一種奧美沙坦酯的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及高純度原料藥產(chǎn)品的純化技術(shù)，更具體的是涉及奧美沙坦酯的純化方 法。 技術(shù)背景
[0002] 奧美沙坦酯的化學(xué)名稱是4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1_[ [2' -(1H-四 唑-5-基）[1，1' -聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酸（5-甲基-2-氧基-1，3-間 二氧雜環(huán)戊稀-4-基）甲基酯（MerckIndex,第13版）。
[0003] 奧美沙坦酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 奧美沙坦酯是一種藥物前提，是日本第一三共公司研制開(kāi)發(fā)的一種口服有效的 非肽類血管緊張素II受體拮抗劑。該藥于2002年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為 Banicar，規(guī)格為5mg，20mg和40mg。同年8月在德國(guó)獲批準(zhǔn)并在10月初以商品名Olmetec 上市。其突出優(yōu)點(diǎn)是半衰期時(shí)間長(zhǎng)，一天服用一次，即可在一天內(nèi)有效控制血壓。因此服用 較為方便。同時(shí)，奧美沙坦酯與其它血管緊張素II受體拮抗體類藥物相比，該藥的劑量小， 起效快，服用方便，降壓作用更強(qiáng)更持久，不良反應(yīng)的發(fā)生率低（小于1)，具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。 臨床研究表明：奧美沙坦酯還可以與其它的降壓藥同時(shí)服用以達(dá)到理想的治療效果。
[0006]目前報(bào)道的奧美沙坦酯的精制純化的方法有多種，其中大部分采用有機(jī)良性溶劑 溶解，再加入不良溶劑水進(jìn)行析晶的方法，如專利CN200580026257公開(kāi)了采用C3-C6酮溶 解，再加水析晶的方法；專利CN200880102267公開(kāi)了用良性溶劑酮或醇或腈或酰胺溶解 后，加水析晶的方法；專利CN201210049346公開(kāi)了用良性溶劑丙酮或異丙醇溶解后，加水 析晶的方法。這類方法得到的奧美沙坦酯由于有水的存在，導(dǎo)致產(chǎn)品烘干困難，殘留溶劑容 易超標(biāo)。
[0007] 專利CN200680027764報(bào)道了采用異丙醇或2- 丁酮對(duì)奧美沙坦酯粗品進(jìn)行重結(jié)晶 的方法，但是該方法的析晶速度緩慢，需要低溫析晶20小時(shí)甚至更長(zhǎng)，才能得到預(yù)期收率 的產(chǎn)品，不易進(jìn)行工業(yè)化放大操作。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供奧美沙坦酯的一種新的純化方法。本發(fā)明解決了上述方法 中產(chǎn)品析晶速度慢，水作為不良溶劑導(dǎo)致烘干困難，產(chǎn)品殘留溶劑易超標(biāo)，不易工業(yè)化方法 生產(chǎn)等缺點(diǎn)。
[0009] 一種奧美沙坦酯的純化方法，包括如下步驟：奧美沙坦酯在乙醇、丙酮或乙腈中溶 解，加入醚類不良溶劑進(jìn)行冷卻析晶，得到奧美沙坦酯的精制品。
[0010] 所述的醚類不良溶劑為甲基叔丁基醚、異丙醚、石油醚。
[0011] 冷卻結(jié)晶的溫度在-10~10 °C。
[0012] 所述的溶劑量為奧美沙坦酯的的質(zhì)量的5~50倍（ml/g)。
[0013] 所述的不良溶劑的溶劑量為奧美沙坦酯的質(zhì)量的為5~50倍（ml/g)。
[0014] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案具體操作為：奧美沙坦酯在5~50倍（ml/g)乙醇、丙酮或 乙腈中回流溶解，滴加5~50倍（ml/g)醚類不良溶劑，再進(jìn)行冷卻析晶，過(guò)濾，濾餅在40°C 真空干燥4-6小時(shí)，得到奧美沙坦酯的精制品。
[0015] 本發(fā)明采用在奧美沙坦酯的溶液中加入不良溶劑進(jìn)行析晶，可以有效的使溶液中 的奧美沙坦酯較為徹底的結(jié)晶出來(lái)，產(chǎn)品的收率高；在乙醇、丙酮、乙腈中溶解后，加入醚類 不良溶劑冷卻析晶的方式工業(yè)化非常容易實(shí)現(xiàn)，溶劑常用易得，析晶速度較快；使用了沸點(diǎn) 較低的醚類作為不良溶劑，與水相比，產(chǎn)品烘干時(shí)間更短，溫度更低，能耗更低，避免使用水 作為不良溶劑，產(chǎn)品在重結(jié)晶過(guò)程中降解風(fēng)險(xiǎn)小，雜質(zhì)低，純度高。
[0016] 有益效果：
[0017] (1)本發(fā)明中采用醚類溶劑做為不良溶劑對(duì)奧美沙坦酯溶液進(jìn)行溶析結(jié)晶，使得 產(chǎn)品的析晶過(guò)程更快，并且得到的產(chǎn)品收率更高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] (2)更有利于在工業(yè)化大生產(chǎn)中縮短時(shí)間，節(jié)約能源，降低成本。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1本發(fā)明的實(shí)施例1中得到的奧美沙坦酯的高效液相圖譜（HPLC)
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但是這些實(shí)例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。
[0021] 本實(shí)施例中采用的奧美沙坦酯粗品是參照日本三公株式會(huì)社的化合物專利 EP0503785、CN1045770、CN1381453 實(shí)施例中的方法制備。HPLC純度 97-98%。
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 將10g奧美沙坦酯粗品、80g甲醇投入反應(yīng)瓶，加熱回流攪拌溶解，溶解完畢，將溶 液降溫至40±5°C。降溫完畢，向瓶?jī)?nèi)滴加160g石油醚，滴加完畢，將瓶?jī)?nèi)溫度降至10°C， 攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得奧美沙坦酯8. 5kg，收率85. 0%，HPLC純度99. 93%。
[0024] 實(shí)施例2
[0025] 將10g奧美沙坦酯、100g丙酮投入反應(yīng)瓶，加熱回流攪拌溶解，溶解完畢，將溶液 降溫至30±5°C。降溫完畢，向瓶?jī)?nèi)滴加100g異丙醚，滴加完畢，將瓶?jī)?nèi)溫度降至-10°C，攪 拌結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得奧美沙坦酯8. 9g，收率89. 0%，HPLC純度99. 89%。
[0026] 實(shí)施例3
[0027]將lOg奧美沙坦酯粗品、lOOg乙腈投入反應(yīng)瓶，加熱回流攪拌溶解，溶解完畢，將 溶液降溫至30±5°C。降溫完畢，向瓶?jī)?nèi)滴加200g甲基叔丁基醚，滴加完畢，將瓶?jī)?nèi)溫度 降至〇°C，攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得奧美沙坦酯9. 2kg，收率92. 0%，HPLC純度 99. 90 % 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種奧美沙坦酯的純化方法，包括如下步驟：奧美沙坦酯粗品在甲醇、乙醇、丙酮或 乙腈中溶解，加入醚類不良溶劑進(jìn)行冷卻析晶，得到高純度的奧美沙坦酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的醚類不良溶劑為甲基叔丁基 醚、異丙醚、石油醚。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：冷卻結(jié)晶的溫度在-10~KTC。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：冷卻結(jié)晶的溫度在0~KTC。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的溶解奧美沙坦酯的溶劑使用 量為奧美沙坦酯質(zhì)量的5~50倍（ml/g)。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的不良溶劑的溶劑量為奧美沙 坦酯質(zhì)量的5~50倍（ml/g)。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種奧美沙坦酯的純化方法，具體而言，涉及奧美沙坦酯的一種新的純化方法。其純化方法包括：奧美沙坦酯粗品在乙醇、丙酮或乙腈中溶解，滴加醚類不良溶劑進(jìn)行冷卻析晶，得到高純度的奧美沙坦酯。本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品易于分離、易于干燥、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D405/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105130968
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510527192
【發(fā)明人】楊柳, 錢剛, 朱正航, 韓小軍, 趙華陽(yáng)
【申請(qǐng)人】江蘇中邦制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2015年8月25日