4-(4-甲氨烯基苯基)-3-嗎啉酮及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言涉及一種新的用于合成利伐沙班關(guān)鍵中 間體（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3-二酮 和/或利伐沙班的中間體4-(4-甲氨烯基苯基）-3-嗎啉酮及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓癥，即局部血液凝塊形成。其中動(dòng)脈血栓可導(dǎo)致如心肌梗塞、中風(fēng)、急性冠狀 動(dòng)脈綜合癥和外周動(dòng)脈疾病等。動(dòng)靜脈血栓是引發(fā)心血管疾病的發(fā)病和死亡的首要原因， 同時(shí)也是癌癥患者死亡的首要原因之一。傳統(tǒng)的抗凝藥物肝素和華法林是治療和預(yù)防動(dòng) 脈、靜脈血栓的常規(guī)方法，大規(guī)模臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用確立了其傳統(tǒng)抗凝藥物的地位。但肝 素為胃腸外給藥，病人依從性差，不適合長(zhǎng)期使用。
[0003] 利伐沙班（Rivaroxaban)化學(xué)名為：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧 代-4-嗎啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二 酮是制備利伐沙班的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
123 利伐沙班（Rivaroxaban)是由拜耳公司和強(qiáng)生公司共同研發(fā)的一種高效的FXa抑 制劑，2008年首先在加拿大上市，是全球第一個(gè)可以直接口服的FXa因子抑制劑，用于防治 血栓。 2 現(xiàn)階段（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲 哚-1，3-二酮以及利伐沙班的合成路線主要有以下幾種： 3 一、專(zhuān)利W02001047919公開(kāi)了以4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮為原料，經(jīng)開(kāi)環(huán)、環(huán) 合，得到利伐沙班關(guān)鍵中間體4- {4-[ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基] 苯基}嗎啉-3-酮，進(jìn)一步再制備成利伐沙班，反應(yīng)路線如下：
[0010]
[0011] 該方案中使用了有毒的DMAP等試劑，并需要柱色譜來(lái)進(jìn)行分離，收率低。
[0012] 二、專(zhuān)利W02005068456公開(kāi)了以4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮為原料，經(jīng)開(kāi)環(huán)、環(huán) 合，得到利伐沙班關(guān)鍵中間體4- {4-[ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基] 苯基}嗎啉-3-酮鹽酸鹽，然后進(jìn)一步制利伐沙班的方法，其反路線如下：
[0013]
[0014] 該路線避免了使用DMP等有毒試劑，也無(wú)需用色譜柱分離，但收率仍然很低，只 有 65.9%。
[0015] 三、W02009023233公開(kāi)了利用嗎啉與對(duì)氟硝基為起始原料，經(jīng)縮合得到4-嗎啉硝 基苯，再用高錳酸鉀氧化制得4-嗎啉酮基硝基苯，再經(jīng)催化加氫等步驟最后與2-氯-噻 吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反應(yīng)路線如下：
[0016]
[0017] 上述方法合成路線較長(zhǎng)，總收率偏低導(dǎo)致成本高。
[0018] 四、US2007157456和W02006055951報(bào)道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇為原料，通過(guò) 以下路線合成利伐沙班：
[0019]
[0020] 上述方法需要進(jìn)行手性分離，成本高，收率低，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0021] 五、CN1852902A報(bào)道了以苯胺為原料，與氯乙醇在水溶液中回流反應(yīng)制得2-苯氨 基乙醇，與氯乙酰氯在堿性條件下反應(yīng)制得4-苯基-3-嗎啉酮，經(jīng)硝化、催化氫化、與環(huán)氧 化物開(kāi)環(huán)等步驟制得利伐沙班消旋體，再經(jīng)手性柱拆分得到利伐沙班，反應(yīng)路線如下：
[0022]
[0023] 上述路線同樣存在需要色譜柱進(jìn)行手性分離導(dǎo)致成本升高的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的各種問(wèn)題，本發(fā)明提供一種新的用于制備 (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3-二酮和/或 利伐沙班的中間體及其制備方法。
[0025] 具體而言，本發(fā)明提供的用于制備（S)-2_{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑 烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3-二酮和/或利伐沙班的中間體，具有式III所示的結(jié)構(gòu)：
[0026]
[0027] 本發(fā)明還提供了上述式III化合物的制備方法，是將4- (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮 (式II化合物）與甲醛反應(yīng)制得4-(4-甲氨烯基苯基）-3_嗎啉酮（式III):
[0028]
123 優(yōu)選的，上述反應(yīng)中式II化合物與甲醛的摩爾比為I : 1~5,更優(yōu)選為 1 : 1.5~2. 5。摩爾比過(guò)高會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全；摩爾比過(guò)低會(huì)增加原料成本。 2 優(yōu)選的，上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為KTC到40°C，更優(yōu)選為20°C到30°C。溫度過(guò)高會(huì) 導(dǎo)致雜質(zhì)增多；溫度過(guò)低會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全。 3 優(yōu)選的，上述反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1~8小時(shí)，更優(yōu)選為2~5小時(shí)。反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng) 會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)增多；時(shí)間過(guò)短會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全。
[0032] 優(yōu)選的，上述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑是二氯甲烷、氯仿和/或乙醇，更優(yōu)選為二氯甲烷。
[0033] 上述式II化合物可以參考?xì)W洲專(zhuān)利EP1479675A1中公開(kāi)的方法制備。
[0034] 通過(guò)本發(fā)明的式III化合物，可合成利伐沙班關(guān)鍵中間體 (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3-二酮（式 VII)：
[0035]
[0036] 由4-(4-甲氨烯基苯基）-3_嗎啉酮（式III)與（S)-{1_(氯甲酸酯 基）-2_ [2-(1，3-二氧異吲哚）基]乙基}鹵化鹽（式VI)通過(guò)環(huán)合反應(yīng)制備利伐沙班關(guān)鍵 中間體（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3-二 酮（式VII)。
[0037] 其中，式VI化合物的X為鹵素（優(yōu)選為氯或溴）；M為鎂或鋅。
[0038] 而式VI化合物是通過(guò)下述方法制備的：
[0039]
[0040] 上述反應(yīng)式中，X代表鹵素，優(yōu)選為氯或溴；M為鎂或鋅。
[0041] 起始原料（S)-2-(2-鹵代-2-羥基乙基）異吲哚-1，3-二酮（式IV)與三光氣進(jìn)行 ?；磻?yīng)制得（S)-1-鹵代-2-[2-(1，3-二氧異吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V) ; (S)-1-鹵 代-2-[2-(1，3-二氧異吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)經(jīng)引發(fā)劑引發(fā)，在非質(zhì)子性溶劑中， 與金屬發(fā)生自由基反應(yīng)制得（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基} 鹵化鹽（式VI)。
[0042] 進(jìn)一步的，通過(guò)本發(fā)明的式III化合物可合成利伐沙班：對(duì)式VII化合物進(jìn)行脫保 護(hù)反應(yīng)，制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮 鹽酸鹽（式VIII);使式VIII與2-氯甲酰-5-氯噻吩進(jìn)一步反應(yīng)得到利伐沙班（式I)。
[0043]
[0044] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)勢(shì)和積極效果：
[0045] 1.本發(fā)明首先提供了一種新的利伐沙班中間體4-(4-甲氨烯基苯基）-3_嗎啉酮 (式III)及其制備方法。
[0046] 中間體4-(4-甲氨烯基苯基）-3_嗎啉酮（式III)為本發(fā)明首次得到，其制備方 法是指以4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮為原料在適宜實(shí)驗(yàn)條件下，經(jīng)與甲醛反應(yīng)得到式III 所示的化合物。上述制備方法操作簡(jiǎn)便，所得中間體III純度好，并且收率高達(dá)90%左右。
[0047] 2.本發(fā)明其次提供了另一種新的利伐沙班中間體（S)-I-鹵代_2-[2-(1，3-二氧 異吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)及其制備方法。
[0048] 中間體（S)-I-鹵代-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)為本發(fā) 明首次得到，其制備方法是指以（S)-2-(2-鹵代-2-羥基乙基）異吲哚-1，3-二酮（式IV) 為起始原料在有機(jī)堿催化下與三光氣進(jìn)行?；磻?yīng)，制得式V所示的化合物。上述制備方 法安全簡(jiǎn)便，所得中間體V純度高，本步反應(yīng)收率可以高達(dá)85%左右，特別是本發(fā)明的優(yōu)選 技術(shù)方案的純度可高達(dá)97%以上。
[0049] 3.本發(fā)明另外還提供了一種新的中間體（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧 異吲哚）基]乙基}鹵化鹽（式VI)及其制備方法。
[0050] 該中間體（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基}鹵化鹽（式 VI) 為本發(fā)明首次得到，其制備方法是（S)-I-鹵代_2-[2_(1，3-二氧異n引哚）基]乙基氯 甲酸酯（式V)經(jīng)引發(fā)劑引發(fā)，在非質(zhì)子性溶劑中與金屬發(fā)生自由基反應(yīng)制得（s)-{i-(氯 甲酸酯基）-2-[2-(1，3-二氧異吲哚）基]乙基}鹵化鹽（式VI)。上述制備方法成熟可 靠，能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0051] 4?本發(fā)明還提供了一種合成（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑 烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3-二酮的新方法。
[0052] 該方法由中間體4-(4-甲氨烯基苯基）-3_嗎啉酮（式III)與中間體（S)-{1_(氯 甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基}鹵化鹽（式VI)進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)制備 (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3