一種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種化合物的純化方法，特別涉及一種右旋蘭索拉唑的純化方法。
【背景技術】
[0002] 蘭索拉唑（Lansoprazole)是一種新型的質(zhì)子栗抑制劑，可用于治療酸相關性疾 病，如消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓-艾氏綜合征等。與目前市場上其他質(zhì)子栗抑制 劑相比，右旋蘭索拉唑有更顯著的緩解癥狀能力，不良反應更輕微、毒性低等特點。
[0003] 蘭索拉唑包含左旋和右旋兩種光學異構體，右旋蘭索拉唑（Dexlansoprazole)是 蘭索拉唑的右旋異構體，化學名（R) -2-[[ [3-甲基-4- (2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑，其結(jié)構式如下所示：
[0004]
[0005] 研究表明蘭索拉唑右旋異構體的藥理作用要明顯強于左旋異構體及其消旋體。其 右旋異構體最低有效劑量較消旋體小，代謝半衰期長，可以明顯提高療效和降低毒副反應 的發(fā)生，對胃燒灼痛及胃回流的療效比蘭索拉唑消旋體明顯提高，且癥狀緩解時間明顯快 于蘭索拉唑消旋體。
[0006] 現(xiàn)有技術中可以運用不對稱合成的方法合成光學蘭索拉唑，該方法制得的蘭索拉 唑?qū)τ丑w純度低，且存在過氧化雜質(zhì)難以除去等缺點。目前，右旋蘭索拉唑主要以口服固體 制劑為主，但其注射劑對原料藥的純度及雜質(zhì)總量要求較高，需要雜質(zhì)總量不大于0. 1%， 而現(xiàn)有技術中右旋蘭索拉唑原料藥中的過氧化雜質(zhì)含量> 2. 0%，因為過氧化雜質(zhì)與主成 分化學結(jié)構相似，極性相近，現(xiàn)有的純化方法很難除去過氧化雜質(zhì)及硫醚雜質(zhì)。
[0007] 因此，開發(fā)一種操作簡單的、能制備高純度右旋蘭索拉唑無水物的純化方法是十 分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，該方法簡單易操作，能有效 除去過氧化雜質(zhì)及硫醚雜質(zhì)并降低雜質(zhì)總含量，從而得到高純度右旋蘭索拉唑無水物，所 得無水物穩(wěn)定性好、吸濕性低，具體技術方案如下：
[0009] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，包括以下步驟：
[0010] (1)將右旋蘭索拉唑粗品加入溶劑1中攪拌溶解得到溶液1，再向溶液1中加入無 機堿，攪拌、過濾得濾液，其中：所述溶劑1為甲醇、乙醇或丙酮，所述溶劑1的用量為每純化 lg所述右旋蘭索拉唑粗品需要2~12ml溶劑1 ;
[0011] (2)將溶劑2加入步驟⑴所得的濾液中，-10~30°C攪拌析晶，得白色固體1，其 中：所述溶劑2為純化水，所述溶劑2的用量為每純化lg所述右旋蘭索拉唑粗品需要2~ 12ml溶劑2 ;
[0012] (3)將步驟⑵所得的白色固體1加入到溶劑3中，攪拌溶解，加入無水硫酸鈉干 燥，過濾得澄清液，其中：所述溶劑3為甲苯、乙醇、異丙醇或丙酮，所述溶劑3的用量為每純 化lg所述右旋蘭索拉唑粗品需要3~12ml溶劑3 ;
[0013] (4)將溶劑4加入步驟（3)所得澄清液中，攪拌析晶，過濾，真空干燥，得白色固體 2,其中：所述溶劑4為正己烷、石油醚、正庚烷中的一種或幾種，所述溶劑4的用量為每純化 lg所述右旋蘭索拉唑粗品需要3~40ml溶劑4 ;
[0014] (5)將步驟⑷所得白色固體2加入溶劑5中，室溫攪拌1~5h，惰性氣體保護下 過濾，20~40°C真空干燥得高純度右旋蘭索拉唑無水物，其中：所述溶劑5為甲基叔丁基 醚、乙醚、石油醚或正己烷，所述溶劑5的用量為每純化lg所述右旋蘭索拉唑粗品需要2~ 20ml溶劑5 ;所述惰性氣體優(yōu)選為氮氣。
[0015] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中所述右旋蘭索拉唑粗品中蘭索拉唑的 的純度為85質(zhì)量％以上，蘭索拉唑中含不高于蘭索拉唑0. 5質(zhì)量％的左旋蘭索拉唑。本 發(fā)明中所用右旋蘭索拉唑粗品中的主要成分是右旋蘭索拉唑，但也含有少量的左旋蘭索拉 唑，粗品中蘭索拉唑（蘭索拉唑是對右旋和左旋蘭索拉唑的總稱）的純度為85質(zhì)量％，而 蘭索拉唑中含有占蘭索拉唑0. 5質(zhì)量％的左旋蘭索拉唑。
[0016] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中所述溶劑1為丙酮。
[0017] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中所述溶劑3為異丙醇。
[0018] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中所述溶劑4為正己烷。
[0019] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中所述溶劑5為甲基叔丁基醚。
[0020] 一種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中所述溶劑4的用量為每純化lg所述右 旋蘭索拉唑粗品需要10~20ml溶劑4。
[0021] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中所述溶劑1、溶劑2、溶劑3和溶劑5的 用量分別為每純化lg所述右旋蘭索拉唑粗品需要2~5ml溶劑1、2~5ml溶劑2、3~5ml 溶劑3和2~5ml溶劑5。
[0022] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中步驟（1)中所述無機堿為碳酸鈉、碳 酸氫鈉或碳酸鉀，優(yōu)選碳酸氫鈉，無機堿以飽和溶液的形式加入溶液1，所述無機堿的用量 為所述右旋蘭索拉挫粗品中每含有l(wèi)mol蘭索拉唑需要無機堿1~20mol。
[0023] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中步驟（4)中所述攪拌析晶的溫度 為-10~10°C;優(yōu)選為0~10°C。
[0024] -種右旋蘭索拉唑無水物的純化方法，其中步驟（2)中所述攪拌析晶的溫度 為-10~30°C;優(yōu)選為0~10°C。
[0025] 本發(fā)明右旋蘭索拉唑無水物的純化方法通過對溶劑1-5的種類選擇以及對其順 序的選擇，獲得了好的效果。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明右旋蘭索拉唑無水物的純化方法具 有如下有益效果：1、制備方法簡單，易于操作，收率高；2、能有效除去過氧化雜質(zhì)及硫醚雜 質(zhì)，降低雜質(zhì)總含量；3、所得右旋蘭索拉唑無水物有較好的穩(wěn)定性、較低的吸濕性，具有廣 泛的工業(yè)化應用前景。
【附圖說明】
[0026] 圖1是本發(fā)明實施例2所得右旋蘭索拉唑無水物質(zhì)譜m/z(M+H)+1圖；
[0027] 圖2是本發(fā)明實施例2所得右旋蘭索拉唑無水物氫譜1H-NMR圖；
[0028] 圖3是本發(fā)明實施例2所得右旋蘭索拉唑無水物碳譜13C_NMR圖；
[0029] 圖4是本發(fā)明實施例2所得右旋蘭索拉唑無水物差熱譜圖；
[0030] 圖5是本發(fā)明實施例2所得右旋蘭索拉唑無水物熱重譜圖；
[0031] 圖6A是蘭索拉唑無水物外消旋體的色譜圖，圖6B是本發(fā)明實施例2所得右旋蘭 索拉唑無水物手性異構體色譜圖。
【具體實施方式】
[0032] 下面結(jié)合附圖，對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細描述，但應當理解本發(fā)明的保 護范圍并不受【具體實施方式】的限制。
[0033] 以下實施例中所用右旋蘭索拉唑粗品中蘭索拉唑的的純度為85質(zhì)量％，蘭索拉 唑中含有占蘭索拉唑〇.5質(zhì)量％的左旋蘭索拉唑。
[0034] 實施例1右旋蘭索拉唑無水物的純化
[0035] (1)將3. 7g右旋蘭索拉唑粗品（含蘭索拉唑3. 145g，純右旋蘭索拉唑3. 129g)加 入10ml乙醇中攪拌溶解，再加入無機堿碳酸鈉4. 5g，以飽和溶液的形式加入，攪拌、過濾除 去不溶物，得濾液；（2)步驟1所得濾液中加入10ml純化水，0~10°C攪拌析晶，得白色固 體1 ;⑶將所得白色固體1加入到12ml異丙醇中，攪拌溶解，加入3g無水硫酸鈉干燥，過 濾得澄清液；(4)將所得澄清液中加入74ml石油醚，0~10°C攪拌析晶，過濾，真空干燥，得 白色固體2 ; (5)將所得白色固體2加入10ml甲基叔丁基醚中，室溫攪拌1. 5h，氮氣保護下 過濾，40°C真空干燥得高純度右旋蘭索拉唑無水物2. 52g，收率80. 4%，純度為99. 9 %，其 中過氧化雜質(zhì)0. 05%。
[0036] 實施例2右旋蘭索拉唑無水物的純化
[0037] (1)將3. 7g右旋蘭索拉唑粗品（含蘭索拉唑3. 145g，純右旋蘭索拉唑3. 129g)加 入10ml丙酮中攪拌溶解，再加入無機堿碳酸氫鈉7.lg，以飽和溶液的形式加入，攪拌、過濾 除去不溶物，得濾液；（2)步驟1所得濾液中加入10ml純化水，0~10°C攪拌析晶，得白色 固體1 ; (3)將所得白色固體1加入到12ml異丙醇中，攪拌溶解，加入3g無水硫酸鈉干燥， 過濾得澄清液，（4)將所得澄清液中加入74ml正己烷，0~10°C攪拌析晶，過濾，真空干燥， 得白色固體2 ; (5)將所得白色固體2加入10ml甲基叔丁基醚中，室溫攪拌1. 5h，氮氣保護 下過濾，40°C真空干燥得高純度無水物右旋蘭索拉唑2. 83g，收率90. 3%，純度為99. 9%， 過氧化雜質(zhì)〇. 05%。
[0038] 實施例3右旋蘭索拉唑無水物的純化
[0039] (1)將3. 7g右旋蘭索拉唑粗品（含蘭索拉唑3. 145g;含純右旋蘭索拉唑3. 129g) 加入10ml丙酮中攪拌溶解，再加入無機堿碳酸氫鈉7.lg，以飽和溶液的形式加入，攪拌過 濾除去不溶物，得濾液；（2)步驟1所得濾液中加入10ml純化水，0~10°C攪拌析晶，得白 色固體1 ; (3)將所得白色固體1加入到12ml無水乙醇中，攪拌溶解，加入3g無水硫酸鈉干 燥，過濾得澄清液；（4)將所得澄清液中加入74ml正己烷，0~10°C攪拌析晶，過濾，真空干 燥，得白色固體2 ; (5)將所得固體2加入10ml甲基叔丁基醚中，室溫攪拌1. 5h，氮氣保護 下過濾，40°C真空干燥得高純度無水物右旋蘭索拉唑2. 73g，收率87. 1 %，純度為99. 9 %， 過氧化雜質(zhì)0. 09 %。
[0040] 實施例4右旋蘭索