吉西他濱化學(xué)傳遞前藥及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種前藥及其應(yīng)用，特別是涉及一種吉西他濱（Gemcitabine)化學(xué)傳 遞前藥及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦部疾病如腦腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、慢性疼痛、癲癇、神經(jīng)變性疾病和中風(fēng)等 對(duì)人的健康影響巨大。目前的治療方法主要有：全身給藥，鞘內(nèi)或腦內(nèi)注射及腦植入等。 后兩種技術(shù)要求高，易感染，并對(duì)腦組織有侵害性，限制了其應(yīng)用。全身給藥治療時(shí)藥物分 布廣泛，易引起嚴(yán)重的毒性或不良反應(yīng)。近年來(lái)，腦靶向給藥的研究正在成為除腫瘤靶向 治療以外最為熱門(mén)的靶向研究領(lǐng)域。然而，腦靶向給藥研究首先遇到的障礙即是血腦屏障 (BBB)。由于BBB的存在，使得很多藥物不能進(jìn)入腦部，即使少量進(jìn)入也難以在腦內(nèi)達(dá)到有 效的治療濃度。很多中樞神系統(tǒng)藥物、抗腦膠質(zhì)瘤等腦部腫瘤藥物由于親脂性較低的原因 透過(guò)BBB的能力有限，無(wú)法有效的擴(kuò)散進(jìn)入腦組織中發(fā)揮藥效，而為了增大進(jìn)入腦部的藥 量提高給藥劑量又會(huì)造成外周藥物毒副作用的增強(qiáng)，上述因素都極大的限制了這些藥物治 療作用的發(fā)揮。因此，克服BBB是腦靶向研究的主要難點(diǎn)。
[0003] 透過(guò)BBB實(shí)現(xiàn)腦靶向給藥研究的策略中，二氫吡啶類(lèi)腦靶向化學(xué)傳遞系統(tǒng)（CDS) 是一類(lèi)重要的腦靶向前體藥物系統(tǒng)，該系統(tǒng)以二氫吡啶-吡啶離子的氧化還原反應(yīng)為基 礎(chǔ)，藥物與靶向劑二氫吡啶相連接制成CDS結(jié)合物，因藥物CDS結(jié)合物的脂溶性強(qiáng)，因而能 促進(jìn)結(jié)合物透過(guò)BBB。目前正在研究中的該類(lèi)CDS系統(tǒng)包括抗艾滋病病毒感染藥物齊夫多 定（AZT)、多巴胺與二氫吡啶類(lèi)化合物的前體藥物等。這些研究中均采用1，4_二氫葫蘆巴 堿作為CDS載體，其轉(zhuǎn)運(yùn)藥物入腦的作用已得到證實(shí)，但該類(lèi)CDS存在的主要問(wèn)題是穩(wěn)定性 較差，無(wú)法有效滿(mǎn)足向腦內(nèi)運(yùn)送的要求，且對(duì)空氣中和溶液中的氧不穩(wěn)定，其5, 6位的雙鍵 易發(fā)生水合作用和氧化作用。因此，有必要對(duì)該類(lèi)系統(tǒng)進(jìn)行改進(jìn)以克服其不足之處。
[0004]目前很多中樞神系統(tǒng)藥物、抗腦膠質(zhì)瘤等腦部腫瘤藥物由于親脂性較低的原因透 過(guò)BBB的能力有限，無(wú)法有效的擴(kuò)散進(jìn)入腦組織中發(fā)揮藥效，而為了增大進(jìn)入腦部的藥量 提高給藥劑量又會(huì)造成外周藥物毒副作用的增強(qiáng)，上述因素都極大的限制了這些藥物治療 作用的發(fā)揮。
[0005]目前常用的1，4_二氫葫蘆巴堿類(lèi)⑶S對(duì)空氣中和溶液中的氧不穩(wěn)定，并且5,6位 的雙鍵易發(fā)生水合作用和氧化作用，因此運(yùn)用該系統(tǒng)制備的藥物⑶S穩(wěn)定性較差，無(wú)法有 效的向腦內(nèi)運(yùn)送藥物，不能充分滿(mǎn)足臨床治療的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種吉西他濱化學(xué)傳遞前藥及其制備方法和 應(yīng)用，其能提高藥物的入腦量，增強(qiáng)藥物的藥效，減少藥物的用量，降低藥物的毒副作用。
[0007] 本發(fā)明是通過(guò)下述技術(shù)方案來(lái)解決上述技術(shù)問(wèn)題的：一種吉西他濱化學(xué)傳遞前 藥，其特征在于，所述吉西他濱化學(xué)傳遞前藥主要由吉西他濱和二氫吡啶類(lèi)化學(xué)傳遞系統(tǒng) 構(gòu)成。
[0008] 優(yōu)選地，所述吉西他濱化學(xué)傳遞前藥是以二氫吡啶-吡啶離子的氧化還原反應(yīng)為 基礎(chǔ)，吉西他濱與靶向劑3-喹啉酸相連接制成還原型吉西他濱化學(xué)傳遞前藥，該結(jié)合物的 高脂溶性促使其擴(kuò)散進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)該二氫吡啶類(lèi)腦靶向化學(xué)傳遞系統(tǒng)結(jié)合物中的吡 啶部分被輔酶體系氧化成氧化型吉西他濱化學(xué)傳遞前藥， 其中還原型吉西他濱化學(xué)傳遞前藥的結(jié)構(gòu)式為：
其中，R1 選自 H，CH3, OMe，OEt;R2 選自 H，CH3, OMe，OEt。
[0009] 本發(fā)明還提供一種吉西他濱化學(xué)傳遞前藥的制備方法，其特征在于，所述制備方 法包括以下步驟： 步驟一，酰胺縮合反應(yīng)，以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，3-喹啉酸和縮合劑按照摩爾比1 : 1.2 : 1.2 : 2投料，室溫?cái)嚢杌罨磻?yīng)1小時(shí)后，吉西他濱按照與3-喹啉酸摩爾量1 : 1. 2投料，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)；反應(yīng)完畢，反應(yīng)液用10%碳酸氫鈉、水、10%檸檬酸、飽和氯 化鈉溶液洗滌，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、減壓濃縮，硅膠柱色譜純化(流動(dòng)相：二氯甲 烷/甲醇10/1)，即得中間體酰胺縮合產(chǎn)物； 步驟二，甲基化反應(yīng)，以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，步驟一的酰胺縮合反應(yīng)產(chǎn)物與三氟甲烷 磺酸甲酯按照摩爾比1:1. 2投料，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)；反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去反應(yīng)溶劑， 用你少量二氯甲烷復(fù)溶，加入乙醚使析出沉淀，乙醚洗滌后，真空干燥后即得中間體甲基化 產(chǎn)物； 步驟三，加氫還原反應(yīng)，以水-甲醇為溶劑，步驟二的甲基化產(chǎn)物與連二亞硫酸鈉和碳 酸氫鈉按照摩爾比1:5:6投料，避光室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)后，再加入同樣量的連二亞硫酸鈉 和碳酸氫鈉繼續(xù)反應(yīng)30分鐘；反應(yīng)完畢，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，有機(jī)層用水洗滌三次， 無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、減壓濃縮后即得吉西他濱化學(xué)傳遞前藥。
[0010] 本發(fā)明還提供了一種吉西他濱化學(xué)傳遞前藥在腦部藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種吉西他濱化學(xué)傳遞前藥在治療腦部腫瘤中的應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：根據(jù)吉西他濱3-喹啉酸CDS和吉西他濱在大鼠腦部 的藥物含量分析結(jié)果可知，氧化型吉西他濱CDS在腦內(nèi)的含量顯著高于吉西他濱，且在腦 組織中的滯留時(shí)間也大于吉西他濱，而氧化型吉西他濱CDS是由還原型吉西他濱CDS擴(kuò)散 進(jìn)入腦中后經(jīng)NADH輔酶系統(tǒng)氧化后形成的產(chǎn)物，由于其親水性的增加而滯留于腦內(nèi)，從而 提高了腦組織中的藥物含量，有利于吉西他濱抗腫瘤藥效的發(fā)揮。
【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖1為本發(fā)明所依據(jù)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制圖。
[0014] 圖2為吉西他濱化學(xué)傳遞前藥的化學(xué)制備反應(yīng)路線(xiàn)圖。
[0015] 圖3為吉西他濱化學(xué)傳遞前藥大鼠藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的示意圖。
[0016] 圖4為吉西他濱化學(xué)傳遞前藥大鼠腦部藥物含量分析結(jié)果的示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合附圖給出本發(fā)明較佳實(shí)施例，以詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0018] 本發(fā)明藥物運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制如圖1所示，所述的吉西他濱化學(xué)傳遞前藥是以二氫吡 啶-吡啶離子的氧化還原反應(yīng)為基礎(chǔ)，藥物吉西他濱與靶向劑3-喹啉酸相連接制成CDS結(jié) 合物(還原型吉西他濱化學(xué)傳遞前藥)，該結(jié)合物的高脂溶性促使其擴(kuò)散進(jìn)入腦組織，在腦 內(nèi)該CDS結(jié)合物中的吡啶部分被輔酶體系（比如NAD(P)H――NAD(P)+輔酶體系)氧化成水 溶性的鐺鹽(氧化型吉西他濱化學(xué)傳遞前藥)，而使其不能透過(guò)BBB而滯留于中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中，并經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)換緩慢而持續(xù)地釋放藥物。
[0019] 還原型吉西他濱化學(xué)傳遞前藥的結(jié)構(gòu)式為：
R1 選自H，CH3,OMe，OEt;R2 選自H，CH3,OMe，OEt。
[0021] 吉西他濱化學(xué)傳遞前藥的化學(xué)制備反應(yīng)路線(xiàn)如圖2所示，本發(fā)明吉西他濱化學(xué)傳 遞前藥的制備方法包括以下步驟： 步驟一，酰胺縮合反應(yīng)，以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，3-喹啉酸和縮合劑EDC(1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺)、HOBt(1-羥基苯并三唑)、DIPE