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一種營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥核苷酸及其應(yīng)用

文檔序號(hào):9367692閱讀:673來(lái)源:國(guó)知局
一種營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥核苷酸及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及少見(jiàn)的單基因遺傳性皮膚病-大皰性表皮松解癥的檢測(cè)。特別是一種 營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥新核苷酸及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 遺傳性大皰性表皮松解癥(Epidermolysisbullosa,EB)是一種少見(jiàn)的單基因遺 傳性皮膚病,呈常染色體顯性(AD)或隱性(AR)遺傳。特征性表現(xiàn)為皮膚脆性增加,皮膚受 到輕微摩擦即可導(dǎo)致皮膚分層,通常在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生緊張水皰、糜爛和結(jié)痂。其致病原因主 要是由于編碼皮膚蛋白的基因出現(xiàn)了突變,導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)異?;蚱つw結(jié)構(gòu)蛋白先天性缺 陷,使表皮發(fā)生松解,關(guān)節(jié)伸側(cè)等易受外力摩擦部位出現(xiàn)大皰。大多數(shù)患者在嬰兒期開(kāi)始發(fā) 病,少數(shù)病例成年出現(xiàn)癥狀。
[0003] 大皰性表皮松解癥由vonHebra于1870年首先描述,1886年德國(guó)Koebner首 次報(bào)告并命名了大皰性表皮松解癥。有關(guān)EB的診斷和分類意見(jiàn),多次在國(guó)際會(huì)議上提 出并不斷得到補(bǔ)充。2007年在最新的分子遺傳學(xué)研究基礎(chǔ)上第三次研討會(huì)對(duì)既往的認(rèn) 識(shí)進(jìn)行完善和修正,這一新的分類標(biāo)準(zhǔn)己于2008年6月正式發(fā)布。根據(jù)透射電鏡超微 結(jié)構(gòu)以水皰在皮膚中的位置為標(biāo)準(zhǔn),最新的分類方法將EB分為單純型(epidermolysis bullosasimplex,EBS)、交界型(junctionalepidermolysisbullosa,JEB)、營(yíng)養(yǎng)不良型 (dystrophicepidermolysisbullosa,DEB)和Kindler綜合征四個(gè)臨床類型,各型又包括 不同的亞型(表1)。
[0004] 表IEB的主要臨床類型及亞型
營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(DEB)是一種會(huì)形成瘢痕的EB,水皰位于皮膚的深層組 織,真皮上層的致密板下。將DEB分為顯性遺傳(DDEB)和隱性遺傳(RDEB)兩大亞型。DEB 組織病理表現(xiàn)為表皮下水皰,皰內(nèi)及真皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯,常見(jiàn)囊腫樣結(jié)構(gòu)。透射電鏡 觀察顯性DEB可見(jiàn)致密板下裂隙,錨纖維數(shù)量減少,而隱性DEB錨纖維明顯減少或消失。
[0005] 分型:與原來(lái)的分類相比,隱性遺傳的Hallopeau-Siemens(RDEB-HS)改稱重癥泛 發(fā)型RDEB(RDEB-Sevgen),非Hallopeau-Siemens型RDEB(RDEB-nHs)改稱為其他泛發(fā)型 RDEB(RDEB-O),(表 2) 表2DEB的主要臨床類型
(一) 顯性遺傳型DEB(DDEB):響泛發(fā)型DDEB(DDEB-Gen)議肢端型DDEB(DDEB-Ac) 藝脛前型DDEB(DDEB-Pt)顯癢疹型DDEB(DDEB-Pr)議甲局限型DDEB(DDEB-Na)I1新生 兒大皰性表皮松解DDEB(DDEB-BDN)。 (二) 隱性遺傳型DEB(RDEB) = (I)重癥泛發(fā)型RDEB(RDEB-Sevgen) (2)其他泛發(fā)型RDEB(RDEB-O) (3)反相型RDEB(RDEB-I) (4)脛前型RDEB(RDEB-Pt) (5)癢疹型RDEB (RDEB-Pr) (6)向心型RDEB(RDEB-Pt) (7)新生兒大皰性表皮松解RDEB(RDEB-BDN)。
[0006] 脛前顯性遺傳型營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(DDEB-Pt) 脛前顯性遺傳型營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(DDEB-Pt)是DEB中一罕見(jiàn)臨床亞型, 1946年Kuske報(bào)道1例發(fā)生于脛前區(qū)的瘙癢性水皰、萎縮及瘢痕的DEB,稱為脛前DEB。出 生時(shí)即可發(fā)生,亦可在嬰兒期或兒童期發(fā)病。主要發(fā)生于脛前、前臂,少數(shù)亦可發(fā)生于軀干。 瘙癢明顯,可見(jiàn)瘢痕、粟丘疹及甲營(yíng)養(yǎng)不良。成人期損害可呈苔蘚樣斑塊。病情呈慢性進(jìn)行 性發(fā)展,尤其進(jìn)入青春期后加重。血中IgE水平可增高。需與肥厚性扁平苔蘚、皮膚淀粉樣 變及人為皮炎鑒別。
[0007] DDEB-Pt致病基因VII型膠原(C0L7A1)。VII型膠原是三個(gè)相同的a1鏈構(gòu)成的 同源三聚體,每一a1多肽鏈含有中央膠原性三螺旋區(qū),兩側(cè)為非膠原性氨基端和梭基端。 膠原性結(jié)構(gòu)區(qū)由特征性Gly-X-Y重復(fù)序列構(gòu)成三螺旋結(jié)構(gòu)域。VII型膠原基因(C0L7A1)定 位于3p21. 1,由118個(gè)外顯子組成(GenbankNo:L23982),是迄今報(bào)道的外顯子最多的基 因。絕大多數(shù)DDEB的基因突變均為甘氨酸替換突變(某一堿基的點(diǎn)突變導(dǎo)致甘氨酸被其它 氨基酸替換)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明公開(kāi)了一種營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥新核苷酸,該核苷酸C0L7A1基 因定位于3號(hào)染色體3p21. 1區(qū)域,由118個(gè)外顯子組成,具有SEQIDNO: 1所示的核苷酸 序列。
[0009] 本發(fā)明進(jìn)一步公開(kāi)了營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥新核苷酸在制備檢測(cè)成人、嬰 兒營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥中的應(yīng)用。其中遺傳性大皰性表皮松解癥指的是單基因遺 傳性皮膚病。表現(xiàn)為皮膚脆性增加,皮膚受到輕微摩擦即可導(dǎo)致皮膚分層,通常在數(shù)分鐘內(nèi) 發(fā)生緊張水皰、糜爛和結(jié)痂。
[0010] 本發(fā)明公開(kāi)的營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥新發(fā)基因,C0L7A1基因定位于3號(hào) 染色體3p21. 1區(qū)域,由118個(gè)外顯子組成,具有(GenbankNo:L23982),是迄今報(bào)道的外顯 子最多基因。1993年BurgesonRE首次報(bào)道了C0L7A1基因是DEB致病基因,1994年國(guó)外對(duì) C0L7A1進(jìn)行研究測(cè)序,發(fā)現(xiàn)了完整的C0L7A1基因結(jié)構(gòu)組成,為DEB突變的研究奠定了基礎(chǔ)。 據(jù)統(tǒng)計(jì)到目前為止報(bào)道的C0L7A1基因突變點(diǎn)總共有730多個(gè)(http://www.col7.info)。 大部分C0L7A1基因突變具有極大的種族及家系特異性,而復(fù)發(fā)性突變也可見(jiàn)于數(shù)個(gè)種族, 如意大利人常見(jiàn)突變?yōu)?497丨1184、8441-14(16121、47836-4、616644、73446-4和4254-(:;墨西 哥人常見(jiàn)突變?yōu)?4700insG;英國(guó)人常見(jiàn)突變?yōu)镽578X、778delG和R2814X;日本人常見(jiàn)突 變?yōu)?818delC、6573-lG-t〇-C和E2857X。到目前為止,在DDEB-pt中有6個(gè)致病突變被鑒 定。分別為1995年ChristianoAM等報(bào)道了 1個(gè)DDEB-pt家系中C0L7A1基因105號(hào)外顯 子p.Gly2623Cys甘氨酸替換突變;1998年KonA等報(bào)道了 1個(gè)DDEB-pt家系中C0L7A1基 因108號(hào)外顯子c. 8045A>G外顯子跳躍突變;1999年BettsCM等報(bào)道了 1個(gè)RDEB-pt 家系中C0L7A1基因115號(hào)外顯子g. 33563-33576del/ND缺失突變;2002年GardellaR等 報(bào)道了 1個(gè)RDEB-pt家系中C0L7A1基因55號(hào)外顯子c. 267-1G>C/p.Prol699Leu錯(cuò)義突 變;2009年HamadaT等報(bào)道了 1個(gè)DDEB-pt家系中C0L7A1基因73號(hào)外顯子p.Gly2059Glu 甘氨酸替換突變和2013年LiuYH等報(bào)道了 1個(gè)中國(guó)DDEB-pt家系中C0L7A1突變基因73 號(hào)外顯子c. 6101G>T錯(cuò)義突變。
[0011] 本研究中,我們?cè)?例DDEB-pt散發(fā)患者中檢測(cè)到c.G6109A(p.Gly2037Arg)甘 氨酸替換突變,是一個(gè)新發(fā)突變(第7個(gè)),即患者C0L7A1基因73號(hào)外顯子的6109位點(diǎn)鳥(niǎo) 嘌呤(G)轉(zhuǎn)化為腺嘌呤(A),使得三螺旋區(qū)第2037位密碼子由GCT變成ACT,編碼氨基酸由 甘氨酸(Gly)變?yōu)榫彼幔ˋrg),在家族正常人及正常對(duì)照中均未檢測(cè)到。
[0012] 本發(fā)明對(duì)中國(guó)漢族1例脛前顯性遺傳型營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(DDEB-Pt) 散發(fā)患者進(jìn)行詳細(xì)臨床資料調(diào)查并對(duì)基因突變進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)到1個(gè)C0L7A1基因甘氨酸 替換突變c.G6109A(p.Gly2037Arg)。并證實(shí)這個(gè)突變?yōu)橹虏⌒酝蛔?,系?guó)內(nèi)外首次報(bào)道。 DDEB-Pt散發(fā)患者是否存在denovo突變,有待進(jìn)一步深入研究和探討。本研究擴(kuò)充了中國(guó) 漢族人營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的遺傳及臨床數(shù)據(jù)庫(kù),為患者的遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷 及基因治療等奠定了基礎(chǔ)。
[0013]
【附圖說(shuō)明】: 圖 1 為C0L7A1-ZZS(1-lOthprimers); 圖 2為C0L7Al-ZZS(ll-17thprimers); 圖 3 為C0L7Al-ZZS(18-25thprimers); 圖 4 為C0L7Al-ZZS(26-41thprimers); 圖 5 為 C0L7Al-ZZS(42-56thprimers); 圖 6 為 C0L7Al-ZZS(57-73thprimers); 圖 7 為 C0L7Al-ZZS(74-87thprimers); 圖 8 為 C0L7Al-ZZS(88-104thprimers); 圖 9 為 L7A1-ZZS(105-118thprimers);
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