一種基于離子液體系的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學(xué)合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新的基于離子液體系的高得率、高純度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學(xué)合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來(lái)，我國(guó)食品安全事件頻發(fā)，尤其是2008年“三聚氰胺”事件以及2011年“瘦肉精”事件等重大食品安全事件的發(fā)生，給國(guó)家形象帶來(lái)負(fù)面影響，給食品行業(yè)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失，給廣大人民群眾身體健康和生命安全帶來(lái)威脅，引起了國(guó)家領(lǐng)導(dǎo)人和人民群眾的高度關(guān)注。因此，為保障食品質(zhì)量和安全，國(guó)家加大了對(duì)獸藥殘留、農(nóng)藥殘留、非法添加物等食品安全危害因子的檢測(cè)力度。
[0003]喹乙醇是一種具有抗菌促生長(zhǎng)作用的獸藥，由于其過(guò)量會(huì)在動(dòng)物體內(nèi)殘留，具有明顯的蓄積毒性和DNA損傷等毒副作用，歐盟于1999年禁止在食品源動(dòng)物養(yǎng)殖過(guò)程中使用該藥作促生長(zhǎng)添加劑，我國(guó)于2001年和2005年分別規(guī)定喹乙醇禁用于家禽、水產(chǎn)和體重超過(guò)35 kg豬的養(yǎng)殖。喹乙醇本身不穩(wěn)定，在動(dòng)物體內(nèi)會(huì)發(fā)生代謝而無(wú)法直接檢測(cè)，其代謝產(chǎn)物3-甲基-喹噁啉-2-羧酸是世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國(guó)糧食與農(nóng)業(yè)組織食品添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)認(rèn)定的喹乙醇?xì)埩魳?biāo)識(shí)物，2014年3月I日起我國(guó)將3-甲基-喹噁啉-2-羧酸列為必檢項(xiàng)目(檢測(cè)限為I ng/mL)。因此，開展3-甲基-喹噁啉-2-羧酸合成研究對(duì)于其半抗原合成、抗體制備以及快速檢測(cè)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和應(yīng)用價(jià)值。
[0004]此前，本發(fā)明申請(qǐng)人基于吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)促進(jìn)喹噁啉-1，4- 二氧化物脫氧還原的機(jī)理進(jìn)行創(chuàng)新，以喹乙醇為原料、乙醇水溶液為脫氧反應(yīng)溶劑介質(zhì)，經(jīng)低亞硫酸鈉脫氧、氫氧化鈉水解兩步反應(yīng)成功合成了 3-甲基-喹噁啉-2-羧酸，并申請(qǐng)了國(guó)家發(fā)明專利(一種3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化學(xué)合成方法，專利申請(qǐng)?zhí)?201310660750.7)。
[0005]本發(fā)明的核心是基于離子液體的溶劑特性和催化劑特性進(jìn)行創(chuàng)新。離子液體是由特定的體積相對(duì)較大的有機(jī)陽(yáng)離子和體積相對(duì)較小的無(wú)機(jī)陰離子構(gòu)成的、在室溫或近于室溫下呈液態(tài)的物質(zhì)，與傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑和電解質(zhì)相比，離子液體具有以下突出優(yōu)點(diǎn):(I)離子液體幾乎沒(méi)有蒸氣壓、不揮發(fā)，具有作為環(huán)境友好的綠色溶劑的潛力；(2)可通過(guò)陰陽(yáng)離子的設(shè)計(jì)，調(diào)節(jié)離子液體對(duì)無(wú)機(jī)化合物、有機(jī)化合物及聚合物的溶解性；(3)由于具有高極性和能溶解有機(jī)化合物及無(wú)機(jī)化合物的特性，已經(jīng)有一些離子液體被作為催化劑用于有機(jī)合成；(4)由于離子液體不會(huì)形成恒沸系，有利于分離純化后重復(fù)使用，可降低成本和減少對(duì)環(huán)境的污染?；谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，離子液體作為溶劑和催化劑等方面的應(yīng)用研究，正在世界范圍內(nèi)迅速開展。
[0006]因此，本發(fā)明以鄰苯二胺和α -鹵代-酮酯為原料，采用離子液體作為溶劑體系和催化劑，經(jīng)環(huán)化和水解兩步反應(yīng)，自主研發(fā)了一種新的高得率、高純度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學(xué)合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種新的基于離子液體系的高得率、高純度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學(xué)合成方法，滿足研究和應(yīng)用需求。
[0008]本發(fā)明的技術(shù)方案:
一種新的基于離子液體系的高得率、高純度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學(xué)合成方法(合成路徑如附圖1)，其步驟如下:
(I)環(huán)化反應(yīng)(機(jī)理如附圖2):以鄰苯二胺和α -鹵代-β -酮酯為原料，以離子液體為溶劑和催化劑，在室溫條件、磁力攪拌下反應(yīng)適當(dāng)時(shí)間(用TLC指示反應(yīng)終點(diǎn))。反應(yīng)終止后用乙醚萃取反應(yīng)液，收集有機(jī)相，旋蒸濃縮后過(guò)層析柱(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚=1:3~1:10)，洗脫液經(jīng)旋蒸得到目標(biāo)中間產(chǎn)物。萃取后剩下的離子液體通過(guò)真空干燥進(jìn)行活化，使其可重復(fù)使用。
[0009]注:
①α -鹵代-β -酮酯為2-氟乙酰乙酸甲酯(CAS:80171-29-5),2-氟乙酰乙酸乙酯(CAS:1522-41-4),2-氟乙酰乙酸苯甲酯(CAS:139101-19-2),2-氯乙酰乙酸甲酯(CAS:4755-81-1)、2_氯乙酰乙酸乙酯(CAS:609-15_4)、2-氯乙酰乙酸正丙酯(CAS:104517-64-8 )、2-氯乙酰乙酸異丙酯(CAS: 70697-72-2 )、2-氯乙酰乙酸正丁酯(CAS:90089-91-1),2-氯乙酰乙酸異丁酯(CAS:85153-47-5),2-氯乙酰乙酸苯甲酯(CAS:104517-65-9)、2_溴乙酰乙酸甲酯(CAS:3600-18_8)、2-溴乙酰乙酸乙酯(CAS:609-13-2),2-溴乙酰乙酸苯甲酯(CAS:362610-29-5)、2-碘乙酰乙酸甲酯(CAS:1017883-28_1)、2-碘乙酰乙酸乙酯(CAS:104790-31-5)或2-碘乙酰乙酸苯甲酯(CAS: 1017883-41-8)。
[0010]②離子液體為[MIM][PF6]、[EMIM] [PF6]、[PM頂][PF6]、[BMIM] [PF6]、[MIM][SbF6]、[EMIM] [SbF6]、[PMIM] [SbF6]、[BMIM] [SbF6]、[MIM] [BF4]、[EMIM] [BF4]、[PMIM] [BF4]或[BM頂][BF4]。
[0011]③目標(biāo)中間產(chǎn)物為3-甲基-喹噁啉-2-甲酸甲酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸乙酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸正丙酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸異丙酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸正丁酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸異丁酯或3-甲基-喹噁啉-2-甲酸苯甲酯。
[0012](2)水解反應(yīng):以上述得到的中間產(chǎn)物為原料，添加5%_20%的氫氧化鈉水溶液，加熱、攪拌下水解1-6小時(shí)，反應(yīng)完畢后反應(yīng)液冷卻至室溫，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值(pH為1-7)。然后用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，收集有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，通過(guò)旋蒸得到的粗品再用乙酸乙酯(或甲醇)重結(jié)晶，得到類白色晶體。
[0013](3)上述類白色晶體進(jìn)行高效液相色譜測(cè)定，高效液相色譜條件為:色譜柱:C18反相柱，250 mm X 4.6 μπι(內(nèi)徑)，粒徑5 μπι;流動(dòng)相:1%甲酸水溶液+乙腈(75+25);流速:0.5 mL/min ;檢測(cè)波長(zhǎng):320 nm ;進(jìn)樣量:20 yL ;柱溫:30 °C。色譜圖顯示只有I個(gè)主峰，無(wú)雜質(zhì)峰，證明其為純物質(zhì)，純度非常高。
[0014](4)對(duì)上述類白色晶體進(jìn)行質(zhì)譜和核磁共振鑒定，質(zhì)譜條件:電噴霧電離，負(fù)離子化模式；干燥氣溫度:350 0C ;干燥氣流速:8.00 L/min ;毛細(xì)管出口電壓:-88.5 V ;毛細(xì)管入口電壓:-20.3 V ;掃描范圍:m/z為50-500ο核磁共振條件=1H NMR:溶劑=DMSO ;共振頻率:300.13 MHZ。通過(guò)高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用鑒定以及核磁共振鑒定，確定上述類白色晶體為目標(biāo)產(chǎn)物3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
[0015]本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
1、產(chǎn)物得率和純度高:本發(fā)明采用離子液體作為溶劑體系和催化劑，充分保證環(huán)化反應(yīng)的發(fā)生和產(chǎn)物的唯一性，從而獲得高得率、高純度的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
[0016]2、操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短:本發(fā)明僅需環(huán)化和水解兩步反應(yīng)，采用磁力攪拌器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀等實(shí)驗(yàn)室常見設(shè)備，操作方法非常簡(jiǎn)單。同時(shí)，環(huán)化反應(yīng)僅需40-90 min，與3-甲基-喹噁啉-2-羧酸其他合成方法需要好幾個(gè)小時(shí)相比，縮短了反