?；蝾惢衔?、苯乙酮取代的苯基甲基亞砜類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的中間體化合物及其制備方法的領(lǐng)域，具體而言， 本發(fā)明涉及制備泊馬昔布（Polmacoxib)的中間體化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2, 2-二甲基-4-(3-氟苯基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3 (2H)呋喃酮（化合物01) 和2, 2-二甲基-4-(3-氟苯基）-5-[4-(甲基亞砜基）苯基]-3 (2H)呋喃酮（化合物02) 是合成新型抗炎藥泊馬昔布（化合物03)的重要中間體。
[0004] 文獻報道：化合物02由化合物01經(jīng)氧化得到，化合物01，由結(jié)構(gòu)式VII化合物經(jīng) 環(huán)化得到：
[0006] 所用環(huán)化劑為 2-溴異丁酰腈（化合物 04) (Bioorg. Med. Chem. 2002, 10:1137-42 ; CN201410364152. X ；W02015080435),
[0007]
[0008] 該反應(yīng)存在兩個缺點：（1)副產(chǎn)物為氰化物，劇毒，廢水難處理；（2)化合物04吸 潮后會釋放出劇毒的氫氰酸。對包裝、倉儲和生產(chǎn)環(huán)境要求非常高。如生產(chǎn)中有少量化合 物04未反應(yīng)完，后處理將非常危險。
[0009]
[0010] 也有報道曾用過2-溴異丁酰溴（化合物05)作環(huán)化劑（Bioorg. Med. Chem. 2002, 10:1137-42)，但效果不好，收率只有33%。急需改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供了一種?；蝾惢衔?、苯乙酮取代的苯基甲基亞砜類化合物及 其制備方法和應(yīng)用，采用該酰基三氮唑類化合物用于制備泊馬昔布中間體的時候，避免了 毒性試劑的使用，同時，反應(yīng)收率較高。
[0012] 一種?；蝾惢衔?，結(jié)構(gòu)如式（I )所示：
[0013]
(I )
[0014] 式（I )中，X為Cl、Br、I或OSO2R35RAC1-C4烷基、苯基或取代苯基；
[0015] 札和R 2分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、(；~C 6烷基、C C 6烷氧基、C 〇6烷硫基或NR 4R5，其中，心和R 5分別獨立地為C ^ C 6烷基。
[0016] 該化合物可用于制備化合物01或02。
[0017] 制備化合物01的反應(yīng)式如下：
[0019] 制備化合物02的反應(yīng)式如下：
[0021] 其中，所述的酰基三氮唑類化合物遇水相對較穩(wěn)定，與水反應(yīng)不會釋放出氫氰酸， 用于制備化合物01或02時不會副產(chǎn)氰化物，并且反應(yīng)收率較高，是一種綠色環(huán)保化工原 料。
[0022] 作為優(yōu)選，X為Cl或Br。
[0023] 作為優(yōu)選，札和R 2分別獨立地選自H或C廣C 4烷基。
[0024] 作為優(yōu)選，X為Cl或Br，札和R 2同時為H。
[0025] 本發(fā)明還提供了一種所述的?；蝾惢衔锏闹苽浞椒?，由式（II)所示的 化合物與式（III)所示的化合物進行酰化反應(yīng)得到；
[0028] 式（II)中，X為Cl、Br、I或OSO2R3, R3SC1-C4的烷基、苯基或取代苯基，優(yōu)選X 為Cl或Br。X'為Cl、Br或I，優(yōu)選X'為Cl或Br。最優(yōu)選X，X'同時為Cl或同時為Br。
[0029] 式（111)中，札和1?2分別獨立地為!^、(：1、8廠1、^勵2、1?4、01? 4、31?4或冊41?5，1?4 和1?5分別獨立地為C廣C 6的烷基。作為優(yōu)選，R ^ R 2分別獨立地為H、C廣C 4的烷基，最 優(yōu)選M5P R2同時為H。
[0030] 該制備方法的具體過程如下：在縛酸劑的存在下，將式（II)所示的化合物與式 (III)所示的化合物反應(yīng)，生成所述的?；蝾惢衔铩?br>[0031]
[0032] 所述的縛酸劑優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、煙酰胺和結(jié)構(gòu)式III化合物中的至少 一種，最優(yōu)選為結(jié)構(gòu)式ΠΙ化合物。
[0033] 該反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為醚類、酯類、酮類、鹵代烷烴類、腈類和酰胺類；進一步優(yōu)選甲 基叔丁基醚、異丙醚、正丙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲 基異丁基酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等，最優(yōu)選為四氫呋 喃、1，4-二氧六環(huán)或N, N-二甲基乙酰胺。
[0034] 該反應(yīng)的溫度優(yōu)選-30~100°C，優(yōu)選為0~40°C，最優(yōu)選室溫。
[0035] 所述的?；蝾惢衔镞€可以采用如下方法制備得到：
[0036] 將式（VI)化合物與式（V)所示的化合物進行反應(yīng)，生成所述的?；蝾惢?物；
[0038] 式（IV)中，X為Cl、Br、I或OSO2R3,私為^~C 4的烷基、苯基或取代苯基，優(yōu)選X 為Cl或Br。
[0039] 式（V)中，&和 R 2分別獨立地為 H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、R4、0R4、SR4S NR 4R5, R4和 R5分別獨立地為C C 6的烷基。優(yōu)選R JP R 2分別獨立地為H、C C 4的烷基，最優(yōu)選R I 和R2同時為H。
[0040] 該反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為醚類、酯類、酮類、鹵代烷烴類、腈類或酰胺類溶劑，更優(yōu)選甲 基叔丁基醚、異丙醚、正丙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲 基異丁基酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等，最優(yōu)選為四氫呋 喃、1，4-二氧六環(huán)或N, N-二甲基乙酰胺。
[0041] 該反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-30~100°C，最優(yōu)選40~60°C。
[0042] 本發(fā)明還提供了一種苯乙酮取代的苯基甲基亞砜類化合物，結(jié)構(gòu)如式（VI)所示：
[0043]
[0044] 該化合物的化學(xué)名為：2-(3-氟苯基）-1-[4-(甲基亞砜基）苯基]乙酮。
[0045] 本發(fā)明還提供了一種所述的苯乙酮取代的苯基甲基亞砜類化合物的制備方法，由 結(jié)構(gòu)如式（VII)所示的化合物進行氧化反應(yīng)得到；
[0050] 氧化劑優(yōu)選氧化碘苯、過氧化氫、過氧酸如過氧乙酸、過氧化苯甲酰、間氯過氧苯 甲酸，作為最優(yōu)選，氧化反應(yīng)所用的氧化劑為間氯過氧苯甲酸。
[0051] 該反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為酮類、鹵代烷烴類、腈類或酰胺類，更優(yōu)選丙酮、丁酮、甲基異 丁基酮、二氯甲燒、氯仿、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺等，最優(yōu)選為二氯甲烷。
[0052] 反應(yīng)溫度優(yōu)選-50~100 °C，最優(yōu)選-20~30 °C。
[0053] 氧化劑與式（VII)化合物的摩爾比，優(yōu)選1~3,最優(yōu)選1~1. 5。
[0054] 所述的?；蝾惢衔锟捎糜诤铣?, 2-二甲基-3 (2H)呋喃酮類化合物（結(jié) 構(gòu)式VIII)，優(yōu)選用于合成2, 2-二甲基-4, 5-二芳基-3 (2H)呋喃酮（結(jié)構(gòu)式VIII，Gl，G2 為芳基），最優(yōu)選用于合成2, 2-二甲基-4- (3-氣苯基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3 (2H)咲 喃酮（化合物01)和2, 2-二甲基-4-(3-氟苯基）-5-[4-(甲基亞砜）苯基]-3 (2H)呋喃 酮（化合物02)。
[0055] 反應(yīng)式如下：
[0056]
[0057] 在式（I)中，X為Cl、Br、I或OSO2R3, R3SC1-C4的烷基、苯基或取代苯基，優(yōu)選 X為Cl或Br。
[0058] 札和 R 2分別獨立地為 H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、R4、0R4、SR4S NR 4R5,化和 R 5分別獨 立地為C 6的烷基。優(yōu)選R挪R 2分別獨立地為H、C廣C 4的烷基，最優(yōu)選R挪R 2同時 為H0
[0059] 式（VIII)和（IX)中，別獨立地為H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基，優(yōu) 選芳基和取代芳基，最優(yōu)選G 1S 3-氟苯基，G 2為4-(甲巰基）苯基或4-(甲基亞砜基）苯 基。
[0060] 所述的?；蝾惢衔锖铣?, 2-二甲基-3 (2H)呋喃酮類化合物時，優(yōu)選在 無水條件下加入強堿。強堿一般為金屬氫化物、金屬烷基化合物、金屬烷氧基化合物、金屬 胺基化合物和金屬硅化合物，優(yōu)選氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣、丁基鋰、乙基溴化鎂、甲醇鈉、乙 醇鎂、叔丁醇鋰、二異丙基胺鋰、六甲基雙硅胺鋰等。
[0061] 反應(yīng)溶劑優(yōu)選醚類、鹵代烷烴類、腈類和酰胺類，優(yōu)選甲基叔丁基醚、異丙醚、正丙 醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲燒、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，最 優(yōu)選四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和N, N-二甲基乙酰胺。
[0062] 反應(yīng)溫度優(yōu)選-30~100 °C，優(yōu)選0~40 °C，最優(yōu)選室溫。
[0063] 所述的?；蝾惢衔锟梢杂梅蛛x出來的純化合物，也可以直接用反應(yīng)液。 優(yōu)選直接用反應(yīng)液。
[0064] 本發(fā)明還提供了一種所述的?；蝾惢衔锏膽?yīng)用，包括：所述的?；?唑類化合物與所述的苯乙酮取代的苯基甲基亞砜類化合物發(fā)生反應(yīng)，得到泊馬昔布中間體 (化合物02);
[0066]同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：采用?；蝾惢衔飦砗铣刹?馬昔布中間體的時候，不會產(chǎn)生毒性較大的副產(chǎn)物，對環(huán)境友好，反應(yīng)收率較高，具有實際 的工業(yè)應(yīng)用價值。
【具體實施方式】
[0067] 下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的說明。
[0068] 實施例1 :1-(2-溴異丁酰基）-1，2, 4-三氮唑的制備
[0069] 將1，2,4_三氮唑1.38g(20mmol)與四氫呋喃13. 9ml混合，攪拌，滴加純2-溴異 丁酰溴2. 29g (IOmmol)，約30分鐘滴完，