一種鼠李糖苷類化合物及其作為抗多藥耐藥腫瘤藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，涉及一種鼠李糖苷類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng) 用。特別是涉及一種對人口腔鱗癌KB細胞株、耐長春新堿的人口腔鱗癌KB/VCR細胞株、人 乳腺癌MCF-7細胞株、耐阿霉素的人乳腺癌MCF-7/ADR細胞株均具有極強細胞毒活性的鼠 李糖苷類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是當今世界危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病。近年來，隨著抗腫瘤 藥物的不斷使用，腫瘤細胞開始產(chǎn)生了耐藥性，目前紫杉醇、多西紫杉醇對順鉑等藥物耐藥 的腫瘤細胞仍有效，但是其自身存在水溶性低等缺點限制了其給藥方式。因此，開發(fā)水溶性 高、對耐藥腫瘤有效的新型抗腫瘤藥物成為藥物化學家研究的熱點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供一種式I結(jié)構(gòu)的鼠李糖苷類化合物、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其 溶劑化物、其藥學上可接受的鹽或其鹽的溶劑化物，其特征在于式I結(jié)構(gòu)的鼠李糖苷類化 合物具有如下結(jié)構(gòu)：
Na、K成為C2s烷基?；3 6環(huán)烷基?；2 6烯基?；i2。烷氧基甲?；?、Ci6烷基、C2 6 烯基、C6i。芳基亞甲基、C6 :。芳基亞乙基、C6 :。芳?；?、C5s雜環(huán)酰基、Ci6烷胺基甲?；?、C: 6 烷胺基乙?；?、C6i。芳基亞甲基胺基甲酰基、C6i。芳基亞乙基胺基甲酰基、C6i。芳基亞甲基 氧基甲酰基，上述取代基R2任選被一個或多個F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基（=0,即與鍵接碳形成羰基）取代或者任選取代基R2中相鄰碳原子與氧
N02、OAc、F、Cl、Br、氧代基（=0,即與鍵接碳形成羰基）、羥甲基、Me、Et、i-Pr取代，


[0011] 本發(fā)明的另一實施方式中提供化合物1-9或其藥學上接受的鹽。
[0012] 本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，式I化合物中札、私是化合物1-9U1-69中相應(yīng)位置的具 體基團。
[0013] 本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物選自化合物1-9、11_69、其立體異構(gòu) 體、溶劑化物、晶體、前藥或其藥學上可接受的鹽。
[0014] 應(yīng)理解，上述優(yōu)選基團可相互組合以形成本發(fā)明的各種優(yōu)選化合物，限于篇幅，在 此不 累述。
[0015] 本發(fā)明還提供一種式II結(jié)構(gòu)的中間體，其可用于制備式I化合物，其特征在于式

[0019] 本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，式II化合物中Rp私是化合物111-134中相應(yīng)位置的具 體基團。
[0020] 應(yīng)理解，上述優(yōu)選基團可相互組合以形成本發(fā)明的各種優(yōu)選化合物，限于篇幅，在 此不 累述。
[0021] 本發(fā)明提供一種抗腫瘤藥物，其特征在于以式I結(jié)構(gòu)的鼠李糖苷類化合物、其立 體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽或其鹽的溶劑化物中任一種或 幾種作為有效成分。
[0022] 本發(fā)明提供一種抗腫瘤藥物，其特征在于包含式I結(jié)構(gòu)的鼠李糖苷類化合物、其 立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽或其鹽的溶劑化物中任一種 或幾種，和至少一種其他抗腫瘤藥物。所述抗腫瘤藥物中還可含有藥學上可接受的載體、稀 釋劑或賦形劑。該藥物優(yōu)選注射劑、口服制劑、凍干粉針劑、懸浮劑等。
[0023] 本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)的鼠李糖苷類化合物、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其溶劑 化物、其藥學上可接受的鹽或其鹽的溶劑化物或者化合物1-9或其藥學上接受的鹽中任一 種或幾種在制備抗腫瘤藥物中的用途，尤其是在制備抗多藥耐藥腫瘤藥物中的用途。
[0024] 本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)的鼠李糖苷類化合物、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其溶劑 化物、其藥學上可接受的鹽或其鹽的溶劑化物或者化合物1-9或其藥學上接受的鹽中任一 種或幾種在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療由腫瘤引起的疾病。所述腫 瘤優(yōu)選口腔鱗癌、乳腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌等。
[0025] 本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)的鼠李糖苷類化合物、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其溶劑 化物、其藥學上可接受的鹽或其鹽的溶劑化物或者化合物1-9或其藥學上接受的鹽中任一 種或幾種作為抗腫瘤藥物研究中先導化合物的應(yīng)用；優(yōu)選作為設(shè)計抗多藥耐藥腫瘤藥物研 究中先導化合物的應(yīng)用。
[0026] 本發(fā)明中術(shù)語"藥學上可接受的鹽"是指非毒性的無機或有機酸和/或堿的加成 鹽，可參見"Saltselectionforbasicdrugs"，Int.J.Pharm. (1986) ,33, 201 - 217。無機 或有機酸優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、葡萄糖醛酸、甲酸、乙酸、乙二酸、 丁二酸等。
[0027] 本發(fā)明中術(shù)語"幾何異構(gòu)體"是指當式I結(jié)構(gòu)中存在雙鍵時，包括雙鍵為Z、E兩種 幾何構(gòu)型的化合物。
[0029] 如無特殊說明，本發(fā)明中n為具體的整數(shù)時烷基"CnH2n+1 "表示的是正n烷基，如 Ci2H25表示正十二烷基，C此7表示正辛烷基，C16H33表示正十六烷基。
[0030] 本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)的鼠李糖苷類化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0031] 方法一：
[0033] 步驟（1):由L-鼠李糖或者帶1個結(jié)晶水的L-鼠李糖出發(fā)，經(jīng)本領(lǐng)域常規(guī)操作得 到化合物101 (結(jié)構(gòu)式中Tol表示對甲苯基），化合物101經(jīng)烴基化反應(yīng)或酰基化反應(yīng)得到 式II-I化合物，烴基化反應(yīng)條件為本領(lǐng)域常規(guī)條件：有機溶劑中，在堿、烴基化試劑作用下 反應(yīng)，其中烴基化試劑優(yōu)選R2X,其中X為鹵素，優(yōu)選氯、溴、碘，私為Ci6烷基、C2 6烯基、C61Q 芳基亞甲基、C61。芳基亞乙基，上述取代基R2任選被一個或多個F、Cl、Br、0H、C00H、NH2、 CH2NH2、匪e2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基（=0,即與鍵接碳形成羰基）取代或者任選取代基
屬烷基化物（BuLi、t-BuLi)、堿金屬氫氧化物（如NaOH、K0H)、堿金屬碳酸鹽（如Na2C03、K2C03)、金屬氧化物（如AgO)等。?；磻?yīng)條件也為本領(lǐng)域常規(guī)條件：有機溶劑中，在堿、酰 化試劑作用下反應(yīng)，其中酰化試劑優(yōu)選R2X(酰鹵）、R2OR2(酸酐）、R2OH(酸），其中X為鹵 素，優(yōu)選氯、溴、碘，私為C2s烷基?；?、C3 6環(huán)烷基酰基、C2 6烯基?；i2。烷氧基甲?；?、 C6 :。芳?；?、C5s雜環(huán)?；i6烷胺基甲?；i6烷胺基乙?；6i。芳基亞甲基胺基甲酰 基、C6i。芳基亞乙基胺基甲?；?、C6i。芳基亞甲基氧基甲?；?，其中上述取代基R2任選被一 個或多個？、(：1、8廠011、0)011、順2、012順2、匪6 2、^]^、￡七、1^^、氧代基（=0，即與鍵接碳
金屬氫氧化物（如NaOH、KOH)、三乙胺、DCC/DMAP、吡啶、醋酸鈉、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等。 烴基化反應(yīng)或酰基化反應(yīng)中有機溶劑優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氯化碳、苯、甲苯、THF、 乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六環(huán)、乙腈等。
[0034] 步驟（2) :L_鼠李糖或者帶1個結(jié)晶水的L-鼠李糖與R1H(飽和或不飽和脂肪醇、 脂肪二醇、硫醇或膽固醇）經(jīng)Fischer型糖苷化反應(yīng)得到式II-2化合物，&為C4 2。烷氧基、
Fischer型糖苷化反應(yīng)可在有機溶劑或者無溶劑條件下進行，反應(yīng)溫度一般在50~120°C。
[0035] 步驟（3):式II-2化合物2, 3位羥基上丙叉保護基后得到式II-3化合物，該反 應(yīng)所用的溶劑可以為丙酮或二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、 DMF、二氧六環(huán)、乙腈；保護試劑可以為丙酮、2, 2-二甲氧基丙烷；反應(yīng)催化劑可以為樟腦磺 酸（CSA)、對甲苯磺酸、一水合對甲苯磺酸、H3PO4、H2SO4、HC104、Tf0H、醋酸、醋酐、H2SO4-SiO2、 HC104-Si02、TfOH-SiO2等。
[0036] 步驟（4):式II-I化合物與式II-3化合物在干燥的有機溶劑中發(fā)生糖苷化反應(yīng) 得到式II-4化合物，反應(yīng)溶劑優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、二氧六環(huán)、THF、乙腈；反 應(yīng)促進劑優(yōu)選TfOH/NIS、IDCP、TfOMe、AgOTf;反應(yīng)溫度優(yōu)選-30~30°C;反應(yīng)中優(yōu)選加入 3A、4A或5?分子篩；反應(yīng)優(yōu)選在氮氣或惰性氣體保護下進行。
[0037] 步驟（5):式II-4化合物在酸性條件下，脫除丙叉保護基得到式I化合物，所述酸 性條件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、H2S04-Si02、HC104-Si02、TfOH-SiO2等酸性 物質(zhì)提供。
[0038] 方法二：
[0039]
的條件下將伯羥基選擇性保護得到式II-5化合物，合適的條件為等摩爾量的保護試劑， 在-10~(TC條件下反應(yīng)，式II-5中P1S保護基，優(yōu)選TBS、TMS、TBDPS。
[0041] 步驟（2):式II-I化合物與式II-5化合物在干燥的有機溶劑中發(fā)生糖苷化反應(yīng) 得到式II-6化合物，反應(yīng)溶劑優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、二氧六環(huán)、THF、乙腈；反 應(yīng)促進劑優(yōu)選TfOH/NIS、IDCP、TfOMe、AgOTf;反應(yīng)溫度優(yōu)選-30~30°C;反應(yīng)中優(yōu)選加入 31、4A或分子篩；反應(yīng)優(yōu)選在氮氣或惰性氣體保護下進行。
[0042] 步驟（3):式II-6化合物在合適的條件下脫除P1保護基得到式II-7化合物，合適 的條件為TBAF/THF或HF-pyridine。
[0043] 步驟（4):式II-7化合物在氯磺酸（ClSO3H)或發(fā)煙硫酸（H2SO4 *S03)作用下得到 式II-8化合物。
[0044] 步驟（5):式II-8化合物在堿金屬（優(yōu)選Li、Na、K)氫氧化物、堿金屬（優(yōu)選Li、 Na、K)碳酸鹽或堿金屬（優(yōu)選Li、Na、K)碳酸氫鹽作用下形成式I化合物，M為堿金屬，優(yōu) 選Li、Na、K。
[0045] 或者步驟（6):式II-7化合物經(jīng)氧化反應(yīng)得到式II-9化合物，氧化劑優(yōu)選：三氟 過氧乙酸、雙氧水-MnO2、三氧化鉻、重鉻酸鉀、高錳酸鉀等。
[0046] 步驟（7):式II-9化合物在酸性條件下，脫除丙叉保護基得到式II-IO化合物，所 述酸性條件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、H2S04-Si02、HC104-Si02、TfOH-SiO2等 酸性物質(zhì)提供；接下來式II-IO化合物在堿金屬（優(yōu)選Li、Na、K)氫氧化物、堿金屬（優(yōu)選 Li、Na、K)碳酸鹽或堿金屬（優(yōu)選Li、Na、K)碳酸氫鹽作用下形成式I化合物，M為堿金屬， 優(yōu)選Li、Na、K。