一種四氫化1,8-萘啶類化合物的制備方法及其制得的手性產(chǎn)品的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法及其制得的手性產(chǎn)品。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，手性藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售已成為全球醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的主流 (A.M.Rouhi，"ChiralChemistry"，Chem.Eng.News2004, 82, 47)。手性雜環(huán)化合物是許 多生物活性化合物和手性藥物的骨架結(jié)構(gòu)，具有很高的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景。手性雜環(huán)化 合物的高效不對(duì)稱合成，已經(jīng)引起藥學(xué)界和有機(jī)合成化學(xué)家的高度重視，已有多種不對(duì)稱 合成方法的報(bào)道，其中，通過(guò)芳香雜環(huán)化合物的不對(duì)稱催化氫化來(lái)制備手性雜環(huán)化合物是 最原子經(jīng)濟(jì)性、最高效的合成方法之一。不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)是指在手性催化劑（一般 為手性配體與過(guò)渡金屬形成的配合物，X.Zhang，"NewChiralPhosphorusLigandsfor EnantioselectiveHydrogenation"，Chem.Rev. 2003,103, 3029)的作用下，氫氣對(duì)不飽 和前手性化合物（稱為底物）中不飽和鍵的加成反應(yīng)，生成手性還原產(chǎn)物。不飽和前手 性化合物一般包括前手性烯烴（C=C)、酮（C= 0)、亞胺（C=N)等化合物。不對(duì)稱催 化氫化反應(yīng)因使用價(jià)廉易得的氫氣，對(duì)環(huán)境的污染小，手性產(chǎn)物又具有高的對(duì)映選擇性， 所以受到工業(yè)界的普遍重視。早在上世紀(jì)70年代，美國(guó)孟山都公司就利用不對(duì)稱催化氫 化技術(shù)成功開發(fā)了治療帕金森病的L-多巴的工業(yè)化生產(chǎn)（H. -U.BlasehF.Spindlen M.Studer,"Enantioselectivecatalysisinfinechemicalsproduction"，Appl. Catal.A:General2001, 221,119 ；ff.S.Knowles,"ApplicationofOrganometallic CatalysistotheCommercialProductionofL-D0PA"，J.Chem.Educ. 1986, 63, 222 ; W.S.Knowles，"AsymmetricHydrogenations"，Adv.Synth.Catal. 2003, 345, 3) 〇
[0003]1，8-四氫萘啶衍生物是1，8-萘啶衍生物部分還原的產(chǎn)物，手性1，8-四氫萘啶 衍生物也是許多生物活性化合物和手性藥物的結(jié)構(gòu)砌塊，具有很廣泛的應(yīng)用前景。如下 所亦，化合物A(J.H.Hutchinsonetal，"Nonpeptideav03Antagonists.8.InVitro andinVivoEvaluationofaPotentav旦AntagonistforthePreventionand TreatmentofOsteoporosis"，J.Med.Chem. 2003, 46, 4790)可用于治療骨質(zhì)疏松；化合物 B(M.C.Fernandezetal，"Design，synthesisandstructure-activity-relationship of1,5-tetrahydronaphthyridinesasCETPinhibitors^?Bio.Med.Chem. Lett. 2012, 22, 3056)作為新型膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白CETP抑制劑來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化；萘啶 酸類抗菌藥的基本骨架含有四氫萘定，例如化合物C，此外，四氫-1，8-萘啶衍生物化合物 D作為IP受體激動(dòng)劑治療肺部纖維化（C.S.John，"IPReceptorAgonistHeterocyclic Compound"，W0 2012007539k1，8-萘啶作為一類重要的配體已經(jīng)得到廣泛的研究 (J.K.Bera，N.Sadhukhan，M.Majumdar''1，8-Naphth-yridineRevisited:Applicationin DimeatalChemistry"，Eur.J.Inorg.Chem. 2009, 4023)，因此此類化合物的氫化更具有挑 戰(zhàn)性。因此，研究高效、高選擇性合成手性1，8-四氫萘啶衍生物的新方法具有重要意義。
[0004]
[0005] 近年來(lái)，含氮芳香雜環(huán)化合物的不對(duì)稱氫化研究已經(jīng)取得顯著進(jìn)展（D.-S. Wang,Q. -A.Chen,S. -M.Lu,Y. -G.Zhou,Chem.Rev. 2012, 112, 2557 ；Y. -M.He,F. -T. Song,Q. -H.Fan,Top.Curr.Chem. 2014, 343, 145)。但是，含多個(gè)雜原子的多元芳香雜環(huán)化合 物的不對(duì)稱氫化仍面臨巨大挑戰(zhàn)，原因主要為：多元芳香雜環(huán)化合物不僅具有非常穩(wěn)定的 共輒結(jié)構(gòu)，而且，底物或產(chǎn)物中存在多個(gè)可與過(guò)渡金屬協(xié)同配位的雜原子，與簡(jiǎn)單芳雜環(huán)化 合物相比，具有更強(qiáng)的配位能力，更易導(dǎo)致催化劑中毒。因此，目前多元芳雜環(huán)化合物的不 對(duì)稱催化氫化僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型的四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法及其制 得的手性產(chǎn)品，通過(guò)本發(fā)明的四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法可以制得光學(xué)純度較 高的四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產(chǎn)品，或者制得消旋的四氫化1，8-萘啶類化合物的 手性廣品。
[0007] 本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入研究發(fā)現(xiàn)，與1，5-萘啶衍生物的氫化相比，1，8-萘啶衍 生物的氫化更具有挑戰(zhàn)性，這是因?yàn)椋涸?，5-萘啶衍生物中，N1和N5處于空間平面上相對(duì) 的位置，距離較遠(yuǎn)，協(xié)同螯合作用相對(duì)較弱；而1，8-萘啶衍生物則不同，N1和N8處于鄰近 的位置，使得1，8-萘啶衍生物具有更強(qiáng)的協(xié)同螯合能力，所以其對(duì)氫化反應(yīng)的毒化作用更 強(qiáng)，氫化反應(yīng)更難發(fā)生，這正是文獻(xiàn)中還沒(méi)有1，8-萘啶衍生物均相催化氫化報(bào)道的原因。 沒(méi)有取代基的1，8-萘啶很難氫化，在1，8-萘啶的2位或7位引入一個(gè)取代基后轉(zhuǎn)化率略 有提升，在1，8-萘啶的2位和7位引入兩個(gè)取代基轉(zhuǎn)化率會(huì)再次提升，但與1，5-萘啶衍生 物的氫化反應(yīng)相比，其催化反應(yīng)活性大大下降，1，8-萘啶衍生物氫化需要的催化劑用量更 高，說(shuō)明1，8-萘啶衍生物的氫化更難。其次，單取代1，5-萘啶衍生物和單取代1，8-萘啶 衍生物氫化反應(yīng)的區(qū)域選擇性也不相同：?jiǎn)稳〈?，5-萘啶會(huì)專一地氫化有取代基的苯環(huán)， 而單取代的1，8-萘啶不僅反應(yīng)進(jìn)行緩慢，而且沒(méi)有取代基的苯環(huán)被優(yōu)先還原。綜上所述， 1，8-萘啶衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖然看似與1，5-萘啶衍生物很相似，但其催化氫化反應(yīng)無(wú)論 從反應(yīng)活性還是選擇性控制上，都更具有挑戰(zhàn)性。
[0008] 通常作為環(huán)上含兩個(gè)雜原子的1，8-萘啶類化合物具有較強(qiáng)的釕、銠或銥配位 的能力，對(duì)作為手性催化劑的含釕、銠或銥的配合物具有毒性，難以完成催化而難以使得 1，8-萘啶類化合物和反應(yīng)性不是很活潑的氫氣選擇性還原得到其四氫化產(chǎn)物，然而，本發(fā) 明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用本發(fā)明的式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物作為底物，采用 式（2)所示結(jié)構(gòu)的配合物作為手性催化劑時(shí)，能夠有效地使得氫氣對(duì)式（1)所示結(jié)構(gòu)的 1，8-萘啶類化合物進(jìn)行選擇性氫化還原，不僅能夠得到四氫化1，8-萘啶類化合物，并且， 還能夠更進(jìn)一步地轉(zhuǎn)化率高地、且光學(xué)純度較高地得到四氫化1，8-萘啶類化合物的手性 產(chǎn)品，或消旋的四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產(chǎn)品。由此完成了本發(fā)明。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法，其 中，該方法包括：在手性催化劑存在，將式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物與氫氣進(jìn)行加成反應(yīng)，其 中，所述手性催化劑為式（2)所示結(jié)構(gòu)的配合物；
[0010]
[0011] 其中，RpRjP1?3各自獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未 取代的C3-C10的環(huán)烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳芐基，或者R2 和私連接形成C5-C8元的烷環(huán)，其中，對(duì)于取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基和取代 的芳芐基中的取代基各自獨(dú)立地選自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基和乙酰 氨基中的一種或多種；并且，&不為氫；
[0012]
[0013] 其中，M為金屬釕、銠或銥；
[0014] 定義配位基
為式⑶，該式（3)所示結(jié)構(gòu)的配位基是由手性二胺 NHR"-手性連接臂-NHS02R'形成，其中：R'為C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代 的苯基或者取代的或者未取代的萘基，對(duì)于該取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自獨(dú) 立地選自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一種或多種；R"為H、芐基 和C1-C10的烷基；
[0015] l2為取代的或未取代的n6_苯配位基或者取代的或未取代的n5-茂配位基，對(duì)于 該取代的n6-苯配位基和取代的n5-茂配位基中的取代基各自獨(dú)立地選自C1-C10的烷基 中的一種或多種；
[0016]X為Cl、Br、I、CH3C00、N03、HS04、H2P04、[OTf]、[BFJ、[SbF6]、[PF6]、[NTf2]、 四芳基硼負(fù)離子、二芳基磷酸負(fù)離子或聯(lián)芳基二酚衍生的磷酸負(fù)離子。
[0017] 本發(fā)明還提供了由上述方法制得的四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產(chǎn)品。
[0018] 本發(fā)明通過(guò)選擇合適的式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物作為底物和合適的式（2)所示結(jié) 構(gòu)的配合物作為手性催化劑，實(shí)現(xiàn)了采用氫氣對(duì)式（1)所示結(jié)構(gòu)的1，8-萘啶類化合物的選 擇性氫化還原，從而低成本地制得了四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產(chǎn)品。本發(fā)明所得的 四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產(chǎn)品可作為生物活性化合物和手性藥物的結(jié)構(gòu)砌塊。
[0019] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0021] 本發(fā)明提供了一種四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法，其中，該方法包括：在 手性催化劑存在，將式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物與氫氣進(jìn)行加成反應(yīng)，其中，所述手性催化劑 為式（2)所示結(jié)構(gòu)的配合物；
[0022]
[0023] 其中，&、1?2和1?3各自獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未 取代的C3-C10的環(huán)烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳芐基，或者R2 和私連接形成C5-C8元的烷環(huán)，其中，對(duì)于取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基和取代 的芳芐基中的取代基各自獨(dú)立地選自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基和乙酰 氨基中的一種或多種；并且，&不為氫；
[0024]
[0025] 其中，M為金屬釕、銠或銥；
[0026] 定義配位基
為式⑶，該式（3)所示結(jié)構(gòu)的配位基是由手性二胺 NHR"-手性連接臂-NHS02R'形成，其中：R'為C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代 的苯基或者取代的或者未取代的萘基，對(duì)于該取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自獨(dú) 立地選自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一種或多種；R"為H、芐基 和C1-C10的烷基；
[0027] l2為取代的或未取代的n6_苯配位基或者取代的或未取代的n5-茂配位基，對(duì)于 該取代的n6-苯配位基和取代的n5-茂配位基中的取代基各自獨(dú)立地選自C1-C10的烷基 中的一種或多種；
[0028] X為Cl、Br、I、CH3C00、N03、HS04、H2P04、[OTf]、[BFJ、[SbF6]、[PF6]、[NTf2]、 四芳基硼負(fù)離子、二芳基磷酸負(fù)離子或聯(lián)芳基二酚衍生的磷酸負(fù)離子。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，上述式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物作為本發(fā)明的制備方法的底物，本發(fā) 明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入研究發(fā)現(xiàn)，之所以上述式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物能夠在采用是釕、銠 或銥的配合物的式（2)所示結(jié)構(gòu)的化合物作為本發(fā)明的手性催化劑的情況下被氫氣選擇 性的還原，得到四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產(chǎn)品，推測(cè)其原因可能在于上述式（1)所 示結(jié)構(gòu)的化合物中基團(tuán)札和R2在N-旁具有空間位阻效應(yīng)，中心金屬不能靠近N原子，因 此降低了&和1?2旁的N對(duì)手性催化劑上的金屬原子的配位競(jìng)爭(zhēng)性，并且采用式（2)所示結(jié) 構(gòu)的配合物作為手性催化劑，由于配位基之一的手性二胺與金屬元素M之間形成了一個(gè)共 價(jià)鍵，使得該類手性催化劑的化學(xué)穩(wěn)定性高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不易被其他配體破壞，從而有效地保 證了所述手性催化劑的催化活性。
[0030] 為了避免本發(fā)明上述定義的式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物存在重復(fù)的結(jié)構(gòu)，定義當(dāng)R3 為氫且R2不為氫，并且RdPR2F相同時(shí)，在上述式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物中，除去一種式 (1)所示結(jié)構(gòu)的化合物的&和1? 2分別與另一種式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物的RjPRi相同的 情況。
[0031] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物的基團(tuán)進(jìn)行以下優(yōu)選時(shí)，能夠 更有利于配合式（2)所示結(jié)構(gòu)的化合物的催化，更高產(chǎn)率地和更高對(duì)映體過(guò)量地制得本發(fā) 明的四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產(chǎn)品，作為式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物的基團(tuán)的優(yōu)選范 圍為：、私和R3各自獨(dú)立地為氫、C1-C6的烷基、C4-C8的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基或 者取代的或未取代的芳芐基，該芳基為苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，該芳芐基為芐 基或萘芐基，該取代的芳基或芳芐基中的取代基為甲基、甲氧基和三氟甲基中一種或多種； 或者，私和1? 3連接形成6-8元的烷環(huán)（即RjPR3所鍵合的式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物的萘 啶環(huán)上的碳原子，與私和R3之間的非萘啶環(huán)上的烷基鏈，一起構(gòu)成了含有6-8個(gè)碳原子的 脂肪環(huán)）。
[0032] 更優(yōu)選地，&、私和1?3各自獨(dú)立地為氫、甲基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、苯 基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)三氟甲基苯基；或者，私和R3連接形成6或8元的烷環(huán)。
[0033] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物為下式所示的結(jié)構(gòu) 中的一種或多種：
[0034] 式（1-1) :&為CH3,R2為CH3,私為H;
[0035] 式（1-2) :R#n-Pr(即正丙基），R2Sn-Pr，尺3為11 ;
[0036] 式（1_3) :&為n-Bu(即正丁基），R2為n-Bu，R3為H;
[0037] 式（1-4) :&為i-Pr(即異丁基），尺2為i-Pr，R3為H;
[0038] 式（1-5) :&為i-Bu，R2為i-Bu，R3為H;
[0039] 式（1-6) :1^為013，1?2為？11(即苯基），1?3為11 ;
[0040] 式（1-7) :&為CH3,私為 4-Me-Ph(即對(duì)苯甲基），R3為H;
[0041] 式（1-8)火為CH3,R2為4-Me〇-Ph(即對(duì)甲氧基苯基），1?3為H;
[0042] 式（1-9)火為CH3,私為4-CF3_Ph(即對(duì)三氟甲基苯基），R3為H;
[0043] 式（1-10)火為CH3,R2為 4-Br-Ph(即對(duì)溴苯基），R3為H;
[0044] 式（1-11) :R#n-Bu，R2為Ph，1?3為11 ;
[0045] 式（1-12) :&為Ph，R2為Ph，R3為H;
[0046] 式（1-13) :&為 4-Me-Ph，R2為 4-Me-Ph，R3為H;
[0047] 式（1-14) :&為 4-Me〇-Ph，R2為 4-Me〇-Ph，R3為H;
[0048] 式（1-15) :&為 4-CF3-Ph，R2為 4-CF3-Ph，私為H;
[0049] 式（1-16) :&為 4-Me〇-Ph，R2為Ph，R3為H;
[0050] 式（1-17) :&為 4-CF3-Ph，R2為Ph，R3為H;
[0051]式（1-18) :&為 4-Me〇-Ph，尺2為 4-CF3-Ph，R3為H;
[0052]式（1-19) :&為 2-Me〇-Ph，R2為Ph，R3為H;
[0053] 式（1-20) :&為Ph，R2和R3連接形成環(huán)辛基，即
[0054]式（1-21) :&為Ph，R2為CH3,私為Et(乙基）；
[0055]式（1-22) :&為Et，R2為CH3,R3為Pr(丙基）。
[0056] 本發(fā)明的式（1-a)所示結(jié)構(gòu)的化合物通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法制得，優(yōu)選地，式（1) 所示結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法如以下路線一所示：
[0057]
[0058] 其中，R2，指的是1?2不為氫的其他的基團(tuán)。
[0059] 如上路線一所示的，具體地，單取代（R3為H)(或雙取代（R3不為H))的1，8_萘啶 類化合物（式（1-a))的制備方法包括：將2-氨基-3-吡啶甲醛溶于乙醇中，加入RjPR3 取代酮，加熱回流（78-85°C)過(guò)夜反應(yīng)（約5-10h)，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，分出 有機(jī)層，將水層用萃取劑（例如可以為氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取2-3次后，合并有 機(jī)層，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥后減壓蒸出溶劑得白色固體，可以進(jìn)一步柱層析純化得到所需單 取代1，8-萘啶類化合物（式（1-a))(收率一般為65-95 % )。該單取代（或雙取代）的過(guò) 程中，2-氨基-3-吡啶甲醛和酮的用量的摩爾比例如可以為1 :1-1. 2,2_氨基-3-吡啶甲 醛和脯氨酸的用量的摩爾比例如可以為1 :〇. 05-1. 0。
[0060] 雙取代（或三取代）的1，8-萘啶類化合物（式（1-b))的制備方法包括：在氮?dú)?氛圍下，將單取代（或雙取代）1，8_萘啶溶于有機(jī)溶劑中（可以為甲苯、四氫呋喃和乙醚 中的一種或多種），冷卻至-78-10°C，滴加鋰試劑RiLi(例如可以在25-40min內(nèi)滴加完）， 升溫至室溫（20-25°C)繼續(xù)攪拌過(guò)夜反應(yīng)（約5-10h)，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)， 分出有機(jī)層，將水層用萃取劑（例如可以為氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取2-3次后，合 并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水~ &2304干燥后減壓蒸出溶劑得橙紅色油狀物，加入丙酮溶解，加KMnO4下 攪拌5-8h后抽濾，濾液減壓蒸除溶劑后得到雙取代（或三取代）1，8-萘啶類化合物（式 (1-b))的粗產(chǎn)品，可以進(jìn)一步柱層析純化得到所需雙取代（或三取代）1，8-萘啶類化合物 (式（1-b))(收率一般為50-70% )。該雙取代（或三取代）的過(guò)程中，1，8-萘啶和RiLi的 用量的摩爾比例如可以為1 :1-1. 2。該雙取代（或三取代）的過(guò)程中，優(yōu)選地，1,8-萘啶和 KMn04的用量的摩爾比為1:5-12。該雙取代（或三取代）的過(guò)程中，優(yōu)選地，1，8-萘啶溶于 有機(jī)溶劑中所得的溶液的濃度為0.5-lmol/L。該雙取代（或三取代）的過(guò)程中，淬滅所采 用的飽和氯化銨水溶液的用量例如可以為12-15mL(飽和氯化銨水溶液中的氯化銨和RiLi 的用量的摩爾比例如可以為1 :1-1. 2)。
[0061] 雙取代〇aPR2相同）的1，8-萘啶類化合物（式（1-C))還可以采用以下路線二 所示的方法進(jìn)行制備：
[0062]
[0063] 其中，Ar指的是苯基或者取代苯基。
[0064] 如上路線二所示的，具體地，雙取代的1，8-萘啶類化合物（式（1-c))的制備方法 包括：在氮?dú)夥諊?，?, 7-二氯-1，8-萘啶與苯硼酸或取代苯硼酸溶于有機(jī)溶劑中（可 以為二氧六環(huán)、甲苯中的一種或多種），然后向體系中加入Pd2(dba)3、S-Phos和堿（磷酸鉀， 碳酸鉀，碳酸鈉中的一種或多種），并在l〇〇-ll〇°C下反應(yīng)8-12小時(shí)；將反應(yīng)液冷卻至室溫， 抽濾，萃取減壓蒸出溶劑得粗產(chǎn)品，可以進(jìn)一步柱層析純化得到雙取代的1，8-萘啶類化合 物（式（1-c))，（收率一般為75-90%)。在該雙取代的過(guò)程中，2,7_二氯-1，8-萘啶與 苯硼酸或取代苯硼酸的用量的摩爾比例如可以為1 :1-1. 2。在該雙取代的過(guò)程中，2, 7-二 氯-1,8-萘啶與Pd2(dba)3、S-Phos的用量的摩爾比優(yōu)選為1 :2-3% :5-10%。在該雙取代 的過(guò)程中，2, 7-二氯-1，8-萘啶溶于有機(jī)溶劑中所得的溶液的濃度為0. 5-lmol/L。
[0065] 上述路線一和路線二中的鋰化試劑RiLi和R2，Li可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法制得 (例如文獻(xiàn)D.Zhu，P.H.M.Budzelaar，"BinuclearOxidativeAdditionofArylHalides "，Organometallics. 2010, 29, 5759中記載的方法），或者是市售品，對(duì)此本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng) 該理解，在此不再贅述。
[0066] 根據(jù)本發(fā)明，所述手性催化劑是如式（2)所示結(jié)構(gòu)的釕（Ru)、銠（Rh)或銥（Ir)的 配合物，作為式（2)所示結(jié)構(gòu)的配合物的配位基之一的式（3)
是由手性二胺 NHR"-手性連接臂-NHS02R'形成，其中，-NHS02R' 一端的N與M形成共價(jià)鍵，而NHR"- 一端的N與M形成配位鍵，從而形成了式（3)所示的配位基。手性二胺NHR"-手性連接臂-NHS02R' 中的手性連接臂可以使得該手性連接臂上與NHR"-端的N連接的碳原子和/或-NHS02R'端 的N連接的碳原子成為手性中心，從而使得作為手性催化劑的式（2)所示結(jié)構(gòu)的化合物具 有一定的催化選擇性，特別是（R，R)-構(gòu)型、（S，S)-構(gòu)型、（R)-構(gòu)型或（S)-構(gòu)型的這類化合 物適用于催化式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物。例如采用（R，R)或（R)-手性二胺NHR"-手性連 接臂-NHS02R'作為手性催化劑時(shí)，通常將提高R-四氫化1，8-萘啶類化合物的對(duì)映體過(guò)量 值，而當(dāng)采用（S，S)或（S)-手性二胺NHR"-手性連接臂-NHS02R'作為手性催化劑時(shí)，通常 將提高S-四氫化1，8-萘啶類化合物的對(duì)映體過(guò)量值。不過(guò)，通常一對(duì)對(duì)映體的催化劑的催 化效果相反，例如如果（R，R)_型催化劑的催化效果是提高R型的產(chǎn)物含量，那么（S，S)_型 的催化劑的催化效果則是提高S型的產(chǎn)物含量，對(duì)此本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解。
[0067] 為了更有利于配合本發(fā)明的式（1)所示結(jié)構(gòu)的1，8-萘啶類化合物的催化氫化，優(yōu) 選情況下，手性二胺NHR"-手性連接臂-NHS02R'選自下式中的一種：
[0068]
[0069]其中，Ar為取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，取代基為C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的羥烷基、鹵素、羥基和羧基中的一種或多種；優(yōu)選地Ar為 苯基、對(duì)甲基苯基或?qū)籽趸交?br>[0070]R'為C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取 代的萘基，對(duì)于該取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自獨(dú)立地選自C1-C10的烷基、甲 氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一種或多種；優(yōu)選地，R'為甲基、對(duì)甲基苯基、萘基、 2, 3, 4-三異丙基苯基或三氟甲基。
[0071] 其中，R"為H、芐基和C1-C10的烷基，優(yōu)選為H。
[0072] 其中，R為C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未 取代的萘基，對(duì)于該取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自獨(dú)立地選自C1-C10的烷基、 甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟