōu)選為2% -19%,最優(yōu)選為3% -18% ;松香酸基羥丙基纖維素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1% -15%，其中優(yōu)選為0.2% -14%，最優(yōu)選為0.3% -13% ;牛血清蛋白和松香基羥丙基質(zhì)量比為1-10，其中優(yōu)選為2-9，最優(yōu)選為3-7。
[0008]本發(fā)明中，載藥水凝膠中所載藥物的濃度為:鹽酸阿霉素濃度為20-3200 μ g/ml，優(yōu)選為 200-3000 μ g/ml，最優(yōu)選為 250-2800 μ g/ml。
[0009]本發(fā)明所述的多孔滲水的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠的制備方法，具體步驟如下:
[0010]松香基羥丙基纖維素的合成:
[0011](I)將約5.0g(0.015mol)羥丙基纖維素溶解在125ml 二甲基乙酰胺中，邊加熱邊攪拌，至獲得完全溶解的透明的羥丙基纖維素溶液。
[0012](2)將2.84g(0.015mol)對甲基苯磺酰氯、4.50g(0.015mol)松香酸加入羥丙基纖維素溶液中，該反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)24h，溫度是70°C。為了使反應(yīng)充分、完全，要邊加熱邊攪拌。
[0013](3)將反應(yīng)所得的產(chǎn)物在500ml乙醚中沉淀，并用250ml乙醚清洗3次。
[0014](4)將所得的沉淀在真空干燥箱中干燥，設(shè)置溫度是60°C。
[0015]可注射水凝膠的形成:
[0016](I)將牛血清蛋白溶解在去離子水中，制得質(zhì)量分?jǐn)?shù)是10%的透明的牛血清蛋白溶液。
[0017](2)將制得的松香基羥丙基纖維素溶解在去離子水中，制得質(zhì)量分?jǐn)?shù)是10%的松香基羥丙基纖維素溶液。
[0018](3)將牛血清蛋白溶液和松香基羥丙基纖維素溶液在40°C下以不同的比例混合，并用鹽酸調(diào)節(jié)體系的PH，可得多孔滲水的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的水凝膠。
[0019]載藥水凝膠的形成:
[0020](I)將鹽酸阿霉素溶于水，配成濃度是100-8000 μ g/ml的鹽酸阿霉素溶液。
[0021](2)將步驟(I)和步驟(2)所得的溶液混合，并加入鹽酸阿霉素溶液。混合液于40°C恒溫，10-60min形成載藥水凝膠。載藥水凝膠中鹽酸阿霉素濃度為20-3200 μ g/ml，優(yōu)選為 200-3000 μ g/ml，最優(yōu)選為 250-2800 μ g/ml。
[0022]本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0023](I)本發(fā)明所述水凝膠的原料為來源廣泛地羥丙基纖維素和牛血清蛋白，成本低廉，所獲得的水凝膠具有良好的生物相容性和生物降解性。
[0024](2)本發(fā)明所述制備水凝膠的方法只需通過一定溫度加熱，工藝簡便，制備過程方便快捷，綠色環(huán)保，生物安全性得以保持，有望用于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0025](3)本發(fā)明所述的水凝膠的制備，可通過調(diào)節(jié)牛血清蛋白溶液和松香基羥丙基纖維素溶液的比例、PH值等來控制形成凝膠的快慢。
[0026](4)本發(fā)明所述的水凝膠，含水量高，且保濕性能良好，可用于化妝品行業(yè)。
[0027](5)本發(fā)明制備的水凝膠具有觸變性，可用于局部注射(包括但不局限于瘤內(nèi)注射)治療惡性腫瘤等疾病。
[0028](6)本發(fā)明所述載藥水凝膠的制備，載藥方法簡單，載藥量高。
[0029](7)本發(fā)明所制備的載藥水凝膠，能夠通過調(diào)控固含量和緩沖液的pH值來控制藥物的釋放速率。
【附圖說明】
[0030]圖1為多孔滲水的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠的SEM圖。
[0031]圖2為多孔滲水的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠的保濕性能圖。
[0032]圖3為載藥水凝膠的體外藥物釋放圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033]下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明:
[0034]實(shí)施例1
[0035](I)將牛血清蛋白溶解在去離子水中，制得質(zhì)量分?jǐn)?shù)是10%的透明的牛血清蛋白溶液。
[0036](2)將制得的松香基羥